Mitochondria-Microbiota交互在神经退化
彼得·克莱默
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- 普通心理学、帕多瓦大学、意大利的帕多瓦
老年痴呆症和帕金森症是两个最著名的神经退行性疾病。每个与过度聚集在大脑和其他地方的淀粉样蛋白特征。然而,两个苦难中有着许多共同之处,往往相同的淀粉在扮演一个角色。这些淀粉不需要有毒,可以帮助调节胆汁分泌,突触可塑性和免疫防御。此外,当他们形成有毒的总量,淀粉体通常不仅危害患者病原体。一个主要港口的肠道病原体。保持肠道的微生物社区(微生物群)健康和控制要求我们细胞的主要能源生产商(线粒体)支持gut-blood屏障和免疫系统。随着年龄增长,这些线粒体最终屈服于腐蚀性副产品自己发布,我们的防御系统分解,病原体或其毒素突破,和炎症的副作用和淀粉样蛋白聚合成为问题。虽然大部分的注意力,当地大脑中的淀粉样蛋白聚合仅仅指出了一个更大的问题:整个人类超个体的系统性崩溃,以把坏的线粒体和微生物群之间的交互。
阿尔茨海默病和帕金森病的根源
如果我们生活的时间足够长,我们将退化;因为它需要大量的氧气和能量,我们大脑的下降尤其明显(克莱默和Bressan, 2018年)。最著名的神经退行性疾病是老年痴呆症和帕金森症,这非常普遍,在2015年他们影响,分别46和全世界600万人(Dorsey et al ., 2007;GBD 2015疾病和损伤发病率和患病率的合作者,2016;多尔西和Bloem, 2018;另请参阅阿尔茨海默氏症协会,2019)。从表面上看,这两个看起来完全不同的疾病。最著名的阿尔茨海默氏症的症状是进步失去记忆和认知能力恶化(阿尔茨海默氏症协会,2019)。最引人注目的帕金森震颤,刚度,站立或行走时不稳定(氧化钾和朗,2015)。然而,病人经常遭受一系列的症状不都非常符合诊断标准的一种疾病,和这些患者往往同时受到多种健康问题(德尔Tredici Braak, 2020)。
过多的淀粉样蛋白聚合这两种疾病的功能
此外,下面两个障碍涉及类似的生理过程,对淀粉的主要角色——粘蛋白可以聚合成nanoscale-tiny纤维(纤维)和更大的块。淀粉的聚合是由于折叠的方式导致附近类似的折叠以类似的方式,传播的过程类似于疯牛病和在人类中朊病毒的淀粉,克雅二氏症(Goedert 2015;Stopschinski和钻石,2017;但cf。Surmeier et al ., 2017;施泰纳et al ., 2018;科瓦尔斯基穆拉,2019年;Jankovska et al ., 2021;阮et al ., 2021)。
可溶性淀粉样蛋白聚集往往是有毒的;更大的不溶性的,虽然很突出,不需要(Bendor et al ., 2013;D 'Andrea, 2016;李et al ., 2018;Quntanilla Tapia-Monsalves, 2020)。在帕金森氏症,可溶性淀粉样蛋白α-突触核蛋白可以聚合,在神经元,成不溶性路易小体(图1;德尔Tredici Braak, 2020)。在阿尔茨海默氏症,可溶性β-淀粉样蛋白可以成不溶性斑块外神经元(图1;马金,2018)。β-淀粉样蛋白也存在内部神经元,而可溶性,它可以从外部输入神经元(拜耳和德国沃斯公司,2010年;D 'Andrea, 2016)。在神经元,α-突触核蛋白(郭et al ., 2013)和β-淀粉样蛋白(崔et al ., 2014)可以诱导可溶性淀粉样τ聚合成不溶性的纤维tau-compounds或截断件τ(郭et al ., 2017;Quntanilla Tapia-Monsalves, 2020;图1)。
图1所示。神经元核(黑色磁盘),树突分支(黑),和一个轴突(跑向右下角)。神经元包含τ和tangled-tau纤维(棕色),α-突触核蛋白和路易的身体(黑),β-淀粉样蛋白(白色)。在神经元是β-淀粉样蛋白和淀粉样斑块。锁在神经元的膜是淀粉样前体蛋白(蓝色)的β-淀粉样蛋白减少。
β-淀粉样蛋白,尤其是τ,化合物主要是与阿尔茨海默病;α-突触核蛋白化合物和路易小体与帕金森症(德尔Tredici Braak, 2020;阮et al ., 2021)。然而,所有三种淀粉,以及其它一些之外,会引发彼此的聚合和混合神经退行性疾病是很常见的(阮et al ., 2021)。α-突触核蛋白,例如,导致β-淀粉样蛋白的聚集和τ的化合物,τ化合物为α-突触核蛋白的聚合(潘et al ., 2021路易体),已经观察到的不只是在帕金森但是在其他神经退行性疾病(Bendor et al ., 2013;黄和Krainc, 2017)。此外,除了α-突触核蛋白,路易小体可以包含τ和包围τ纤维(潘et al ., 2021)。反之,除了β-淀粉样蛋白斑块通常包含其他淀粉(D 'Andrea Nagele, 2010),包括α-突触核蛋白(Bendor et al ., 2013;Jankovska et al ., 2021)。此外,MAPT基因表达τ,不仅与阿尔茨海默氏症(周和王出版社,2017年版),而且帕金森症(潘et al ., 2021)。因此它可能是一个错误治疗各种退化性疾病的大脑和身体一样直截了当地独特的而不是相互关联(见也阮et al ., 2021)。
这两种疾病特性可怜的线粒体和可怜的微生物群
尽管阿尔茨海默氏症和帕金森氏症可以发展为痴呆,伴随着广泛的破坏(D 'Andrea, 2016;Weil et al ., 2017),他们不同的一部分大脑损伤。阿尔茨海默氏症最出名的是退化的海马体(图2一个)在新的记忆的形成和产生的赤字(D 'Andrea, 2016);帕金森病与黑质致密部的部分(图2 b)和产生的赤字在一个移动的能力(迪克森et al ., 2009;Poewe et al ., 2017)。然而,这些神经差异实际上突出再次两种疾病有多少共同之处。我们大部分的能量身体和大脑运行的家具都是由我们的我们的细胞内线粒体——实体从细菌(巷,2015)。所以发生,海马体包含异常低水平的蛋白质与阿尔茨海默病(Acker et al ., 2019)——帮助神经元及其线粒体获得氧气(Burmester et al ., unfpa 2000)。因此,这使得这些海马线粒体特别容易受到功能障碍(Acker et al ., 2019)。同样,致密部主机异常大的神经元,这需要非常大量的能量,因此这些神经元的线粒体可能也是特别容易受到功能障碍(Pacelli et al ., 2015;Rietdijk et al ., 2017;Shlevkov和施瓦兹,2017年;Gonzailez-Rodriiguez et al ., 2021)。尤其如此,因为这些神经元的钙水平往往高于其他地方,这刺激α-突触核蛋白聚集(Surmeier et al ., 2017)。在帕金森氏症,小得多的神经元在附近的大脑区域会幸免(Pacelli et al ., 2015;Rietdijk et al ., 2017;Shlevkov和施瓦兹,2017年)。
图2。位置的大脑(一)海马体和(B)中脑黑质(包含),红色所示。生命科学数据库生成的图像从Anatomography网站维护的生命科学数据库(Creative Commons):https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=7887124;https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=7837965。
