评论文章

前面。摩尔。Biosci。,2023年1月04
秒。纳米生物
卷9 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fmolb.2022.1083645

细胞的作用membrane-coated纳米颗粒作为小说在胶质母细胞瘤治疗方法

Pantea Allami^1、2

乔Heidari对伊朗伊斯兰共和国通讯社表示 ^1、3、4

尼玛雷 ^1、3、5*

¹网络的免疫感染、恶性肿瘤和自身免疫(NIIMA),普及科学教育和研究网络(USERN),德黑兰,伊朗
²德黑兰大学医学院的医学科学,德黑兰,伊朗
³免疫缺陷研究中心、儿童医学中心,德黑兰大学医学科学院,德黑兰,伊朗
⁴学生的科学研究中心,德黑兰大学医学科学院,德黑兰,伊朗
⁵医学院免疫学系,德黑兰大学医学科学院,德黑兰,伊朗

胶质母细胞瘤(GBM)是最流行的多元化和致命的主要脑恶性肿瘤在成人中,其平均生存率不超过15个月后的诊断。“绿带运动”的常规治疗,包括化疗和放疗的最大安全手术后通常不能导致显著改善疾病预后和肿瘤总是反复出现。许多“绿带运动”的特点使其治疗挑战。最重要的是血脑屏障(BBB)的不渗透性,防止化疗药物达到足够的肿瘤部位,瘤内异质性,胶质母细胞瘤干细胞的角色(gsc)。要克服这些障碍,最近研制drug-carrying方法使用纳米粒子(NPs)可能发挥重要作用。NPs是微小颗粒,通常小于100纳米显示各种诊断和治疗的医疗应用。在这方面,细胞膜(CM)涂布NPs在临床前研究的“绿带运动”展示了几种有前景的影响。他们受益于更少的副作用,由于其特定的针对肿瘤细胞的生物相容性,因为他们的CM表面,延长半衰期,容易渗透的BBB和逃避免疫反应,使其“绿带运动”的一个有吸引力的选择治疗。迄今为止,CM-coated NPs已经应用于增强“绿带运动”的主要治疗方法的有效性治疗,包括化疗、免疫治疗、基因治疗、和摄影疗法。尽管有前景的结果在临床前研究中关于CM-coated NPs在GBM的有效性,显著障碍像高费用,复杂的制备过程,和未知的长期影响仍阻碍其大规模生产的诊所。 In this regard, the current study aims to provide an overview of different characteristics of CM-coated NPs and comprehensively investigate their application as a novel treatment approach in GBM.

1介绍

神经胶质瘤是一种中枢神经系统(CNS)来自神经胶质细胞的肿瘤。根据世界卫生组织(世卫组织)的分类、神经胶质瘤分为四个等级。年级我和手术是可以治愈的。二级增生的并不多,但高可能复发。三级比前两个更侵入性和增生的成绩。然而,最恶性、入侵和致命类型的神经胶质瘤是四年级,称为胶质母细胞瘤(GBM)多元化(拉贾拉特南et al ., 2020)。“绿带运动”是最恶性神经胶质瘤,占超过60%的成人原发性脑瘤(他et al ., 2021)。到目前为止,还没有任何有效的治疗“绿带运动”。诊断后平均生存12.5 -18个月之间。此外,GBM患者的5年生存率小于5% (许et al ., 2021;马修et al ., 2022)。

GBM患者可能经历各种症状根据肿瘤位置。症状通常开始剧烈的头痛。他们可能涉及情绪障碍、痴呆、弱点、无意识(亚历山大和Cloughesy, 2017年)。磁共振成像(MRI)诊断GBM是金本位成像方法。不幸的是,“绿带运动”只能与MRI诊断或其暗示症状当肿瘤发展到高级阶段,使治疗过程更加困难(杨et al ., 2022)。“绿带运动”的标准治疗是切除手术结合放疗和化疗。这些治疗可以提高生存率,但他们没有成功彻底治愈,因为他们不能禁止GBM复发。因此,很明显,一个革命GBM治疗策略是必要的(谭et al ., 2020 a)。

