原始研究的文章

前面。衰老>。,12January 2023
秒。阿尔茨海默氏症和相关的痴呆症
卷14 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fnagi.2022.1085989

在年龄在海马功能连通性应用程序敲入小鼠模型的阿尔茨海默氏症

Zachery d·莫 ^1、2、3,

高金^4、5,

梁詹 ⁶,

上海市李^5、7、8,

Igor Fortel ⁷,

Takaomi Saido ⁹,

斋藤隆 ¹⁰,

阿诺德赞美上帝 ^11、12,

斯科特Mackin¹³,

Olusola Ajilore ²,

奥利Lazarov ³和

亚历克斯·d·出乎利奥 ^2、7、14 ^*

¹在神经科学研究生项目,伊利诺伊大学芝加哥,芝加哥,美国
²精神病学、伊利诺伊大学芝加哥,芝加哥,美国
³解剖学系和细胞生物学,伊利诺伊大学芝加哥,芝加哥,美国
⁴电子与计算机工程系,伊利诺伊大学芝加哥,芝加哥,美国
⁵临床成像核心,伊利诺伊大学芝加哥,芝加哥,美国
⁶电子与计算机工程系,匹兹堡大学,匹兹堡,美国宾夕法尼亚州
⁷生物工程学系,伊利诺伊大学芝加哥,芝加哥,美国
⁸芝加哥西北大学放射学系,美国
⁹理研中心实验室蛋白水解神经科学、脑科学、Wako,日本
¹⁰神经认知科学、脑科学研究所名古屋城市大学,日本名古屋
¹¹精神病学和行为科学系的,巴尔的摩约翰霍普金斯大学的医学博士,美国
¹²神经病学、巴尔的摩约翰斯·霍普金斯大学医学博士,美国
¹³精神病学部门,加州大学,旧金山,旧金山,美国CA
¹⁴计算机科学系,伊利诺伊大学芝加哥,芝加哥,美国

作品简介:阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病。广告的早期过程,然而,并不完全理解,可能开始几年前的症状表现。重要的是,默认模式网络的中断,包括海马体,已经涉及到广告。

方法:检查功能网络连接的角色变化的早期阶段,广告,我们进行了静息状态功能磁共振成像(rs-fMRI)使用鼠标模型带有三个家族广告突变(应用程序^{NL-G-F / NL-G-F}敲入,APPKI)雌性老鼠在早期,中期,后期的年龄群体。两半球间的和intrahemispheric海马体的功能连通性(FC)建模在年龄。

结果:我们观察到更高的两半球间的海马体的功能连通性(FC)的年龄。这是减少,然而,在APPKI老鼠在以后的时代。此外,我们观察到半球不对称损失在FC APPKI老鼠。

讨论:在一起,这表明有早期改变海马FC重型β淀粉样蛋白斑块发作之前,和可能是临床相关的早期生物标志物的广告。

1。介绍

阿尔茨海默病(AD)是老年痴呆症的最普遍的形式。在一小部分情况下,然而,病人携带特定淀粉样前体蛋白的突变(应用程序),presinilin-1 (PSEN1),或者presinilin-2 (PSEN2)将开发一种常染色体显性基因的广告被称为家族广告(时尚)(剪秋罗属植物et al ., 1999;贝特曼et al ., 2012;Cruchaga et al ., 2012;Holtzman, 2019)。然而,大多数情况下的广告是原因不明的零星的(Hampel et al ., 2021)。人们认为广告发展几十年之前认知表现(杰克et al ., 2013),使得它难以理解过程发生在疾病的早期。因此,确定广告的早期生物标志物对双方而言都是重要的理解疾病的进展和临床翻译。