虽然也大量涉及几乎所有其他精神痛苦,从慢性心理压力和疲劳,精神分裂症和自闭症(克莱默和Bressan, 2018年),线粒体功能障碍通常伴随和之前阿尔茨海默病和帕金森病(参见“可怜的线粒体意味着一个可怜的微生物群”)。这样的线粒体功能障碍可以有各种不同的原因,但其中一个是异常的淀粉(黄和Krainc, 2017;Bernal-Conde et al ., 2020;黄et al ., 2020;Quntanilla Tapia-Monsalves, 2020;萨博et al ., 2020;Borsche et al ., 2021;冯et al ., 2021;阮et al ., 2021;Zaretsky Zaretskaia, 2021)。问题出现了,但是,是什么原因导致这个异常的存在。的一个重要组成部分答案,似乎感染和炎症(参见“主要问题是病原体,而不是淀粉”)。
病原体可以通过各种入侵我们的入口点,但主要是肠道。主要在肠道,我们的房子估计有38万亿微生物(发送方et al ., 2016),其中至少2172种已知物种(Hugon et al ., 2015),包括尽可能多的(小)微生物细胞(大)人类的(发送方et al ., 2016)。此外,这些肠道留下一个更加多样化的空间和大量收集的病毒(克莱恩et al ., 2019)。大多数都是噬菌体和猎物在我们肠道微生物没有直接影响我们克莱恩et al ., 2019),但他们却已报告影响宿主的gut-blood障碍(菲茨杰拉德et al ., 2019)。即使在最有利的情况下,微生物在肠道微生物群社区不是一个无害的共生体的社区:我们拥有一个保护gut-blood障碍让他们从我们的血液,因为这是不够好,我们也有一个血脑屏障使他们的大脑。通过缓解营养,gut-blood障碍只是one-cell-thick和透(Groschwitz和Hogan, 2009年)。在补偿,小肠(尤其是大,结肠,大部分的肠道微生物群驻留)涂上一层粘稠的粘液,这有助于保护gut-blood从病原体入侵障碍(冯·马特尔et al ., 2017;科瓦尔斯基穆拉,2019年)。最重要的是,小和大肠的壁垒保护大量存在免疫系统(科瓦尔斯基穆拉,2019年)。
然而,这个系统只能做它的工作如果是配备有足够的能量,一个任务委托主要是线粒体。相反,有些线粒体的刹车制动能源生产和释放这些只在需要时(参见“可怜的线粒体意味着一个可怜的微生物群”)。如果线粒体未能提供免疫系统的能量需求,不健康的肠道微生物群的变化结果,称为失调(参见“可怜的线粒体意味着一个可怜的微生物群”)。微生物群的健康因此取决于线粒体,但因为线粒体需要营养和病原体,伤害自己的健康还取决于微生物群。多久线粒体和微生物群之间的交互是有益的,我们可以保持神经退行性疾病,部分取决于我们所吃的食物的数量(参见“线粒体的耗氧量有利于微生物群”)。也取决于丰富的食物,例如,纤维(参见“微生物群的线粒体脂肪酸好处”),脂肪酸(参见“微生物群的线粒体脂肪酸好处”),和蛋白质(参见“微生物群的硫化氢可以受益或伤害线粒体”)。随着年龄的增长,线粒体和微生物群恶化,然后肠道病原体有多个选项来间接或直接破坏大脑(参见“肠道麻烦是麻烦的大脑”)。事实上,阿尔茨海默氏症(费洛浦用et al ., 2018;Moir et al ., 2018;阿什拉夫et al ., 2019;克莱恩et al ., 2019;李et al ., 2021)和帕金森症(卡多佐Empadinhas, 2018;Nair et al ., 2018;克莱恩et al ., 2019;Lubomski et al ., 2019;黄et al ., 2021;Munoz-Pinto et al ., 2021),以及许多其他精神疾病(Vuong et al ., 2017;克莱恩et al ., 2019),往往是伴随着和之前不仅线粒体功能障碍,而且生态失调和肠道疾病(见也沃格特et al ., 2017;Villumsen et al ., 2019;沈et al ., 2021)。
主要问题是病原体,而不是淀粉
淀粉防止病原体
在低浓度下,淀粉体不是威胁而是一种祝福,并提供有用的生理功能。β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白,例如,参与脂肪代谢,神经递质释放,突触可塑性、学习和记忆(Golovko et al ., 2009;帕里哈和布鲁尔,2010年;程et al ., 2011;Bendor et al ., 2013;D 'Andrea, 2016;菲茨杰拉德et al ., 2019;潘et al ., 2019)。τ有一个重要的角色在支撑结构神经元和线粒体的运输通过轴突突触需要能量(郭et al ., 2017)。β-淀粉样蛋白已经保存了至少4亿年,这将是很难理解,如果没有了生存(Moir et al ., 2018)。大多数阿尔茨海默氏症和帕金森氏症的研究人员将注意力集中在淀粉的生产和聚合在大脑中的神经元。然而,淀粉体也在其他细胞类型和身体部位(生产D 'Andrea, 2016;Filippini et al ., 2019),包括各种器官,皮肤、肌肉、血管和内脏(D 'Andrea, 2016;Chalazonitis Rao, 2018)。
β-淀粉样蛋白(Moir et al ., 2018)和α-突触核蛋白(Barbut et al ., 2019)分享几个特点与LL-37等物质有良好的抗菌性。事实上,他们自己和摘要属性,或其可溶性聚合物,提高免疫力进一步通过触发炎症(D 'Andrea, 2016;公园et al ., 2016;费洛浦用et al ., 2018;李et al ., 2018;β-淀粉样蛋白:Moir et al ., 2018;阿什拉夫et al ., 2019;α-突触核蛋白:Barbut et al ., 2019;菲茨杰拉德et al ., 2019;科瓦尔斯基穆拉,2019年;李et al ., 2021)。在阿尔茨海默氏症,β-淀粉样蛋白水平在颞叶通常很高,而主机海马体(Soscia et al ., 2010)。和引人注目的是,在被注入死后颞叶的样本,白色念珠菌(菌与肠道疾病)生长在样本相比,老年痴呆症患者样本类似年龄的人没有疾病(Soscia et al ., 2010)。
同样,大脑注射后的生活鼠伤寒沙门氏菌(细菌与食物中毒),过度生产人类小鼠大脑中β-淀粉样蛋白显示病原体负载较低(Kumar et al ., 2016)。他们还减少了体重的减轻,幸存下来的要比他们控制同窝出生的(Kumar et al ., 2016)。减产小鼠β-淀粉样蛋白幸存略差(Kumar et al ., 2016)。注射用死沙门氏菌没有这样的效果。
像抗菌LL-37,β-淀粉样蛋白是粘,抓住病原体美国沙门氏菌感染,欺骗他们在它的原纤维(图3;Kumar et al ., 2016)。β-淀粉样蛋白的抗菌财产只是呼吁如果这些病原体确实存在。因此是有意义的,即使是老鼠被改造的过度生产β-淀粉样蛋白的大脑中β淀粉状蛋白含量较低,如果他们已经筹集了比如果他们没有无菌(Harach et al ., 2017;另请参阅Minter et al ., 2017)。后注射到血液中生活美国沙门氏菌感染,减产α-突触核蛋白小鼠也不如控制可能幸存的同胞(汤姆林森et al ., 2017)。感染病毒,而不是细菌,也有类似的效果(Beatman et al ., 2015;汤姆林森et al ., 2017)。
图3。病原体裹入淀粉样原纤维。图标改编自名词项目:准则库利科夫。