许多因素使得GBM治疗具有挑战性,但这三个最重要的是恶性胶质瘤干细胞(gsc),肿瘤异质性,血脑屏障(BBB)。在这方面,gsc负责肿瘤异质性,GBM radio-resistance, chemo-resistance和复发。gsc并不完全可定义。他们可能来自神经干细胞或改变了星形胶质细胞。他们是异类,不代表类似的生物标记,尽管一些生物标记,如集群的区别(CD) 133, CD15, CD44, integrin-α,A2B5,是常见的。“绿带运动”的第一重要的一步有效治疗的well-recognition gsc找到目标和约束他们,这是证明是复杂的和不可能的单一治疗模式(Nakod et al ., 2018;Gimple et al ., 2019;许et al ., 2021)。

另一方面,BBB由内皮细胞紧密连接和粘附分子之间形成一个屏障大脑血液和细胞外液。BBB作为障碍,许多小型和大型分子,包括药物和其他治疗代理(帕特尔和帕特尔,2017年;阿迪et al ., 2021)。更好地交叉BBB, BBB必须得到更多的渗透,或药物输送的方法必须被修改(许et al ., 2021)。加强BBB通透性,可以使用机械和化学势。针对超声波波是一个机械的方法;超声波可以暂时开放BBB和轻微损坏在特定领域为24小时(Zhang et al ., 2022)。血管内皮生长因子(VEGF)注入还可以在小剂量增加BBB通透性。然而,自然GBM细胞分泌VEGF,这个分子在肿瘤血管生成网站负责。因此,尽管研究声称注射VEGF对BBB的影响是短暂的,它不是一个理想的方法,因为它会导致神经发生和肿瘤进展(温家宝et al ., 2017;Lundy et al ., 2018;Cha et al ., 2020)。药物输送到大脑的另一个方法是convection-enhanced交货,提供不同类型的药物直接向肿瘤大小不同的当地使用植入式导管()et al ., 2015)。然而,这种方法有物理局限性如回流,气泡,白质水肿,和有针对性的异质性(梅塔et al ., 2017)。

纳米可以引入一种新型药物输送系统,它有可能穿透gsc BBB和具体目标。纳米颗粒(NPs)是很小的材料从1 - 100纳米(纳米)(Jadoun et al ., 2022)。他们可以分为不同的组根据它们的大小,形态,化学和物理性质。它们通常具有复杂的成分,包括三个主要的层:表面,外壳和核心。核心是最重要的一层,一个分类的NPs是基于他们的核心材料。NPs拥有不同的特征使其适合携带毒品的选项和肿瘤治疗药物中枢神经系统和网站。他们留在血液循环在较长时间内,允许携带的释放药物的剂量,使他们能够有更少的血清波动和不利影响(De Villiers et al ., 2008)。NPs也很容易穿透目标器官,由于小尺寸。他们还可以帮助药物吸收的目标细胞,并允许有效的药(智利的et al ., 2018)。NPs的其他属性包括他们的稳定性和生物相容性河et al ., 2021)。有些有机/聚合物NPs,像树枝状分子胶束、脂质体,和一些无机,如金属和硅基NPs。NPs可以装满各种治疗药物(Shergalis et al ., 2018)。此外,nano-carrier表面可以获得先进的靶向药物输送系统的修改。可以药物载体靶向药物传输代理封装细胞(阿迪et al ., 2021)或conjugated-biomimetic代理。NPs不到100海里可以通过BBB和到达肿瘤部位由于增强渗透性保留(EPR)的效果。修改ligand-protein剂NPs表面,可以绑定到内皮细胞的受体在BBB,可以通过BBB更快和更容易运输(Thangudu et al ., 2020;陈et al ., 2022)。仿生代理提供有针对性的交付和延长药物在体内循环,曾经被应用与合成材料(如聚乙二醇(PEG)。仿生学是细胞膜最先进的方法(CM)涂层技术(Rampado et al ., 2022)。因此,关于GBM恶性肿瘤和紧迫性找到治愈,因为已经有进步研究CM-coated NPs“绿带运动”,本文旨在研究最新进展在CM-coated NPs克服“绿带运动”中的重要障碍治疗的新技术。

