肌萎缩性侧索硬化症的危险因素UNC13A与生存和上运动神经元受累的关系

阿里安娜Manini ^1、2，瓦就锁定^1、2， 阿尔贝托Brusati ^1、3，塞Maranzano^1、2， 弗朗西斯科·外邦人 ^1、2，爱莉科伦坡^1、2， 另伯内蒂^1、2， 西尔维亚Peverelli ¹，塞布丽娜Invernizzi¹， 大卫。Gentilini ^1、3，斯特凡诺墨西拿¹， 费德里科•佛 ^1、2，芭芭拉Poletti ¹，伊莎贝拉Fogh⁴， 克劳迪娅Morelli ¹，Vincenzo Silani ^1、2，安东尼娅Ratti ^1、2而且尼古拉Ticozzi ^{1、2 *}

• ¹Istituto Auxologico Italiano，意大利
• ²米兰大学，意大利
• ^3.帕维亚大学，意大利
• ⁴英国伦敦国王学院

背景
UNC13A基因是肌萎缩性侧索硬化症(ALS)已确定的易感位点，也是疾病发作后较短生存期的决定因素，rs12608932风险基因型携带者的预期寿命差异高达33.0个月。然而，其对其他临床特征和ALS表型变异的整体影响是有争议的。

方法
UNC13A rs12608932 SNP (a主等位基因;C-minor等位基因)是从972名ALS患者队列中获得的。收集人口统计学和临床变量，包括认知和行为概况，通过爱丁堡认知和行为ALS筛查(ECAS) -意大利版和额叶行为量表(FBI)进行评估;上、下运动神经元受累，分别由Penn上运动神经元评分(PUMNS)和下运动神经元评分(LMNS)/医学研究委员会(MRC)评分评估;肌萎缩侧索硬化症功能评定量表修订版(ALSFRS-R)评估和进展率评分;发病年龄和部位;生存。采用加性、显性和隐性遗传模型对3种rs12608932基因型(AA、AC、CC)进行比较。

结果
在我们的ALS队列中，rs12608932小等位基因频率为0.31，而在其他白种人ALS人群中报道的频率为0.33-0.41。即使在调整年龄和发病部位、C9orf72突变状态和性别后，至少一种小C等位基因携带者(AC+CC基因型)的中位生存期比野生型AA基因型患者短(-11.7个月，p=0.013)。携带至少一种主要A等位基因(AA+AC基因型)的患者，特别是野生型AA基因型的患者，与CC携带者相比，PUMNS明显更高(p=0.015, padj= 0.037)，因此表明更严重的上运动神经元受累性。我们的分析没有发现与所有其他临床参数的显著相关性。

结论
总的来说，我们的研究结果证实了UNC13A作为ALS患者生存的决定因素的作用，并表明该位点也与上运动神经元受累性有关。