小浓度的抗菌物质像LL-37提供主机的净效益。大浓度的可溶性聚合物可以是有毒的,还有涉及到几种老龄化带来的疾病(Moir et al ., 2018)。这同样适用于淀粉样通常与阿尔茨海默氏症和帕金森氏症(Moir et al ., 2018;Barbut et al ., 2019)。健康线粒体降低损坏或错误折叠的蛋白质,包括淀粉α-突触核蛋白和β-淀粉样蛋白,但他们变得不知所措当淀粉样蛋白浓度过高时(Lautenschager Schierle, 2019;Lautenschager et al ., 2020;Sivanesan et al ., 2020)。此外,线粒体释放自由基——化学物质腐蚀他们的主机,而且自己的线粒体DNA。因此,随着时间的推移,越来越多的线粒体功能失调(巷,2015;克莱默和Bressan, 2019年),最终无法解毒淀粉(Sivanesan et al ., 2020)。
炎症和淀粉和其他抗菌物质的形成和聚集是可能最好被视为一个祸端。当温和和短暂的,这些防御提供主机及其线粒体的净效益但过度和慢性时,他们的副作用可能成为比他们旨在平息的感染(黄和Krainc, 2017;Bernal-Conde et al ., 2020;黄et al ., 2020;Quntanilla Tapia-Monsalves, 2020;萨博et al ., 2020;Vezzani et al ., 2020;Borsche et al ., 2021;冯et al ., 2021;Zaretsky Zaretskaia, 2021)。因为淀粉样蛋白生产和聚合为一个明确的目的,然而,抑制可能是危险的。事实上,药物,降低β-淀粉样蛋白水平增加感染的风险,有一次又一次未能改善老年痴呆症患者的健康或使它更糟(绿色et al ., 2009;Imbimbo 2009;马金,2018)。
坏基因和坏的淀粉提供了最好的保护
到目前为止最大的阿尔茨海默病的危险因素,但也涉及一些形式的帕金森病(Tsuang et al ., 2013;彭日成et al ., 2018;史和Holtzman, 2018;Belloy et al ., 2019),是基因载脂蛋白E(APOE),这是参与胆固醇的运输和其他脂肪酸或化合物(Urosevic和马丁斯,2008;史和Holtzman, 2018;Belloy et al ., 2019)。APOE有四个变量:APOE1(极其罕见的和没有进一步考虑),APOE2(罕见),APOE3(最常见),APOE4(共同)(Belloy et al ., 2019)。APOE4是最古老的(进化Belloy et al ., 2019)。哪一个APOE携带一个变异影响τ和α-突触核蛋白的水平(黄齐et al ., 2017;霍曼et al ., 2018),很可能参与了生产,非常清楚地崩溃,淀粉样蛋白的斑块(Belloy et al ., 2019)。大多数研究表明,β-淀粉样蛋白积聚是青睐APOE2,多一点APOE3,以及更多APOE4(Belloy et al ., 2019)。反映这种模式,APOE2是最少的APOE4最炎症(Moir et al ., 2018;沙利文,2020)。
在西方国家,饮食中富含炎症脂肪和贫穷的抗炎和高血胆固醇水平(沙利文,2020),APOE4早发性老年痴呆症的一个主要危险因素(特别是女人:Belloy et al ., 2019),所以它有一个坏名声沙利文,2020)。然而在的地方,因为更好的饮食或其他原因,高胆固醇不常见,APOE4要么是阿尔茨海默氏症的风险因素(如在东亚人)或不(像在非洲的布须曼人)(Notkola et al ., 1998)。阿尔茨海默氏症的发生率也高于日本美国和非洲裔美国人比日本和非洲(尼日利亚)住在本国国家(沙利文,2020)。虽然APOE4是阿尔茨海默氏症的一个更大的危险因素是什么APOE3和阿尔茨海默氏症包括认知能力下降,感染Tsimane亚马逊印第安人中间,APOE4与更好的认知比吗APOE3(Trumble et al ., 2017;另请参阅范·埃克塞尔et al ., 2017;赵et al ., 2020)。APOE4更多的炎症效应是一种负担的健康但显然可以在感染是一个福音。最近,β-淀粉样蛋白被发现损害,但是APOE4略有改善,短期记忆一些400年英国参与者没有痴呆(陆et al ., 2021)。
β-淀粉样蛋白的氨基酸链长度可以不同,最常见的长度是40到42个氨基酸(相比之下,α-突触核蛋白由140氨基酸和τ是352年到421年的气温数据;阮et al ., 2021)。β-淀粉样蛋白42会聚合成可溶性纤维和不溶性斑块40比β-淀粉样蛋白更容易和更有毒。因此毫不奇怪,像APOE4,β-淀粉样蛋白42也有一个坏的名声(D 'Andrea, 2016;Jankovska et al ., 2021)。然而β-淀粉样蛋白42不仅毒性更强,也更有毒病原体(Soscia et al ., 2010),可以是一件好事。此外,如前所述,β-淀粉样蛋白还有其他的功能不仅仅是帮助抵御感染,在少量β-淀粉样蛋白40和β-淀粉样蛋白42促进神经元存活(D 'Andrea, 2016)。什么是好还是不好呢APOE变异和淀粉,然后,取决于环境,比如饮食和病原体暴露。
各种基因的表达在神经退行性疾病是由表观遗传过程(Balmik Chinnathambi, 2021)-过程的行为在(epi在希腊)基因。一个重要的表观遗传过程是甲基化——一个甲基的基因,或附近的蛋白质,所以它可以不再是阅读。甲基是由S-adenosyl蛋氨酸,部分化学物质产生的帮助下线粒体(华莱士和风扇,2010年;洛佩斯,2020)。线粒体是甲基化需要的能量的主要来源。随着年龄的增长,随着越来越多的线粒体开始出现故障,这种甲基化过程可能出错。事实上,减少甲基化可导致异常τ化合物的形成和积累Balmik Chinnathambi, 2021)和可能的β-淀粉样蛋白(林et al ., 2009)。因此,即使淀粉帮助保护我们免受病原体,随着年龄增长,线粒体功能障碍最终能够对我们这些淀粉体的基因表达。
可怜的线粒体意味着一个贫穷的微生物群
保持微生物群健康需要能量
在认知或运动症状出现之前,代谢总是已经失败在阿尔茨海默氏症(太阳et al ., 2020 b)和帕金森症(菲利普森,2017),以及在这两种疾病的危险因素:糖尿病(阿诺德et al ., 2018;畅et al ., 2020),肥胖(Floud et al ., 2020;金正日,2020年6月,;瞿et al ., 2020)、淀粉样间隙(受损菲利普森,2017;太阳et al ., 2020 b)。代谢和淀粉样蛋白间隙在很大程度上依赖于线粒体,在神经退行性变的恶化(菲利普森,2017;太阳et al ., 2020 b;阮et al ., 2021)。一种模拟实验室动物线粒体是下降使线粒体毒素。中毒时,线粒体产生更少的能源和更多的自由基,就像在衰老。如果细胞接受更少的能源和更多的自由基,gut-blood障碍成为漏水,让病原体通过向血液中(杰克逊和赛思,2020年)。降低自由基水平抗氧化剂海岸的障碍,相反,并减少其泄漏(杰克逊和赛思,2020年),这有助于防止失调(Thevaranjan et al ., 2017)。