2概述NPs在GBM治疗

2.1了解纳米技术在肿瘤治疗和nano-carrier分类

纳米技术已成为行业的先锋,农业和医学(Rasool et al ., 2022)。除了自然治疗的品质,他们是许多航空公司代理各种医学应用药物输送和处理、成像和诊断,甚至预防和疫苗接种(施et al ., 2017)。NP运营商提供许多好处,包括安全、药物输送。使用药品的一些治疗方法,如化疗,作为主要癌症治疗可能有严重的副作用。然而,靶向药物输送的帮助下nano-carriers减少这些药物的不利影响(方et al ., 2018;Gawel et al ., 2022)。药物输送,nano-carriers可能达到肿瘤网站被动和主动。在被动的路线,广泛的血管肿瘤导致血管生成和缺陷所引起的淋巴引流可以延长纳米药物的释放和维持肿瘤部位。另一方面,积极针对使用仿生代理厘米小泡等更有效的交付(刘et al ., 2022 a)。的机制CM-coated NPs可以穿透BBB根据NP不同类型和携带药物,如前所述,一般可以分为被动和主动的路线(Bhaskar et al ., 2010)。被动的路线是一个实现能源独立的过程,促进小亲脂性的简单扩散粒子通过BBB的内皮细胞。例如,黄金NPs可以使用这种机制由于EPR效应引起的脑部肿瘤如“绿带运动”(周et al ., 2018)。另一方面,主动运输路线是依赖资源和需要腺苷三磷酸水解生产所需的能量来源。他们可以分为特定受体介导或未指明的adsorption-mediated内吞作用和carrier-mediated运输。受体介导的内吞作用是由特定的NPs和脑内皮受体之间的互连,作为一个例子,可以应用transferrin-conjugated NPs (Grabrucker et al ., 2016;周et al ., 2018)。此外,adsorption-mediated内吞作用是基于带正电的分子之间的静电相互作用和脑内皮细胞带负电荷的表面。阳离子NPs,据说喜欢黄金NPs可以利用这种机制跨越BBB (周et al ., 2018)。在神经胶质瘤,BBB妨碍了治疗性分子的入口。另外,被动靶向给药在治疗“绿带运动”是不可能的。因此,bio-mimetic-based nano-carriers,它可以提供一个长期的和快速释放药物在肿瘤与低剂量的毒品消费网站,可以突破“绿带运动”治疗(马修et al ., 2022)。

Nano-carriers和NPs不同大小、表面电荷,形状,和类型。这些品质在穿透BBB和细胞吸收中扮演特定的角色;因此,他们应该考虑在设计给药方法(de Almeida et al ., 2021;Sargazi et al ., 2022)。NP的大小是5 - 500 nm之间的最佳规模小于200纳米(许et al ., 2021)。它必须考虑NPs必须隐匿,因为他们hyper-reactive表面,破坏身体的组织和器官(Megarajan et al ., 2022)。NPs的表面电荷也很重要,因为它决定了NPs的行为在生物环境。在这方面,NPs的正电荷被证明是更适合药(de Almeida et al ., 2021)。此外,基于目标细胞,不同形状的NPs有不同数量的细胞吸收(de Almeida et al ., 2021)。另一方面,nano-carriers随制备方法。有三种类型的nano-carriers,包括nanocapsules,团簇,NPs。NPs在GBM治疗最关键的nano-carriers (许et al ., 2021),它是分为不同的类型,包括金属NPs(黄金、磁性和量子点),硅基NPs和synthetic-polymeric NP (方et al ., 2018;许et al ., 2021;Gawel et al ., 2022)图1。

图1

图1。类最重要的NPs。NPs分为不同类型,其中金属NPs(黄金、磁性和量子点),硅基NPs (MSN), synthetic-polymeric NP(聚合物和PLGA)是最重要的。MSN:介孔二氧化硅纳米粒子,PLGA: Polylactic-co-glycolic酸。

CM-coated NPs构成比多个目标NPs几个优点。作为CM-coated NP表面模仿CM功能,据说他们可以NPs削弱人体的免疫反应。此外,CM-coated NPs受益于更少的副作用,可接受的毒性,提高生物相容性,延长半衰期与合成NP-based药物载体(陆et al ., 2016;Yaman et al ., 2020 a;汉et al ., 2021)。例如,生成的复杂与药物涂层厘米NPs可以降低网状内皮系统的间隙,从而,CM-NPs可以维持血液循环更长期的(汉et al ., 2021)。此外,CM减小NPs的毒性,因此提高了生物相容性CM-NP复合物从而减少不利影响的其他系统,如药物NPs不能被释放,直到他们达到他们的目标器官(汉et al ., 2021)。CM-NPs其他首要的是,他们可以很容易地配备靶向配体通过化学反应或物理连接(汉et al ., 2021)。同时,其表面能被设计用来对他们有针对性的网站,起到理想的免疫调节作用,可用于肿瘤回归(Yaman et al ., 2020 a)。因此,CM-NPs的优势有针对性的修改NPs在多功能可以概括能力产生从CM属性,允许他们肿瘤逃避免疫系统的目标网站的内容(高et al ., 2013;Yaman et al ., 2020 a)。