先前的研究已经表明,在默认模式网络连接中断,特别是海马区,是一个早期的功能变化广告(格雷丘斯et al ., 2004;艾伦et al ., 2007;李et al ., 2018),导致网络变性假说,提出病理始于选择脆弱地区,导致突触损失和障碍,然后扩散到其他anatomically-related大脑区域(Delbeuck et al ., 2003;斯利et al ., 2009;哦,et al ., 2015)。在海马体中,左右半球之间也有差异。这些包括受体表达的差异、生理、和空间记忆等功能(乔丹,2020)。此外,两半球间的连接是很重要的对于某些认知任务,在广告已被证明是有缺陷的患者(Lakmache et al ., 1998),已经被证明可以作为潜在的代偿机制,例如,睡眠剥夺后(朱et al ., 2016)。然而,它还没有完全理解功能连通性(FC)如何改变跨年龄,如果有不对称的这些变化的差异,尤其是在广告的背景下。

在这里,我们使用在活的有机体内静息状态功能磁共振成像(rs-fMRI)探讨海马连接在野生型和年龄的变化应用程序^{NL-G-F / NL-G-F}敲入(APPKI)小鼠窝藏瑞典,北极和Beyreuther /伊比利亚突变淀粉样前体蛋白(应用程序)基因,它的生产结果β斑块在大约4个月的年龄,导致学习和记忆赤字开始大约6个月的年龄(齐藤et al ., 2014)。与时尚的转基因小鼠模型,这个模型没有遇到潜在的一个或多个构件由于超表达转基因(齐藤et al ., 2014)。

我们观察到不同年龄两半球间的连通性的加强,但这种效应较弱的APPKI老鼠相对于野生型。相反,随着年龄的增长我们观察到减少intrahemispheric连接。然而,这种减少是不对称的,右半球显示出更大的会随着年龄的增长而衰退相对于左半球,而野生型之间的差异和APPKI右半球。在一起,这些结果有助于改善我们的理解的功能早期变化发生在海马体与AD病理老鼠,以及FC受到年龄的影响。

2。材料和方法

2.1。动物

C57Bl / 6野生型(WT)和应用程序^{NL-G-F / NL-G-F}敲入(APPKI) (齐藤et al ., 2014)雌性小鼠被用于这项研究。动物喂养随意和安置在标准住房笼子在12 h光暗周期。所有的方法都是UIC机构动物保健和使用委员会批准。老鼠的数量和年龄所示使用补充表1。

2.2。磁共振成像

老鼠扫描在活的有机体内使用9.4 T MRI安捷伦系统(美国加州圣克拉拉)在早期(4个月),中期(10个月)和后期(> 15个月)的年龄群体。老鼠用1 - 2%异氟烷麻醉,安全使用咬杆头山限制运动,呼吸速率和环境温度监控使用SAII控制和监测系统小动物(SA)仪器,纽约),扫描。T₂三图像获得使用快速自旋回波序列(TR = 2000毫秒,TE= 10 ms,回波列车长度= 8,切片厚度= 1毫米,切片的数量= 20片差距= 0毫米,FOV = 19.2毫米×19.2毫米,矩阵大小= 128×128,收购时间= 2分钟12秒)。

两个冠状切片选择海马体(大约2和3毫米后从前囱)静息状态功能磁共振成像(rs-fMRI)。收购rs-fMRI图像之前,填隙是应用于一个地区(7.5×10.5×5毫米),所选片中心减轻局部磁场不均匀性。静息状态功能磁共振成像图像获得使用一个回波平面成像序列(TR= 3000毫秒,TE= 10 ms,切片厚度= 1毫米,片数= 2,片差距= 0毫米,FOV = 19.2×19.2毫米,重复= 200,收购矩阵大小= 64×64,重建矩阵大小= 256×256,收购时间= 40分钟16 s)。

2.3。功能磁共振成像预处理

占前三卷就被随手丢弃任何工件初始扫描序列。SPM12被用来应用运动校正对齐到第一卷占任何头部运动。康涅狄格州批处理接口是用于执行slice-timing修正,艺术异常值检测、平滑(0.2 mm3高斯内核),和带通滤波(0.008 -0.09赫兹)。