线粒体不仅是重要的防护屏障,也维护免疫系统的正常运行(卡多佐Empadinhas, 2018;Munoz-Pinto et al ., 2021)。每一个线粒体功能外膜区别于其他细胞,和一个包含其内膜机械能源生产(克莱默和Bressan, 2019年)。奇怪的是,线粒体的内膜,驻留在一个特定类型的白细胞比它能够产生更少的能源Konjar et al。(2018)。在识别病毒,细菌,或有害的碎片,免疫细胞释放促炎的信号分子,在宿主防御,引发炎症(杰克逊和赛思,2020年)。当这种情况发生时,内膜的属性的白血球细胞的线粒体突然变化:刹车脱落和能源生产芽(Konjar et al ., 2018)。突然增加的能量使白细胞快速增殖和立即采取行动攻击他们的敌人。如果线粒体不能产生能量,需要抵御感染,白细胞gut-blood屏障受损,肠道病原体有机会成长和入侵宿主的血液(图4;Konjar et al ., 2018)。线粒体功能障碍降低了免疫系统的能量和损害免疫系统控制肠道微生物群的能力。因此,这导致失调(Yardeni et al ., 2019;杰克逊和赛思,2020年)。
图4。对病原体的免疫防御保护只授权(一)强大的线粒体,而不是(B)弱的。图标改编自名词项目:箴言库利科夫(细菌),dDara(线粒体),和大卫潘文凯(盾牌)。
随着年龄的增长能源生产恶化
激活免疫系统的附带的自由基不仅有害入侵的病原体,而且主机本身的组织,这些组织细胞的线粒体(Lopez-Armada et al ., 2013;Angajala et al ., 2018)。除了它们消耗的资源,因此炎症和自由基的生产应该不会带到熊超过严格需要(Konjar et al ., 2018)。因此,这可能是为什么线粒体像管家;他们持有警犬(免疫细胞)严格控制时都很好,宽松的只有当坏字符(病原体)来充电克莱默和Bressan (2019)。
尽管自由基会损害线粒体,线粒体释放许多他们自己在能源生产(巷,2015;克莱默和Bressan, 2019年)。的线粒体DNA进行独立细菌最终被整合到宿主细胞的细胞核(莱恩和马丁,2010年;巷,2015)。线粒体还坚持37个基因,其中13表达蛋白质线粒体能源生产所需的机械(约翰斯顿和威廉姆斯,2016年)。在很大程度上,线粒体基因确定线粒体能产生多少能量(约翰斯顿和威廉姆斯,2016年),他们释放多少自由基的过程(Moreno-Loshuertos et al ., 2006,2013年)。实验动物饲养或设计,携带版本的线粒体DNA,增加自由基的生产(Yardeni et al ., 2019)。这个产量越高,漏水的肠道,肠道病原体的机会(杰克逊和赛思,2020年)。事实上,产生更多的自由基港的小鼠更多样的肠道微生物群,与更多的包括细菌性的(拟杆菌门的一个子集;图5),而不是梭状芽胞杆菌(壁厚菌门的一个子集;图5;Yardeni et al ., 2019)。,10周后的药物会降低而不是提高自由基水平,正常小鼠细菌性的减少了31%,超过两倍的梭状芽胞杆菌,之前Yardeni et al ., 2019)。
图5。细菌分类综述中提到,从门(最宽的类别)物种(狭义)。从物种,严格厌氧细菌所示白色黑色,很大程度上厌氧的白灰色,有氧的黑白色。
细菌性的不一定是有害的。拟杆菌acidifaciens例如,有助于防止肥胖和改善胰岛素敏感性(老鼠所示:杨et al ., 2017)。相反,梭状芽胞杆菌不一定是有益的;一旦摄入,艰难梭状芽胞杆菌会导致食物中毒,杀死了成千上万的每年仅在美国1(Czepiel et al ., 2019)。大多数研究没有调查个别物种的菌株,但整个家庭或其他大类。大量研究方法论的差异问题变得更加复杂的是,与其他一些研究控制药物而不(Romano et al ., 2021)。不出所料,他们经常来不同的结论关于哪些是有益的或有害的(克莱恩et al ., 2019)。不过,老化——最大的风险因素对阿尔茨海默氏症和帕金森氏症(侯et al ., 2019)——通常是伴随着不同的微生物群(卡多佐Empadinhas, 2018;麦考密克和哈兰,2021年;Romano et al ., 2021),在老鼠身上还有细菌性的扩散的梭菌的(图5;Yardeni et al ., 2019)。
唉,改善肠道微生物群需要的不仅仅是丰富或取代它。老鼠缺乏肿瘤坏死因子(触发炎症)保护不仅与年龄相关的炎症和肠漏也从失调(Thevaranjan et al ., 2017)。降低这一信号分子水平的药物再现了一些积极作用(Thevaranjan et al ., 2017)。这再次表明,肠道微生物群受到免疫系统的影响及其信号分子。因为肿瘤坏死因子的水平随着年龄的增加(Thevaranjan et al ., 2017),生态失调应该随着年龄增长会恶化,事实上它(Thevaranjan et al ., 2017)。此外,炎症通常是伴随着自由基水平上升,而在老鼠的线粒体DNA工程生产产生过多的自由基,揭示影响和交叉培养获得。在这个过程中,产生相对的母亲的后代许多自由基的微生物群养母工程生产相对较少。起2个月内,采用微生物群改变成一个一致的生母和养母的(见也Hirose et al ., 2017和人类相关的证据:马et al ., 2014;Yardeni et al ., 2019)。因此,保持一个健康的微生物群要求保持健康的线粒体,这意味着幸运线粒体基因携带好。随着年龄的增长,线粒体积累越来越多的突变,释放更多的炎症引发的碎片(Munoz-Pinto et al ., 2021),对策减轻伤害开始失败(巷,2015微生物群),并保持健康变得越来越可行。当然,如果某人的失调是由于不是基因而是情况下,如不良的饮食习惯或治疗感染,希望保持更持久的治疗。
线粒体的耗氧量有利于微生物群
代谢调节肠道氧气水平
线粒体功能,需要美联储。他们只能代谢被消化的食物。后被咬成碎片,吃饭首先被分解的帮助下酸在胃里,在小肠和胆汁和酶;接下来,这个过程是由微生物群,主要在大肠。通过克隆和肠道微生物群扩展我们的每一餐;它与排便减少。肠道细菌中经常发现,绝大多数到目前为止使用很少或根本没有氧气(这里统称为“厌氧生物”),少数可以或必须使用大量的气体(这里统称为“需氧生物”)(冯·马特尔et al ., 2017)。也许是因为我们的氧化组织不理想的地方,厌氧菌倾向低于需氧生物入侵,或干扰,这些组织(谢尔顿et al ., 2020)。尽管厌氧菌绝不是所有无害的共生体(细菌性的和梭状芽胞杆菌之前提到的都是厌氧菌),需氧菌更常与疾病(Shoaie et al ., 2021)。健康的肠道是这样一个厌氧生物往往做得很好,需氧菌不(Rigottier-Gois 2013;Byndloss et al ., 2017;Litvak et al ., 2017)。
肠道氧气水平依赖于宿主的代谢参与Byndloss et al。(2017)和王et al。(2019)。在每个细胞除红细胞外,消化食物转化为能量的转换(分解代谢)通常涉及线粒体(王et al ., 2019)。在这个过程中,食物实际上是作为燃料和烧毁的帮助下很多氧气(王et al ., 2019)。相反,食物转化为成长基石,或为能量储存脂肪或糖原(同化),主要是线粒体而发生,需要更少的氧气或根本没有(Byndloss et al ., 2017;王et al ., 2019)。因此,细胞从周围环境中提取更多的氧气比当他们anabolize当他们异化的食物。后果是特别有趣的如果一个人看着细胞组成肠道壁:当他们消耗的食物能量(而非发酵积木或能量存储),肠道壁附近的氧气水平下降(冯·马特尔et al ., 2017),微生物群作为一个整体变得更加厌氧和健康(Byndloss et al ., 2017;Litvak et al ., 2017)。
禁食提高新陈代谢