三个机制提出NP-induced细胞中毒的可能原因。第一个是NP表面之间的交互和CM,诱导凋亡信号级联。第二是NP之间的互连和周围间质组织有针对性的细胞,导致损耗或upregulation不同的离子和蛋白质,细胞的基础。第三个机制是内化的NPs进入细胞,从而导致一些表达下调的激活信号导致细胞死亡。在第三机制,这是最接受理论NP-induced细胞中毒,NPs通过细胞内吞作用(内化萨菲et al ., 2011)。之后,他们在溶酶体降解和生产钙和磷离子。产生的高钙离子浓度快速的内化NPs可能导致细胞死亡。这种机制的研究中所示(Bonany et al ., 2022)。他们有针对性的mg - 63细胞有两个NPs,即羟磷灰石(HA) NPs magnesium-doped公顷NPs。作者观察到calcium-fluorescent探针,大量的富含钙的NPs引入细胞培养后发现囊泡。此外,他们发现与cryo-soft x射线成像目标的几个微血管的身体细胞存在,扮演的角色因为钙的商店(Bonany et al ., 2022)。在这方面,这两种方法可以用来评估每个NP的细胞毒性。

2.2 NPs分类及其在GBM治疗方法

正如前面提到的,有各种类型的NPs,它可以携带治疗药物除了自然的治疗效果。这部分介绍了不同类型的NPs及其历史GBM治疗(表1)。

表1

表1。总结重要的NPs GBM及其基本特征。

2.2.1金属NPs

金属NPs有几个属性,使其适用于nano-medicine。金属的医学应用NPs在癌症等疾病,抑郁,和感染是众所周知的。他们可以与生物分子结合并启动特定的细胞信号(他et al ., 2021年;Rajadurai et al ., 2021)。例如,据报道,MgFe-layered双氢氧化物NPs可以有效取代白血病抑制因子在维护自我更新与老鼠的胚胎干细胞多能性的特性开始下调几个信号。因此,他们可以作为一个负担得起的药物对这些细胞的培养(他et al ., 2021年)。的另一个例子的属性基NPs发挥抗抑郁、抗焦虑和antitumoral效果是老鼠的一项研究报告(Rajadurai et al ., 2021)。此外,金属NPs抵抗不同的环境,也不会引起排斥的,使用时是至关重要的。对光线敏感也让他们伟大的候选人的摄影癌症治疗(Habibullah et al . 2021)。多项研究证实特定金属NPs通过BBB的能力。NPs像金银可以导致脑微血管内皮细胞和炎性反应增加渗透率(刘et al ., 2017)。金属NPs也辐射敏化剂,可以增加肿瘤细胞对放疗的敏感性(刘et al ., 2018)。这些属性激发了科学家们设计一些治疗方法基于金属NPs (Gawel et al ., 2022)。许多金属NPs喜欢黄金NPs的影响,磁NPs,量子点NPs一直以“绿带运动”临床前和临床研究。应该注意的是,每个纳米颗粒都有其独特的功能和特点,使每个人发挥其特定的效果,尽管绑定到单个分子。在这方面,一项研究表明,金银NPs稳定具有相同分子表现出不同的催化和功效的特性。例如,金NPs被报道是催化剂比银NPs”虽然他们显示可怜的抗菌活性比银NPs (Megarajan et al ., 2022)。

2.2.1.1黄金NPs

黄金NPs是最受欢迎的金属NPs在生物医学和药物输送,与出色的特性,比如灵活性,生物稳定性、简单的合成,可控的毒性(刘和彭,2017年;Ajdary et al ., 2018)。此外,随着黄金NPs不触发免疫反应和主要是有毒的,他们很容易达到,积聚在肿瘤网站(辛格et al ., 2018)。黄金NPs作为化疗药物的载体,美国食品和药物管理局(FDA)批准(李et al ., 2022)。他们被用于GBM治疗作为光敏剂代理商光照疗法(PTT)和放射治疗在临床前研究。在临床研究阶段0,黄金NPs用作载体RNA干扰(RNAi) (2015年詹金斯;Gawel et al ., 2022)。他们有一个修改的表面,使其靶向药物输送的一个方便的选择方法。在这种情况下,(彭et al ., 2020)修改黄金NPs与寡核苷酸适配子的表面增强的抗肿瘤靶向型药物效率和“绿带运动”治疗。在另一项研究中,(王et al ., 2021)修改黄金NPs的俘虏ephrin受体靶向抗体Temozolomide (TMZ)到肿瘤部位。没有研究报道的黄金NPs涂以厘米为“绿带运动”治疗,尽管(太阳et al ., 2020)涂布黄金NPs与癌症CMs PTT和放疗在口腔鳞状细胞癌。