2.3.1。Coregistration

两步登记coregister主题EPI数据执行相同的模板空间(图1 b)。野生型老鼠从中间年龄段是任意选择的模板。短暂,每个主题的意思是EPI形象是各自注册T₂三的形象。然后,T₂三张照片是注册组模板T₂,每一步的变换矩阵应用到每个主题的EPI形象。详细的coregistration步骤了补充材料。

图1

图1。实验设计。(一)磁共振成像时间的示意图。雌性老鼠在早期扫描(4个月),中等(10个月),和(> 15个月)时代晚期使用9.4 T MRI安捷伦系统。WT:野生型。APPKI:应用程序^{NL-G-F / NL-G-F}。(B)阿特拉斯coregistration组模板。(C)功能连接体建设。海马体的时间序列各体素提取使用阿特拉斯查表。皮尔森相关体素之间的时间序列被用来创建功能连通性为每个主题矩阵。

2.3.2。图集标签登记

高分辨率T₂三只老鼠模板映像和阿特拉斯标签是由使用Johnson et al。(2010)和乌尔曼et al . (2013)。当使用定义的标签Ullmann et al .,游离钙是结合CA3由于其小的区域。高分辨率T₂三只老鼠模板映像注册使用目前的组织模板调情工具与12个自由度。这个步骤的变换矩阵被应用到阿特拉斯标签使用最近邻插值。

2.3.3。连接体建设

atlas标签NIfTI文件被用来查找体素指数对海马及其条件。对于voxel-wise连接体,每个海马体的时间序列为每个主题是安排在一个立体像素N×T×年代数组中包含的时间序列N压在T时间点在年代科目。皮尔森相关所有两两之间计算像素点来创建N×Nvoxel-wise关联矩阵。对海马区相关性矩阵,每个半球次区域内的时间序列是平均的。皮尔森相关所有两两之间的平均时间序列条件计算创建次区域关联矩阵。

2.4。统计分析

2.4.1。两半球间的voxel-wise分析

统计分析进行使用R版本3.6.3 (2020-02-29)(R核心团队,2018年)。为voxel-wise两半球间的分析,左右的体素相关性首先提取每个主题的功能性连接体(即。功能连接体的非对角的块)。这些像素点的平均价值相关性计算的观察每一个主题。双向II型方差分析模型是适合年龄段和基因型的相关性方程

\begin{array}{l} r_{我} = b_{0} + b_{1} {年龄}_{我} + b_{2} {基因型}_{我} + b_{3} {(年龄 \times 基因型)}_{我} + ε_{我}, & (1) \end{array}

为主题我= {1,…年代},年龄(早,中,晚)和基因型(野生型,APPKI)作为分类变量。的工艺,(Singmann et al ., 2021),emmeans(披散下来,2021)在R包这是被用来模型aov_car(右~年龄*基因型+错误(主题))。事后比较的年龄组进行使用费舍尔的迷幻药。

2.4.2。两半球间的次区域分析

线性混合模型(LMMs)配合使用lme4(贝茨et al ., 2015),lmerTest(库兹涅佐娃et al ., 2017)包。次区域的两半球间的相关性分析,平均时间序列之间的皮尔逊相关性建模,每一对次区域

\begin{array}{l} r_{我 j} = (b_{0} + u_{0 j}) + (b_{1 j} + u_{1 j}) {年龄}_{我 j} + b_{2} {基因型}_{我 j} \\ + b_{3} {(年龄 \times 基因型)}_{我 j} + ε_{我 j}, & (2) \end{array}

为主题我= {1,…,年代}和地区j= {1,…,N},u_0j指定一个随机拦截的jth地区和u_1j指定一个随机斜率的年龄j地区。在lme4,这是适合使用lme(右~年龄*基因型+(1 +年龄| region_pair))。