食物是否异化或anabolized监管部分激素由下丘脑和相邻器官直接在其控制:脑垂体(图6)。在某种程度上,这也是调节细胞内的各种化学物质,像传感器营养,病原体入侵和其他细胞内环境(王et al ., 2019)。如果下丘脑和单个细胞确定食物是丰富的和环境合适,他们推动生长和繁殖,严重依赖合成代谢。如果反其道而行,他们鼓励维护操作,严重依赖于分解代谢(王et al ., 2019)。基因的生存、生长和繁殖显然是最重要的;宿主的生存,然而,维护比生长或繁殖更重要。可能允许生长和繁殖(和精简存储的能量的时间),我们已经进化到喜欢吃。吃不超过必要的,然而,一再被发现改善线粒体(健康的马特森和Arumugam, 2018;马特森et al ., 2018)和肠道微生物群(Rinninella et al ., 2020)。此外,空腹降低自由基水平和炎症(马特森和Arumugam, 2018;马特森et al ., 2018),改善肠漏问题和肠道疾病(Rinninella et al ., 2020),减少肥胖和糖尿病(安东et al ., 2018),刺激脑源性神经营养因子的释放(刺激神经的生长)(马特森et al ., 2018),并帮助避免神经退行性疾病如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症(马特森和Arumugam, 2018)。
图6。位置的大脑(一)下丘脑和(B)脑下垂体,红色所示。图像是由生命科学数据库从Anatomography网站维护的生命科学数据库(Creative Commons):https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=7848243;https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=7833196。
不过,当面对病原体,免疫系统不仅需要分解代谢激活免疫细胞,而且合成代谢,让这些细胞生长和繁殖(王et al ., 2019;杰克逊和赛思,2020年)。因此节食应该不会那么极端,没有储备抵抗感染或基本的增长,例如,新的神经连接。的确,在老年人和其他人受到感染,炎症,或弱线粒体,节食可能太紧张,加速死亡,而不是延长生命(福斯特et al ., 2003;《et al ., 2014;Lazic et al ., 2020)。然而,对于其他人来说,采用的饮食促进线粒体分解代谢,减少extra-mitochondrial合成代谢有助于改善肠道微生物群的健康,避免疾病。
微生物群的脂肪酸线粒体中获益
线粒体脂肪酸滋养和各种病原体危害
有益的细菌,在大肠中因很少或根本没有氧气许多发酵可溶性和不可溶性纤维和淀粉在小肠消化(Sajilata et al ., 2006;Canfora et al ., 2015;克莱恩et al ., 2019;席尔瓦et al ., 2020;吉尔et al ., 2021)。这些纤维和淀粉可以找到丰富的,例如,水果和蔬菜和冷却煮土豆。在这些纤维的发酵,脂肪酸是由细菌等拟杆菌(图5),这些脂肪酸可以消耗的主机或其他细菌,进而产生不同的脂肪酸。叫多形拟杆菌例如,醋酸发酵膳食纤维和释放脂肪酸;得到了的真细菌rectale消耗这乙酸和丁酸释放脂肪酸酯(Shoaie et al ., 2013)。
丁酸是一个典型的燃料对结肠癌细胞的线粒体,通常与大量的氧气燃烧下来(Donohoe et al ., 2011;Byndloss et al ., 2017)。低氧水平而导致的肠道的丁酸盐分解代谢,如前所述,特别是有害肠道病原体。同时,线粒体与丁酸营养良好应该能够提供更好的支持肠道壁的细胞和gut-blood障碍(杰克逊和赛思,2020年),进而可以更好的防止肠道致病菌侵入血液。丁酸是否线粒体调解效果,增加生产和接触确实被关联到一个更好的运作gut-blood障碍(刘易斯et al ., 2010;克努森et al ., 2018;但cf。Tabat et al ., 2020)。
丁酸盐影响病原体以更直接的方式。的短链脂肪酸由碳原子,和其他脂肪酸的这种一样,溶解的保护外层病毒和病原微生物的细胞壁类型往往有更多比良性的(阿尔科克et al ., 2012)。可能因为他们减少对免疫系统的需要,very-short-chain脂肪酸,尤其是丁酸盐,抗炎效应(费尔南德斯et al ., 2016;库托et al ., 2020)。炎症不仅在分解代谢,还依赖于合成代谢(王et al ., 2019)。弱化炎症的应该,帮助进一步降低肠道氧气水平和创造一个良性循环。
丁酸的病原体的直接受害者幽门螺杆菌(Yonezawa et al ., 2012),它通常存在于口腔和消化道——尤其是胃——大约一半的世界人口(Doulberis et al ., 2018)。幽门螺旋杆菌会释放出一种毒素,引起白细胞杀死宿主细胞的线粒体,这样他们就可以不再伤害病原体(见也Foo et al ., 2010;Akazawa et al ., 2015)。如果幽门螺旋杆菌足够丰富,它可以引起溃疡和胃癌的副作用(Foo et al ., 2010;Akazawa et al ., 2015)。细菌通常发现远离大脑目前还不清楚是否能引发淀粉样沉积(王et al ., 2015)(Albaret et al ., 2020)。其根除未能改善现有症状神经退行性病变(黄et al ., 2018;谭et al ., 2020)。尽管如此,幽门螺旋杆菌似乎激怒神经元(Albaret et al ., 2020),发现提高帕金森病的风险(CamcıOğuz, 2016;沈x et al ., 2017;黄et al ., 2018,2021年)。有迹象表明,特别是在结合其他病原体(Beydoun et al ., 2020),幽门螺旋杆菌也是一个阿尔茨海默氏症的风险因素和相关条件(参见吗沈l . et al ., 2017;Doulberis et al ., 2018;但cf。范尼et al ., 2018)。注射幽门螺旋杆菌在膜衬腹腔之间被发现导致大鼠学习和记忆赤字(王et al ., 2015)。
短链脂肪酸不仅有利于线粒体和伤害肠道病原体幽门螺旋杆菌,但也有另一个显著的影响:他们强烈抑制淀粉的聚合,或者至少的β-淀粉样蛋白(如图所示在体外;何鸿燊et al ., 2018)。丁酸盐的水平在粪便与那些在大脑(老鼠所示:Zhang et al ., 2017),很明显,帕金森氏症患者的粪便含有异常几个butyrate-producing细菌(昂格尔et al ., 2016;Cirstea et al ., 2020)。此外,粪便丁酸浓度不仅与帕金森病有关人类(昂格尔et al ., 2016人类衰老),但也一般(邓肯和燧石,2013年在老鼠)和一个类似于条件(Zhang et al ., 2017)。营养,尤其有利于我们的线粒体(丁酸)因此恰好是特别有害肠道病原体(如幽门螺旋杆菌),有助于防止或延缓神经退行性疾病。
益生菌和益生元刺激脂肪酸生产
生产脂肪酸通过结肠细菌发酵的纤维可以提高通过食用益生菌(富含有益菌的食物,比如像酸奶、泡菜等发酵产品)和益生元(富含可溶性或不溶性纤维益生菌发酵的食物)(勒布朗et al ., 2017)。脂肪酸的重要营养结肠细胞的线粒体,还有其他地方。此外,他们可以转化为胆固醇和其他脂肪物质,广泛的用途(勒布朗et al ., 2017)。它们可以诱导帕金森小鼠条件通过注射毒药右手内侧前脑束(Nurrahma et al ., 2021)。喂养老鼠益生菌唾液乳杆菌改善线粒体功能,提高抗氧化剂的水平,并防止恶化运动,肌肉,和多巴胺神经元的损失(Nurrahma et al ., 2021)。生命起源以前的有可比性,但更有限,效果(Nurrahma et al ., 2021)。一致,两个类似研究,诱导它们老年痴呆,而不是它们帕金森,条件显示两种益生菌菌株的保护作用彭et al ., 2014;Divyashri et al ., 2015;乳杆菌Mallikarjuna et al ., 2016;另请参阅克莱恩et al ., 2019回顾,此外亚伯拉罕et al ., 2019))。