2.2.1.2磁NPs

磁NPs是伟大的候选人“绿带运动”的综合疗法。除了质量为nano-carriers,他们可以在细胞后引起高热接触一个交变磁场(AMF) (Gawel et al ., 2022)。胞内高热有一些影响,包括超表达热休克蛋白家族的活性氧(ROS)的生产,增加细胞质膜的流动性。所有这些因素可能引发细胞凋亡在肿瘤细胞(德尔Sol-Fernandez et al ., 2019)。高热通常是与化疗相关使用磁NPs在GBM治疗。例如,hyperthermia-inducing磁NPs如铁氧化物可以携带化疗药物如TMZ和阿霉素(阿霉素)(卡瓦略et al ., 2019;Afzalipour et al ., 2021)。超顺磁性氧化铁纳米颗粒(SPIONs)一词被称为磁性氧化铁NPs可以携带药物到特定的肿瘤部位使用针对性的交付方法。SPIONs可以磁引导到肿瘤部位,可用于磁共振成像,并能杀死癌细胞诱导高热和ROS生产(Tapeinos et al ., 2019 a)。SPIONs与不同的生物材料的交付目标是可能的。这些生物材料可以与配体共轭像小肽链或周期(Siow et al ., 2018;德尔Sol-Fernandez et al ., 2019),lipid-based受体(Tapeinos et al ., 2019 b)、叶酸(Afzalipour et al ., 2021),并分析总结phenylboronic酸(歌et al ., 2019),也可以是整个CM像癌症厘米(Tapeinos et al ., 2019 a;王et al ., 2022)。

除了SPIONs,另一个磁性NP可以创建ROS和二氧化锰(MnO启动细胞凋亡途径₂)。MnO₂所以通过清除H吗₂O₂。这一过程也会产生O2抑制低氧factor-1α(HIF-1α)。HIF-1α诱发血管化和提高GSC更新(龚et al ., 2020;Raza et al ., 2021;Rasool et al ., 2022)。在这方面,(Tapeinos et al ., 2019 a)使用MnO₂和菲₂O₃与癌症化疗药物涂层结合疗法对GBM CMs (龚et al ., 2020)。

2.2.1.3量子点

量子点半导体晶体材料从2到10 nm (Jamieson et al ., 2007;Gawel et al ., 2022),它可以很容易地穿透BBB。他们也有独特的光物理性质和PTT的优秀候选人。量子点具有内在细胞毒性;因此,他们的管理没有针对性的交付可能是危险的(Perini et al ., 2020 a;Gawel et al ., 2022)。两种类型的量子点广泛应用于GBM研究:金量子点显示接受抗肿瘤活性和有限的癌细胞的发展(华et al ., 2019)和石墨烯量子点的生物相容性比其他量子点(Perini et al ., 2020 a)。后者被证明是一个优秀的载体等化疗药物阿霉素(Perini et al ., 2020 a;Perini et al ., 2020 b)。作为一个有前途的药物输送到“绿带运动”站点,癌症厘米被应用到交付DOX-loaded石墨烯量子点(任et al ., 2022)。

2.2.2硅基NPs

介孔二氧化硅纳米颗粒(MSN)是最受欢迎的类型的硅基NP nano-medicine和药(唐et al ., 2012)。虽然MSN不构成一种内在的治疗效果,其优良的生物相容性为药提供了一个很好的机会和成像在各种医疗情况下(唐et al ., 2012;罗et al ., 2019)。MSN的其他有用的特性是它有利的化学特性,热稳定性,控制药物输送和释放由于硅组件(Kazemzadeh et al ., 2022)。Transferrin-modified MSN已被证明是well-performed靶向药物输送的“绿带运动”(罗et al ., 2019;李et al ., 2022 a)。结合治疗方法更易于管理和CM涂层。李等人设计了一个多功能药物GBM MSN和红血球膜的基础上,进一步讨论了(李et al ., 2022 a)。