2.4.3。Intrahemispheric分析

intrahemispheric相关性分析,方程2中的线性混合模型扩展到包括半球作为固定效应给下面的模型

\begin{array}{l} r_{我 j k} = (b_{0} + u_{0 j k}) + (b_{1} + u_{1 j k}) {年龄}_{我 j k} + b_{2} {基因型}_{我 j k} \\ + b_{3} {半球}_{我 j k} + b_{4} {(年龄 \times 基因型)}_{我 j k} \\ + b_{5} {(基因型 \times 半球)}_{我 j k} \\ + b_{6} {(年龄 \times 半球)}_{我 j k} \\ + b_{7} {(年龄 \times 基因型 \times 半球)}_{我 j k} + ε_{我 j k}, & (3) \end{array}

为主题我= {1,…,年代},地区j= {1,…,N},半球k={1,2},允许为每个区随机拦截对嵌套在半球和随机斜率为年龄在每一对次区域和半球。固定效应测试年龄、基因型和半球。在lme4,这是建模为lme(右~年龄*基因型*半球+(1 +年龄|半球/ subregion_pair))。

所有LMMs、年龄(几个月)被视为一个连续变量和集中意味着早期的年龄(4.57个月)。尺度效应的影响两个层面所描述的计算威斯特法et al。(2014)和Brysbaert和史蒂文斯(2018),影响的大小d_我的我固定效应进行了计算

\begin{array}{l} d_{我} = \frac{μ_{我, 1} - - - - - - μ_{我, 2}}{\sqrt{\sum_{j} σ_{j}^{2}}} = \frac{β_{我}}{\sqrt{\sum_{j} σ_{j}^{2}}}, & (4) \end{array}

在哪里μ_我,1,μ_我,2意味着两个级别的吗我固定效果,β_我是估计的固定效应模型,然后呢 $σ_{j}^{2}$ 的方差吗jth每个随机效应变量的随机效应模型。为中心的时代价值观清晰的图形转换为原来的值。

2.5。软件

神经影像处理和分析使用结合SPM12 (SPM, 2017)和康涅狄格州(Whitfield-Gabrieli Nieto-Castanon, 2012)与MATLAB版本R2017b (MathWorks 2017),目前6.0版本(詹金森et al ., 2012使用Nipype) (Gorgolewski et al ., 2011在Python版本3.8)从蟒蛇分布(水蟒,2018)与相关科学计算库(琼斯等人。,2001年;麦金尼,2010;Pedregosa et al ., 2011;布雷特et al ., 2020;哈里斯et al ., 2020;Waskom 2021)。可视化是通过使用ggplot2(韦翰,2016),matplotlib(亨特,2007),seaborn(Waskom 2021)。之0.92版(墨水,2017)和GNU图像处理程序版本2.8.16 (金伯尔et al ., 2016)被用于数据的安排。

3所示。结果

3.1。随着年龄的增加海马的两半球间的连通性

为了研究衰老的影响和家族性阿尔茨海默氏症(时尚)突变海马连接,我们执行在活的有机体内野生型(WT)和成像应用程序^{NL-G-F / NL-G-F}敲入(APPKI)雌性老鼠使用9.4 T磁共振成像。我们年初收购了解剖和rs-fMRI老鼠的图片(4个月),中期(10个月)和后期(> 15个月)年龄组和建造为每个鼠标海马体的功能连接体(图1;代表图像的海马体中突出显示图2一个)。首先,我们问是否有整体的变化随着年龄的半球之间的连接性。我们提取两半球间的体素从每个主题的连接体测试如果有跨年龄的变化意味着两半球间的相关性(图2 b)。双向方差分析结果显示年龄的一个重要主要作用[F_(2,23)= 12.6878,p< 0.0001)(图2 c)。事后对比揭示了早期的后期统计上显著差异(费舍尔的迷幻药,t₍₂₃₎=−4.621,p= 0.0001)和中晚期的年龄组(费雪的迷幻药,t₍₂₃₎=−3.430,p= 0.0023)。有趣的是,我们观察到早期APPKI组有较高相关性与中间APPKI集团,而野生型组早期较低相关组,超过中间APPKI组。因此,整个海马体,半球之间的关系随着年龄增加。