一个荟萃分析在几项研究涉及人类没有找到任何认知的益生菌(马克思et al ., 2020)。但这种分析没有考虑参与者的健康状况和益生菌可能不受益的人已经有了一个健康的肠道微生物群,正如作者自己指出的那样,或已经发生不可挽回的损害。益生菌改善肥胖和糖尿病等条件(Hampe和罗斯,2017年),这通常涉及干扰新陈代谢和线粒体功能障碍和帕金森症和阿尔茨海默氏症的风险因素(阿诺德et al ., 2018;Biosa et al ., 2018;维埃拉et al ., 2018;Chornenkyy et al ., 2019;卢卡et al ., 2019;Rigotto和低音部,2019年;畅et al ., 2020;Carranza-Naval et al ., 2021;阮et al ., 2021)。事实上,糖尿病是与减少butyrate-producing细菌(Maniar et al ., 2017)。和二甲双胍药物预防糖尿病,恰好好处butyrate-producing细菌(Hampe和罗斯,2017年;Maniar et al ., 2017),似乎改善阿尔茨海默氏症,甚至可能延缓衰老更普遍(Maniar et al ., 2017)。健康促进oxygen-avoiding线粒体,butyrate-producing肠道微生物群(见部分线粒体的耗氧量有利于微生物群),反之,这种微生物群也促进健康的线粒体。
鉴于补充饮食与pro -或起源通常增加肠道微生物生产脂肪酸和脂肪的脂肪酸化合物,有趣的是,一个unsupplemented饮食可怜的碳水化合物,不超过足够的蛋白质,但高脂肪,一再被发现产生相似的好处。脑外伤后的饮食改善线粒体功能(希腊et al ., 2016),可以预防或改善认知障碍和老年痴呆症和帕金森症(但cf。博斯托克et al ., 2017;Włodarek 2019;Cunnane et al ., 2020;Lilamand et al ., 2020;Rawat et al ., 2021)。饮食是为了模仿那些限制消费的积极健康的影响更广泛的食品。不过,对于那些退化的老年人和已经开始减肥,节食可能不再是可取的(Włodarek 2019)(参见章节“线粒体的耗氧量有利于微生物群”)。
微生物群的硫化氢可以利益或损害线粒体
硫化氢是一个福音
的亮点一个令人满意的餐通常是一些的蛋白质来源:肉类、鱼、奶酪。它的组成氨基酸刺激经济增长和繁殖的维护操作(金姆和关,2019年;Kitada et al ., 2021)。必需氨基酸蛋氨酸等,这是至关重要的正常生长,从食物中得到的帮助下酶,微生物群在小肠,-一个小程度上还大肠的微生物群(马和马,2019年)。蛋氨酸可以回收从线粒体功能失调或其他细胞碎片(Kitada et al ., 2021)。化学反应的蛋氨酸和三磷酸腺苷(ATP),这是生物学最重要的便携式能源存储、生产S-adenosyl-methionine(山姆),这是最重要的分子生物学基因沉默或表达式(Loenen 2006;Janke et al ., 2015;克莱默和Bressan, 2021年)。事实上,它不是蛋氨酸本身而是山姆促进生长和繁殖,减少维护和回收(Kitada et al ., 2021)。线粒体是最重要的源线粒体ATP和山姆的生产取决于,在一定程度上和线粒体DNA。这意味着正常生长依赖于健康和线粒体基因组成(克莱默和Bressan, 2021年)。
提供其摄入量仍然充足,蛋氨酸消耗越少,其代谢是为了生产谷胱甘肽和气体硫化氢。谷胱甘肽是一种抗氧化剂和少量的硫化氢,硫化氢是特别重要的作为一种神经递质(保罗和斯奈德,2018年;Kitada et al ., 2021;保罗,2021;Sokolov et al ., 2021)。越少蛋氨酸或山姆和硫化氢可用于细胞越多,更多的细胞的线粒体功能失调和其他碎片回收,剩余的线粒体和细胞组件执行得越好,和其线粒体释放自由基(越少保罗和斯奈德,2018年;吴et al ., 2020;Kitada et al ., 2021;Sokolov et al ., 2021)。反过来,这使得脂肪酸生产肠道细菌茁壮成长的肠道病原体(吴et al ., 2020)和促进正常的渗透性gut-blood障碍(Ramalingam et al ., 2010)。在这个过程中,同型半胱氨酸源自蛋氨酸代谢(保罗和斯奈德,2018年;Kitada et al ., 2021),结果发现了低水平的同型半胱氨酸,促进正常的渗透率血脑障碍(Kamath et al ., 2006)。限制蛋白质的消耗,尤其是蛋氨酸,不仅提高了健康的线粒体,肠道微生物群,和保护屏障,而且主机(的健康和寿命Soultoukis鹧鸪,2016;Kitada et al ., 2021;Sokolov et al ., 2021)。
少量的硫化氢是抗炎(Blachier et al ., 2007),因此促进我们的线粒体和微生物群的健康状况。此外,少量的气体抑制异常的淀粉样蛋白的形成化合物的α-突触核蛋白(侯et al ., 2017),τ(Giovinazzo et al ., 2021)和β-淀粉样蛋白(Rosario-Alomar et al ., 2015)和有助于保持神经退行性疾病(侯et al ., 2017;保罗和斯奈德,2018年;Munoz-Pinto et al ., 2021;保罗,2021)。相反,蛋氨酸代谢基因的突变,蛋氨酸代谢,特异表达和异常的硫化氢和谷胱甘肽水平都与神经退行性疾病和衰老更普遍(保罗,2021;Sokolov et al ., 2021)。
硫化氢是一个负担
自原始时代,硫化氢持续生活(傅et al ., 2012;巷,2015;保罗和斯奈德,2018年少量),它仍然有一个净今天对我们有益的影响(Blachier et al ., 2007;保罗和斯奈德,2018年;Kitada et al ., 2021;Sokolov et al ., 2021)。然而,许多人都暴露在大量的难闻的气体,毒性比有益的数量(Blachier et al ., 2007;Sokolov et al ., 2021)。结肠的一些肠道微生物代谢硫酸或者——更重要的是含硫氨基酸,这都是来自部分消化的蛋白质(Blachier et al ., 2007)。氨基酸的代谢中有熟悉的像特定菌株的病原体大肠杆菌和沙门氏菌(杰克逊和赛思,2020年)。这些微生物是比其他人更灵活。他们靠氧气繁荣,但也没有。至少一个特定菌株的致病性大肠杆菌开关新陈代谢在肠道炎症的发酵氨基酸当这些都是可用的,而没有更多的有益菌株。这种灵活性使病原体和其他喜欢它,胜过它不太灵活的竞争(Kitamoto et al ., 2020)。