作为MSN被认为是纳米二氧化硅和mesosporous组件,同时他们可以受益于二氧化硅的化学和物理稳定性和有用的结构腔mesosporous网络。msn带来一些有用的特征使他们有吸引力的选项drug-carrying医学目的。这些属性包括理想的毛孔的体积,有利的装载能力、粒子的可控的大小和形状,生产和方便的方式。虽然取得了相当大的进步发展和安排医疗应用的msn,文学仍然需要更多的合格的动物实验研究在msn可以用于临床之前(Kazemzadeh et al ., 2022)。

除了MSN,纯硅NP,其他可以与二氧化硅混合NPs改善生物相容性、稳定性,有时减少开支(吴et al ., 2021)。例如,(吴et al ., 2021)覆盖磁NPs与二氧化硅GBM的温热疗法更安全。此外,黄金NPs通常有一个石英核心(幕et al ., 2019)。此外,考虑到临床研究的结果,二氧化硅NPs可能导致未来纳米疫苗的开发和开展。然而,仍然有显著的障碍阻止他们广泛应用于临床试验。这些挑战包括相对不知名的长期负面影响,担心他们的安全概要文件时,长期使用,复制他们的方法,他们的有用的扩大方法(Kazemzadeh et al ., 2022)。

2.2.3 Synthetic-polymeric NPs

生物相容性和生物可降解聚合物的使用是广泛的医学(卡普尔et al ., 2015)。有几种聚合物nano-carriers,只有最有益的类型在“绿带运动”进行了讨论。Polylactic-co-glycolic酸(PLGA)是一个fda批准的医疗应用的材料。它可以携带亲水性和疏水性药物长期分泌(卡普尔et al ., 2015)。PLGA被认为是第一个NP核心CM-coated NPs技术(胡锦涛等人。,2011年)。它也一再被应用在GBM药物交付。在这方面,Ben-Akiva等人合成了PLGA NPs各向异性形状和涂层在红细胞(红血球)膜扩展更多的血液循环(Ben-Akiva et al ., 2020)。在GBM CM-coated PLGA加载与强力霉素或多西他赛(DTX)增强化疗GBM肿瘤部位(柴et al ., 2017;邹et al ., 2018;刘et al ., 2022 b)。

除了PLGA,还有其他生物可降解聚合物NPs,如聚乳酸(PLA) NP或聚乙烯亚胺(PEI)。解放军,在医学上自1970年以来,已经各自应用阿霉素交付(卡普尔et al ., 2015;太阳et al ., 2015;Zhang et al ., 2021)。贝聿铭是广泛使用的nano-carrier基因疗法,携带DNA的能力。PEI-DNA nano-complex形成基于电荷的相互作用。为目标交付和调节这一复杂的表面电荷,CM囊泡可以帮助(汉et al ., 2021)。

树枝状分子其他聚合物NPs没有治疗效果,作为药物和基因的重要载体。他们以他们的角色在RNA交付。树枝状分子被认为是命令和分支支架。根据他们的材料,他们可以有一个积极的还是消极的。交互的正电荷树枝状分子是必不可少的RNA和形成复合物,使他们更受欢迎比负电荷的(Stenstrom et al ., 2018)。然而,树枝状分子的表面没有药物输送所需的素质。例如,北半球₂终端表面造成毒性,巨噬细胞清除迅速,没有任何特定的生物标志物。聚合物挂钩和仿生材料时脂质、蛋白质、肽、维生素、抗体,或寡核苷酸适配子可以修改树枝状分子的表面。阳离子聚合物相互作用与膜泡(香港et al ., 2016;Ghaffari et al ., 2018)。文学缺乏CM-coated树枝状分子的研究,需要更多的研究在这个领域。

3 CM-coating技术概述

3.1 CM-coating技术作为一个杰出的NPs修饰符

如前所述,纳米技术的进步导致了医学和药理学进展,尤其是在肿瘤领域。尽管如此,许多人担心过量合成药物。值得一提的是,许多缺点阻碍效用nano-medicine在肿瘤学,像他们的明显的副作用在高剂量(Dehaini et al ., 2016;方et al ., 2018;Raza et al ., 2021)。

有几种选择NPs的副作用降到最低。许多这样的选择是基于重新设计NPs少发挥毒性作用。例如,减少NPs的交互与细胞表面,NPs负电荷可以设计,或配体如挂钩可以绑定到他们抑制过度蛋白质绑定(布赫曼et al ., 2019)。此外,抑制活性氧的生产过剩,添加一个壳层可以是有益的(布赫曼et al ., 2019)。另一种减少NPs毒性的方法是应用靶向输送系统。可以实现目标交付与挂钩等合成聚合物或仿生膜组件(柴et al ., 2017;Raza et al ., 2021;刘et al ., 2022 a)。