图2

图2。海马两半球间的相关性,年龄和基因型。(一)代表T₂包含海马的三冠状切片的图像。(B)组平均皮尔逊相关性矩阵每个海马的体素。黑色线条划分左右半球(分别为左上角和右下角)。(C)Lineplot两半球间的皮尔森相关的年龄和基因型。灰色的点代表的意思是为每个主题两半球间的足球俱乐部。颜色的点代表集团的意思。误差线代表95%可信区间。(D)阿特拉斯的图片代表海马CA1, CA3,和DG。(E)皮尔森相关矩阵的平均时间序列对于每一个亚区,平均跨组。(F)线性混合模型的两半球间的相关性以年龄和基因型,为每个区随机拦截和随机斜率次区域内年龄。点代表的意思是两半球间的足球俱乐部为每个主题。线表示模型。(G)固定的年龄和基因型的影响。线表示模型。阴影区域代表标准误差。蓝色:野生型;橙色:应用程序^{NL-G-F / NL-G-F}。* * *p< 0.001;* *p< 0.01。

3.2。更高的两半球间的海马之间的连接条件,其次是后减少,应用程序^{NL-G-F / NL-G-F}相对于野生型老鼠

接下来,我们检查了海马体的个人条件来测试是否有subregion-specific两半球间的连通性的变化。我们使用了阿特拉斯乌尔曼et al . (2013)获得的海马区分裂角Ammonis1和3 (CA)字段(CA1, CA3,分别)和齿状回(DG);图2 d)。我们计算的平均时间序列在每个子区域,计算两两之间的皮尔逊相关时间序列为每个主题(图2 e)。线性混合模型(LMM)被用来适应年龄和基因型在每一对相关的条件,允许斜率和截距变量占内在差异在每一对连接亚区。

左右双亚区,有相对小的变化在年龄与DG两半球间的连通性,CA1和温和增加,而左右CA3被发现最大的增加与年龄相关性(图2 f)。总的来说,我们观察到显著年龄和基因型之间的相互作用(t₍₂₅₂₎=−3.837,p< 0.001;图2 g]。固定的年龄和基因型的影响,在次区域双控制的内在差异,显示两半球间的连通性的增加APPKI老鼠在早期时代,中年后明显减少两半球间的连通性相对于野生型。最后,我们注意到,基因型的效果d= 0.363,这表明这是一个中等大小的影响。在一起,这些数据表明,半球之间有较高的海马连接在早期APPKI小鼠与野生型相比,但中年后APPKI显示减少两半球间的连通性与野生型相比。

3.3。损失intrahemispheric连接的一侧应用程序^{NL-G-F / NL-G-F}老鼠

后观察持续增加跨年龄左右海马之间的相关性,我们接下来问是否存在交谈减少intrahemispheric连接跨年龄,和两个半球这种减少是否一致。要做到这一点,我们同样适合LMM使用年龄、基因型、斜率和半球固定效果,同时允许年龄变量在每个子区域对嵌套在每个半球和允许拦截是每一对次区域的变量。

总的来说,我们观察到减少intrahemispheric相关性随着年龄的不同基因型为每一对亚区(图3一)。LMM结果显示年龄的统计上显著的固定效应(t_(7.88)=−2.283,p= 0.0230)和一个统计上显著的基因型之间的相互作用和半球t₍₁₆₈₎=−2.943,p= 0.00371;图3 b]。双亚区中,我们观察到最大的减少与年龄相关性CA3-DG两半球,其次是CA1-CA3, CA1-DG。半球的基因型效应值为0.407和0.704 (图3 c)。