在硫酸肠道细菌的新陈代谢或含硫氨基酸,硫化氢的释放,线粒体——尤其是结肠癌细胞(Goubern et al ., 2007)——可以使用气体作为燃料(Blachier et al ., 2007;傅et al ., 2012)。如果消耗了太多的蛋白质,有利于肠道病原体,硫化氢的浓度可以成为有害的线粒体(Blachier et al ., 2007;Mottawea et al ., 2016)。随着这些线粒体开始失灵,丁酸盐分解代谢和能源生产减少;生产自由基、炎症、gut-blood渗透率增加;和肠道疾病恶化(Blachier et al ., 2007;辛格和林,2015年;Mottawea et al ., 2016;亚太区et al ., 2018;朋友et al ., 2018;Aguilar-Lopez et al ., 2020;杰克逊和赛思,2020年;Sokolov et al ., 2021)。此外,而低水平的硫化氢对血管系统(有积极的影响保罗和斯奈德,2018年),直接或间接地减少神经炎症,认知缺陷,阿尔茨海默氏症和帕金森氏症的风险——高水平发挥相反的效果(保罗和斯奈德,2018年;保罗,2021)。
另外,请注意,如硫化氢、一氧化氮也是一个气体,像一个神经递质功能。它是由线粒体(Litvinova et al ., 2015)和肠道微生物群(谢霆锋,2017),其效果与硫化氢(Blachier et al ., 2007),它也有少量净有益的影响,在大量有害的。在大量,它也一直在与失调,线粒体功能障碍,和阿尔茨海默氏症和帕金森氏症(Litvinova et al ., 2015;谢霆锋,2017)。
让我们回到蛋白质、蛋氨酸和硫化氢。注意,有益健康,可以通过限制食物摄入,包括延迟神经退化,也可以通过简单的限制蛋白质,甚至只是蛋氨酸,摄入(见也魏et al ., 2017;泰伦和Brown-Borg, 2020年;吴et al ., 2020;Kitada et al ., 2021;麦卡蒂和勒纳,2021年)。如蛋白质、蔬菜像花椰菜在消化和菜花含有硫和硫化氢释放(花旗et al ., 2014)。然而,这个版本是慢(花旗et al ., 2014),结果有一个积极的影响我们的健康(怀特曼et al ., 2010)。西兰花和菜花,十字花科家族成员更一般的意义上,也含有萝卜硫素。这不仅含硫物质是有毒的蔬菜的微生物的敌人(Schillheim et al ., 2018),而且我们的许多肠道病原体,包括幽门螺旋杆菌(Kellingray et al ., 2017;Le et al ., 2020)。而线粒体健康促进一个oxygen-avoiding, butyrate-producing肠道微生物群,反之这种微生物群也促进健康的线粒体,蛋白质或methionine-fermenting肠道微生物群伤害他们。这危害下游的阿尔茨海默氏症和帕金森氏症。
麻烦在肠道是大脑的问题
肠道病原体的相互作用与大脑是多管齐下
除了低水平的氧气和硫化氢,和高水平的脂肪酸,一个健康的肠道需要适当的调节免疫力,激素,gut-blood渗透率、排便,胃酸和胆汁分泌。全系统的编制要求,肠道已经致力于这项任务自己的定制的神经系统。暗示它的重要性,这种“肠”神经系统进化之前中央一个了(杖鱼et al ., 2010;Furness 2012;克莱恩et al ., 2019;Niesler et al ., 2021),包括在400年和6亿年之间神经元,覆盖整个32米2肠道内表面(Helander Fandriks, 2014)。
肠神经系统的功能失调的肠道受体,以及基因畸变的肠神经系统,中枢神经系统,以及它们之间的连接,都是与肠道疾病(杖鱼et al ., 2010;克莱恩et al ., 2019;Niesler et al ., 2021)。阿尔茨海默氏症(崔et al ., 2018;Waziry et al ., 2020)和帕金森症(刘et al ., 2020)增加中风的风险。值得注意的是,这种创伤不仅与死亡有关的大脑中的神经元也随后退化的神经元在肠道(程et al ., 2016;斯坦利et al ., 2016;布兰科et al ., 2021与失调)和(克莱恩et al ., 2019,2020年)。此外,斑马鱼转基因种植到期没有肠神经系统变得更加容易失调,肠道炎症(Rolig et al ., 2017)。健康肠神经系统的移植纠正这种情况,也是一个简单的益生菌(Rolig et al ., 2017)。益生菌可以有效表明肠神经系统是不那么重要,当肠道微生物群比当它不是健康的。
肠神经系统的自主神经系统的交感神经系统,参与紧急行动和心理压力,副交感神经系统,参与维持体内平衡和镇静下来的压力。交感和副交感神经系统肠神经系统连接到中央,使它们之间的双向信号(图7)。一副交感神经,一起被称为迷走神经,尤为重要(Bonaz et al ., 2017)。肠道微生物会影响射击的神经通过生产和释放营养物质,例如脂肪酸和维生素,神经递质血清素和多巴胺,和各种毒素(勒布朗et al ., 2017;克莱恩et al ., 2019;缩绒et al ., 2019)。改变肠道微生物群的构成也可以,通过迷走神经传送到大脑的主机的肠神经递质,荷尔蒙和免疫信号分子(Bonaz et al ., 2017;克莱恩et al ., 2019)。肠道病毒和肠道微生物管理滑或突破防护屏障,或肠道微生物的毒素或其他化学物质,这样做,也可以亲自去旅行到大脑通过血液、淋巴系统或交感神经和副交感神经系统,包括迷走神经(詹et al ., 2018;克莱恩et al ., 2019;缩绒et al ., 2019;科瓦尔斯基穆拉,2019年;黄et al ., 2021;图7)。所以,线粒体和肠道微生物群之间的任何战斗很容易有远至大脑的后果。
图7。肠道和大脑之间的双向信号能够通过淋巴、血液和神经系统。图标改编自名词项目:顺时针(大脑),Tezar Tantular(心),公共领域(神经),Bom符号(肠)。
Gut-Bacterial淀粉样蛋白形成触发人类淀粉样蛋白的形成
在主人旁边,肠道细菌可以产生淀粉(Friedland查普曼,2017;Tursi Tukel, 2018;范Gerven et al ., 2018;Vidakovic et al ., 2018)。Curli,例如,是一个由淀粉样蛋白为例大肠杆菌将这些细菌在生物膜,帮助保护他们免受病毒和宿主免疫系统(Friedland查普曼,2017;费洛浦用et al ., 2018;Tursi Tukel, 2018;范Gerven et al ., 2018;D 'Argenio Sarnataro, 2019;科瓦尔斯基穆拉,2019年;Miraglia阿胶,2019;黄et al ., 2021;米勒et al ., 2021)。主人的类似细菌的淀粉,可以引发宿主的淀粉的折叠和聚集。一项研究老龄大鼠相比,这是一种特别容易和被强灌Curli-producingα-突触核蛋白积累大肠杆菌或几乎相同的控制大肠杆菌没有能力生产Curli。正如预测的那样,那些收到Curli-producing大肠杆菌通过口腔沉积更多的α-突触核蛋白在大脑中,显示更多的炎症的迹象,比那些得到了控制大肠杆菌(见也Lundmark et al ., 2005;陈et al ., 2016)。特别是绿茶中的一种多酚块Curli和生物膜的形成大肠杆菌并降低α-突触核蛋白聚集和沉积的纹状体和中脑大肠杆菌来华的小鼠转基因人类过度生产α-突触核蛋白(桑普森et al ., 2020)。消费的多酚减少胃肠道和肌肉运动的赤字。
注入细菌淀粉后小鼠的胃的墙壁上,聚合物的荧光小鼠β-淀粉样蛋白在肠神经系统在数小时内被发现,在一个月内在肠道,并在一年之内在迷走神经和大脑,包括海马体(太阳et al ., 2020 a)。β-淀粉样蛋白的传播从胃到大脑随后空间短期妥协,和空间长期记忆(见也崔et al ., 2018;太阳et al ., 2020 a)。