合成材料利用率广泛传播,在2019年,FDA批准他们。然而,它们的毒性、生物相容性低、和低治疗影响让科学家认为natural-derived代理像仿生学NPs表面改性(温家宝et al ., 2021)。

表面的仿生NPs是设计模仿生物来源的特征。在这种方法中,可以使用不同的生物材料覆盖NPs的表面。这些生物材料可以自然膜蛋白配体如转铁蛋白(Ramalho et al ., 2022)、脂蛋白和粘附蛋白,或合成生物材料如寡核苷酸适配子和目标肽。也可以全部来自于液膜或CMs。不同的细胞来源可用于这种方法,各有优缺点,本文进一步讨论(Dehaini et al ., 2016;本·et al ., 2021)图2。

图2

图2。类仿生涂层。这个图展示了不同类型的仿生涂层纳米粒子代理。仿生代理不是一个完整的细胞膜的膜或分离组件。可以由液膜和细胞,和膜组件可以天然或合成。Exosome-derived膜可以实现从细菌,哺乳动物细胞,不同的细胞器。针对多肽合成细胞膜的例子,寡核苷酸适配子,单克隆抗体。

由于种种原因,采用整个CM NPs涂层比所有提到的生物材料更有价值。整个膜包含许多结构,每一方都有一个特定的责任。因此,它是合理的,NPs覆盖所有组件在体内细胞生存所必需的再循环比与特定的蛋白质和bio-structures NPs涂层。换句话说,一厘米比多个仿生膜涂层更有益,直接代理融合(高,2015张;本·et al ., 2021;Rampado et al ., 2022)。例如,对于长期在体内循环,CD47蛋白的存在特定的CMs,像红血球膜或癌症CMs阻止巨噬细胞攻击NP (Fam et al ., 2020)。另一方面,一些细胞表面蛋白的细胞,如癌症细胞,携带抗原,可能引起癌症和加速癌症治疗的免疫反应(高,2015张)。因此,CM-coating技术可以提供最好处最少的努力和成本。

3.2 CM-coated NPs的准备

CM-coated NPs的制备有三个步骤:1)提取的膜泡,ii)核心纳米结构,和iii)膜囊泡的融合和核心NP (图3)(翟et al ., 2017)。每一个步骤在细胞源或NP的类型而异。NP核心是nano-carrier含有治疗药物。正如前面所讨论的,一些NPs有治疗效果。同时,大量的药物可以加载在一个NP和提供机会在GBM治疗(联合治疗是至关重要的杨et al ., 2020)。

图3

图3。的过程CM-coated NP准备和CM-coated NPs提供的好处。准备CM-coated NP有三个步骤:1)膜泡提取、ii)核心纳米结构,3)膜囊泡的融合和核心NP。

有两种类型的萃取取决于核的存在。细胞分离和纯化后,nucleus-free细胞红细胞必须细胞溶解细胞内容退出。细胞溶解产物可以与低渗的化学特性(门德斯et al ., 2020)或机械与冻融过程(翟et al ., 2017;邹et al ., 2018)。膜囊泡从有核细胞中提取需要一个更复杂的过程。额外的不连续蔗糖梯度离心后必须做细胞溶解产物清除这些细胞的细胞器,细胞核。他们还必须与缓冲洗像磷酸盐(翟et al ., 2017;风扇et al ., 2021 a)。因此,膜萃取溶菌作用和提取。过程必须在4°C和蛋白酶抑制剂(邹et al ., 2020)。

有几种方法可以熔膜囊泡和NPs (邹et al ., 2020)。他们可以是挤压的帮助下大量的纳米级sporous膜(高et al ., 2016 a)或用超声发生器(胡锦涛等人。,2015年)。微观流体芯片还可以用于电穿孔技术(Rao et al ., 2017)。在融合之前,所需的膜,NPs应该精确计算所以材料浪费成为最低(邹et al ., 2020)。准备后,可以进行各种测试评估如果CM-coated NPs正确地设计。透射电子显微镜法说明了核心和涂层。此外,通过聚丙烯酰胺凝胶电泳分离蛋白质,研究人员可以评估如果膜蛋白安然无恙(汉et al ., 2019;Johnson et al ., 2022)。