图3

图3。海马intrahemispheric年龄和基因型的相关性。(一)线性混合模型适合intrahemispheric相关性条件CA1, CA3,每个半球和DG。点代表的意思是intrahemispheric FC为每个主题。线表示模型。(B)固定年龄的影响,基因型,半球相关性。线表示模型。阴影区域代表标准误差。蓝色:野生型;橙色:应用程序^{NL-G-F / NL-G-F}。(C)影响大小的基因型和半球相关性。

虽然两半球显示减少intrahemispheric连接跨年龄,左右半球之间的影响是不同的,在野生型有较高相关性右脑比左(图3 b)。此外,我们观察到的基因型的差异主要集中在右半球,其中APPKI老鼠显示减少的相关性与野生型相比,特别是在早期的年龄。在一起,这表明有一个横向不对称在野生型小鼠intrahemispheric连接不存在APPKI,右半球有增加相关性相对于左半球。

4所示。讨论

在这项研究中,我们观察到在FC的海马体与年龄相关的变化应用程序^{NL-G-F / NL-G-F}小鼠模型的广告。先前的研究证据表明,功能性和结构性两半球间的连接被中断的广告相比,健康老龄化控件(Lakmache et al ., 1998;王et al ., 2015;李et al ., 2018),以及减少网络连接(艾伦et al ., 2007),特别是在默认模式网络(静)(Raichle et al ., 2001;格雷丘斯et al ., 2004),主要白质纤维的萎缩,如胼胝体(李et al ., 2018)。先前的研究王et al。(2015)发现两半球间的FC是AD患者减少,并与减少胼胝体测量通过DTI的完整性,以及与认知得分较低。进一步,观察到断开的胼胝体,例如,治疗癫痫,导致重大损失的两半球间的FC (约翰斯顿et al ., 2008;王et al ., 2015)。因为髓鞘和少突胶质细胞也被认为是影响广告(Bartzokis 2011),这表明,结构完整性的白质连接也可能是重要的保护功能连通性。许多广告患者也经验中断他们的昼夜节律(韦伯斯特et al ., 2014),两半球间的连接也可以被剥夺睡眠和昼夜节律的变化(朱et al ., 2016)。而精确的机制仍不清楚,综上所述,这表明有一个复杂的大脑结构之间的相互作用,功能,和环境因素在AD病理。

这减少静息状态的两半球间的广告和静连接可能加上task-induced增加互补活动。改变了静息状态的连接,它可能更难以抑制对大脑活动无关的对于一个给定的任务(Celone et al ., 2006;Sheline瑞克,2013年),称为task-induced失活(TID)。事实上,之前的研究表明,更多的认知要求的任务也伴随着更高的TID (Daselaar et al ., 2004)。早期轻度认知功能障碍的患者显示增加海马活动在情景记忆任务和更少的TID相对于控件(Celone et al ., 2006),在这种情况下被称为海马”兴奋过度。“这项研究赞美上帝et al . (2012)观察兴奋过度CA3 / DG在轻度认知障碍(MCI)患者相对于控制在与内存相关的任务。治疗的抗癫痫药物,有效地减少了过度活跃,导致内存性能在这些患者(增加赞美上帝et al ., 2012,2015年)。此外,海马兴奋过度已被证明之前的认知症状。兴奋过度的分析指数(HI)在认知健康的中年APOE4 APOE4运营商显示女性携带者还是非携带者,他们增加了嗨相对于非承运人(Fortel et al ., 2020)。