类似的结果当α-突触核蛋白聚集而非β-淀粉样蛋白是口头管理或注入不同位置在肠道,α-突触核蛋白的影响也特别黑质(见也Braak et al ., 2003;Holmqvist et al ., 2014;Rietdijk et al ., 2017;Barbut et al ., 2019;金正日et al ., 2019;罗曼et al ., 2019;Van Den Berge et al ., 2019)。一项研究调查了老鼠,被改造的过度表现人类的α-突触核蛋白,此外,已经提高了无菌(桑普森et al ., 2016;另请参阅桑普森,2020)。这些老鼠,给定一个(微生物丰富)粪便移植帕金森病人,而不是健康的人,最终失调,肠道问题,帕金森电动机赤字。老鼠没有过多表达人类的α-突触核蛋白被这样一个粪便移植的影响。和老鼠没有了无菌受益于抗生素治疗。符合这些发现,人类帕金森患者小肠细菌过度生长显示降低帕金森症状后抗生素治疗(法萨诺et al ., 2013)。怀疑是(Munoz-Pinto et al ., 2021)。的确,生活成像中包含神经元线粒体功能和钙含量的小肠活检没有透露任何区别帕金森病人和他们的影响合作伙伴(Desmet et al ., 2017)。没有发现差异对α-突触核蛋白。只有15夫妇作为参与者,这项研究可能缺乏足够的力量。其他几个研究,然而,也未能找到一个区别患者肠道α-突触核蛋白聚集和控制(Munoz-Pinto et al ., 2021)。
甚至在年轻健康的人来说,潜在的有害聚合的α-突触核蛋白是经常发现在附录中(Killinger et al ., 2018)-结肠的突出,首先作为一个安全屋有益菌(Bollinger et al ., 2007)。当疾病危害人类肠道微生物群,从附录可以增殖肠道细菌,如果这些细菌是有益的,他们可以帮助恢复健康的肠道微生物群(Bollinger et al ., 2007)。不过,由于其删除附录也可以港病原体,有时也有积极的作用。流行病学研究涉及了超过160万名参与者,因此绝对不低,显示,事实上,删除附录减少帕金森氏症的风险的几十年后,特别是来自农村地区的人们可能已经比其他人更暴露dysbiosis-causing杀虫剂(Killinger et al ., 2018)。手术也推迟了几年帕金森了那些最终发展疾病(Killinger et al ., 2018)。
切断迷走神经,而不是删除附件,也可以阻碍传播肠道的α-突触核蛋白在老鼠大脑(金正日et al ., 2019)和人(Svensson et al ., 2015)和它们改善帕金森疾病和帕金森病本身,分别,动物和人类(Borghammer 2018;Liddle 2018;Lionnet et al ., 2018;菲茨杰拉德et al ., 2019;金正日et al ., 2019;Munoz-Pinto et al ., 2021)。然而,这并不总是发生,总的来说,目前的证据仍混合(Borghammer 2018;Lionnet et al ., 2018)。迷走神经,当然,还有淀粉的血液和淋巴系统开放,病原体,或其毒素,这可能混淆的结果。的确,在狒狒,注射α-突触核蛋白被发现从肠道运输通过血液到大脑,反之亦然(Arotcarena et al ., 2020)。
血流的影响在阿尔茨海默氏症(D 'Andrea, 2016)和帕金森症(Berganzo et al ., 2013;Pierzchlińska et al ., 2021),所以事实上它一直认为阿尔茨海默氏症可能一样作为一个神经血管疾病(D 'Andrea, 2016;费洛浦用et al ., 2018)。然而,至少在帕金森症血管问题中的相关部分昼夜节律的紊乱,高血压是一个问题尤其是在晚上而不是白天(Berganzo et al ., 2013)。昼夜节律,事实上,干扰在帕金森氏症(刘et al ., 2021)和阿尔茨海默氏症(Uddin et al ., 2020;Sharma et al ., 2021),相互交织与线粒体代谢周期变化(克莱默和Bressan, 2019年;Aguilar-Lopez et al ., 2020),和影响,是影响微生物群的组成(Aguilar-Lopez et al ., 2020;Bishehsari et al ., 2020;森et al ., 2021)。总之,肠道微生物不一定离开肠道引发大脑中的淀粉样蛋白沉积。这是否会发生在一定程度上取决于线粒体代谢和生理节律。和关闭,这些昼夜节律的控制下中央位于大脑的生物钟克莱默和Bressan, 2019年;Aguilar-Lopez et al ., 2020)。
结论:神经退化系统的退化
乍一看,阿尔茨海默氏症和帕金森氏症似乎截然不同的疾病;他们罢工大脑的不同区域以不同的方式和产生不同的行为赤字。例如,它已被证明,实验诱导线粒体内的特定功能障碍等内膜复杂(包括我)的一种特定的神经元(类型,使用多巴胺是一种神经递质)在大脑的特定部分(黑质,可能只是致密部的一部分)就足以引起不断恶化的症状的帕金森病与阿尔茨海默病(Gonzailez-Rodriiguez et al ., 2021)。然而在自然环境中,在实验室之外,许多患者遭受的两种疾病,影响多种细胞类型相似的线粒体功能障碍;与淀粉样蛋白聚集与疾病相关的经常发现在其他;类似的伴随感染、炎症和失调;和具有类似效果的饮食、生活方式、创伤、接触毒物。自然开发阿尔茨海默氏症和帕金森氏症可能更准确地描述为一个系统性问题的不同表现形式,不仅包括大脑的特定区域,不仅整个大脑,不仅身体作为一个整体,但整个人类超个体,甚至包括非人实体在美国(见也克莱默和Bressan, 2015年)。在神经退行性变的早期玩家恶化有氧ex-bacteria(线粒体),坐落在我们的身体和大脑,和蓬勃发展的需氧细菌(不健康的微生物群),大部分位于远离大脑肠道。尽管在神经退行性疾病的多样性,他们当中有一个共同的主题:在生命的早期线粒体和微生物群之间的协同作用是迟早的事打扰,晚年,变成了截然相反。
作者的贡献
作者证实了这项工作的唯一贡献者和已批准出版。
的利益冲突
作者说,这项研究是在没有进行任何商业或金融关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
确认
我非常感谢Paola Bressan对这篇文章的早期版本的主要编辑,后期版本深刻的评论,让我意识到各种相关的文章,和技术援助。
脚注
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关键字:微生物群,线粒体,阿尔茨海默氏症、帕金森病、gut-blood障碍,丁酸,硫化氢,蛋氨酸
引用:克莱默(2021页)Mitochondria-Microbiota交互神经退化。前面。衰老>。13:776936。doi: 10.3389 / fnagi.2021.776936
收到:2021年9月14日;接受:2021年11月30日;
发表:2021年12月23日。
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Małgorzata Kujawska,Poznań大学医学科学,波兰版权©2021克雷默。这是一个开放分布式根据文章知识共享归属许可(CC)。使用、分发或复制在其他论坛是允许的,提供了原始作者(年代)和著作权人(s)认为,最初发表在这个期刊引用,按照公认的学术实践。没有使用、分发或复制是不符合这些条件的允许。
*通信:彼得•克莱默peter.kramer@unipd.it,orcid.org/0000 - 0003 - 4807 - 7077