在神经生物学层面上,这可能是由于诱导神经元的APOE的表达,导致APOE4-mediated gaba ergic中间神经元毒性在海马体中,这可能导致更广泛的网络hypersynchrony (Najm et al ., 2019)。虽然大多数本地gaba ergic神经元突触,先前的研究已经确定了远程gaba ergic预测,在海马连合门和CA1和CA3 (Ribak et al ., 1986)。值得注意的是,在hAPP-J20小鼠模型,表达了人类时尚突变的应用(谬克et al ., 2000),gaba ergic和glutamatergic传输之间的不平衡已经报道妥协海马神经发生,负责监管DG的活动水平和海马体(太阳et al ., 2009)。此外,从鼠标stereological研究的证据表明,总干事,CA1,和CA3各有特定的gaba ergic glutamatergic神经元比率,DG≈1.5%, CA1≈11%,背侧海马CA3≈10%。在腹侧海马,gaba ergic比率较大,DG≈4%, 22%≈CA1, CA3≈21%。因此,CA1和CA3可比gaba ergic比率,而总干事(最低Jinno et al ., 1998;Jinno小坂,2009)。此外,以往的研究表明,可能有与年龄相关的变化在glutamatergic和gaba ergic信号随着年龄和广告(斯蒂芬斯et al ., 2011;阿尔伯克基et al ., 2015;Hollnagel et al ., 2019;Kumar和培育,2019年)。在这里,我们观察到较大的两半球间的FC随着年龄的变化主要在CA1和CA3亚区。鉴于CA1和CA3有一个相对较大的gaba ergic比率相对于总干事,这可能表明有改变excitation-inhibition平衡在这些地区。与此一致的是,最近的一项研究Arroyo-Garcia et al . (2021)报道,在γ振荡中断fast-spiking CA3的中间神经元应用程序^{NL-G-F / NL-G-F}老鼠2个月时,发病前淀粉样斑块的形成。他们也观察到γ振荡在CA3锥体细胞被6个月大的时候,中断的年龄齐藤et al。(2014)先前观察到的认知障碍开始。这表明这些早期excitation-inhibition平衡的变化可能是由于可溶性β。此外,隔膜,海马θ振荡的重要调节器,以及内嗅皮层,与海马体包含远程gaba ergic连接。这些远程预测也主要是其他gaba ergic神经元突触,这表明他们可能功能调节同步海马的活动(Caputi et al ., 2013)。因此,海马体的功能连通性广告的变化可能是由于部分去抑制gaba ergic监管电路导致hyperexcitation-induced毒性(Najm et al ., 2019)。

国米/ intrahemispheric FC变化观察到可能会影响神经生物学的不对称存在在海马体(乔丹,2020)。例如,有左右不对称突触受体的表达。离开ipsi——和侧CA3-CA1预测主要表达GluN2B受体,而正确的ipsi——和侧CA3-CA1预测表达GluR1受体(川上et al ., 2003;筱原et al ., 2008;乔丹,2020)。因此,这些预测具有不同的突触可塑性的属性。这些不对称也扩展到行为层面。从先前的研究中,基于数据空间处理的离散连续模型表明左CA3可能编码特征,而对CA3过程连续导航(乔丹,2020)。这些研究强调有分子和功能不对称在海马体和大脑,这可能是重要的认知能力。例如,一项研究Shimbo et al。(2018)显示的淘汰赛β2-microglobulin,这有助于建立海马电路左右不对称(Kawahara et al ., 2013;Shimbo et al ., 2018),导致较慢的非空间学习认知任务控制老鼠相比,表明完整不对称对健康的认知功能很重要。在人类中,Lakmache et al。(1998)发现AD患者参与任务要求两半球间的连通性表现糟糕,与健康对照组相比,虽然任务只需要一个半球不受损。一起,衰老和广告的结合影响病理可能负责减少这些功能不对称,导致减少内存性能和AD患者认知缺陷。

静息状态功能磁共振成像已经成为越来越多的用于研究啮齿动物模型(其他et al ., 2020)。以往的研究应用程序^{NL-G-F / NL-G-F}和应用程序^{NL-F / NL-F}小鼠模型观察增加侧海马活动(沙et al ., 2018)和前额叶同步(Latif-Hernandez et al ., 2019)约3 - 4个月大的时候,随后下降后7个月大的时候,这与我们的观察是一致的,这表明4至6个月大的时候有一个转变,从增加到减少海马的两半球间的连通性。在这个年龄,5×时尚老鼠也被证明有改变其功能连接体网络(Kesler et al ., 2018)。在老年群体中,减少海马FC已经观察到10个月大的纵向研究TgF344 (APPSwe;PSEN1ΔE9)大鼠(Anckaerts et al ., 2019),减少两半球间的FC在18个月大的APP / PS1老鼠(沙et al ., 2013)。减少了FC APOE岁也被观察到小鼠模型(Zerbi et al ., 2014),这表明在老鼠模型中观察到的FC中断程序和presinilin时尚突变也可以推广到其他广告遗传风险因子。在一起,这些和我们的研究表明,在早期的年龄有更高的机能活动广告啮齿动物模型,减少在中年和持续,随着年龄增长,男女在老鼠模型中,出现在与多个AD-related突变。

这项研究有一些局限性。只有雌性老鼠在这项研究中,这是转化相关的女性更有可能产生的广告(李,辛格2014年;阿尔茨海默氏症协会,2022),以及控制性别差异在当前的研究中。然而,未来的研究需要雄性老鼠来确定功能动态我们观察到在雄性老鼠的雌性老鼠可能不同。最后,也有潜在的混淆的麻醉,应考虑,因为这是一个至关重要的人类和动物rs-fMRI之间的区别。先前的研究描述了各种麻醉剂的影响功能网络中动物成像(布哈里et al ., 2017;其他et al ., 2020)。而异氟烷的一致性管理,可以有变量异氟烷对神经与血管的耦合与衰老的影响或在不同的个体之间。记住这个警告,然而,尽管更高浓度的异氟烷可能影响两半球间的连接(其他et al ., 2020),之前的研究表明,两半球间的FC保存与低剂量的异氟烷与观察清醒小鼠(Jonckers et al ., 2014;Zerbi et al ., 2014)。

5。结论

总之,我们使用在活的有机体内静息状态功能磁共振成像来测量野生型的FC和应用程序^{NL-G-F / NL-G-F}小鼠在不同的年龄群体。我们观察到更高的两半球间的FC,紧随其后的是后来下降两半球间的FC的海马应用程序^{NL-G-F / NL-G-F}小鼠与野生型小鼠相比。此外,我们观察到没有intrahemispheric FC的一侧应用程序^{NL-G-F / NL-G-F}老鼠。在一起,这些结果表明,FC在广告的背景下受到老化和半球不对称的影响,和早期的改变海马活动可能是一个重要的生物标志物和了解疾病的进展。

数据可用性声明

原始数据支持了本文的结论将由作者提供,没有过度的预订。

道德声明

动物研究是审查和批准的动物保健委员会(ACC)在芝加哥伊利诺伊大学。

作者的贡献

ZM评选、OL和设计研究。ZM评选,詹和西城进行研究。TSaid和TSait未发表的试剂/分析工具。ZM评选,LZ,如果和分析数据。ZM评选写道。ZM评选,詹,LZ,王,如果AB, SM, OA, OL,编辑。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

这项研究是由美国国立卫生研究院AG056782, AG071243,和MG125928 (AL和LZ);AG07694、AG033570 AG062251, AG060238 (OL);T32MH067631和T32AG057468 (ZM评选);和NSF IIS 2045848 (LZ)。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

补充材料

本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.2022.1085989/full补充材料

引用

阿尔伯克基,m . S。Mahar,我。,Davoli, M. A., Chabot, J.-G., Mechawar, N., Quirion, R., et al. (2015). Regional and sub-regional differences in hippocampal GABAergic neuronal vulnerability in the TgCRND8 mouse model of Alzheimer's disease.前面。老化>。7日,30岁。doi: 10.3389 / fnagi.2015.00030