此外,它已被证明,平均只有0.7%的注射NPs可以到达肿瘤部位(威廉et al ., 2016)。另一方面,研究表明,CM-coating技术导致大部分partially-coated NPs的形成。换句话说,超过90%的NPs被证明是只有部分涂有厘米后受到机械力产生的声波降解法。这些partially-coated NPs completely-coated相比有一些重大的缺点。尽管partially-coated NPs演示了一些功效在目标细胞内化在体外,它已经表明,只有40%的人可以进入目标细胞启动的影响在活的有机体内(刘et al ., 2021 a)。这些缺点使得科学家认为转换的各种方法NPs partially-coated completely-coated之后。虽然精确的底层机制产生partially-coated NPs不是阐明,一个品行端正的刘等人的研究,证明了有限厘米流动性的主要因素负责NP融合的失败与CM导致partially-coated NPs包围。基于这个概念,他们介绍完整的NPs涂层的新方法。该方法包括引入外部磷脂流动性提高厘米,NPs促进脂质斑块的最终融合。对于提到的方法,NPs与完整的涂层达到23%的速率明显高于之前设计完整的涂层方法(6%)。此外,全coated-NPs通过这种技术显示出了极大的更好的肿瘤靶向和积累属性(刘et al ., 2022 c)。

3.3介绍膜来源及其特点

尽管科学家们努力模仿CMs的结构,没有能够完全取代天然膜。因此,最好的涂层结构NPs是使用天然细胞。自然细胞来源于人体不太可能激活免疫反应(Ben-Akiva et al ., 2020)。以下部分评论的候选细胞类型CM-coating技术在癌症治疗和“绿带运动”治疗。一个总体预览中列出这些细胞的特征表2。

表2

表2。不同的细胞膜特征的概述。

3.3.1红细胞

红细胞表面有优秀的品质为伪装NPs及其交付体内。这些属性包括适当的大小,形状,重要的膜蛋白,免疫逃避能力和循环时间相对较长(Tzeng et al ., 2019);Raza et al ., 2021)。的想法用红细胞表面的膜泡于1994年首次交付。也,第一个研究CM-coating技术完成了红血球细胞来源(丘格et al ., 2021)。RBC薄膜层技术已应用于癌症如胰腺癌、乳腺癌,结肠癌,淋巴瘤,白血病,“绿带运动”(杨et al ., 2019;丘格et al ., 2021)。

“绿带运动”,加拿大皇家银行是一个流行的治疗选择代理封装。例如,加拿大皇家银行membrane-coated NPs设计交付的药物,包括著名的阿霉素、PLGA (柴et al ., 2017;Ben-Akiva et al ., 2020;刘et al ., 2022 b),基因治疗药物如DNA和RNA (刘et al ., 2020 a;汉et al ., 2021;李et al ., 2022 a),和代理像吲哚菁绿(协调小组)协同GBM疗法(王et al ., 2020;李et al ., 2022 a)。红细胞membrane-coated NPs还可以用于去除毒素与癌症治疗。加拿大皇家银行囊泡可以吸收毒素。一些独特的NPs的核心,像PLGA,他们可以吸收细菌毒素,防止溶血(Ben-Akiva et al ., 2020;刘et al ., 2020 b)。

没有进行精确测量和比较研究红细胞与其他来源细胞CM-coating药物输送。不过,几项研究表明,红细胞膜可以减少副作用和毒性在高剂量增加药物吸收的有针对性的组织和抗肿瘤活性(杨et al ., 2019)。同时,红细胞膜的灵活性允许各向异性NPs交货的运输(Ben-Akiva et al ., 2020)。

红血球膜没有任何直接与“绿带运动”细胞。因此,他们自然不能目标肿瘤细胞。靶向药物输送系统,红细胞膜与另一个仿生智能代理,必须修改目标肽(李et al ., 2022 a)或寡核苷酸适配子(刘et al ., 2022 b)。

3.3.2白细胞

由于种种原因,白细胞(白细胞)可能是一个适当的候选人治疗NPs的交付和保护。首先,他们可以提供有针对性的药物输送。每个肿瘤,包括“绿带运动”,可引起缺氧和炎症的环境。这些条件chemotactically像磁石一样吸引白细胞。因此,白细胞membrane-coated NPs可以达到快速肿瘤。白细胞也显示他们的财产在长期时间(刘易斯和波拉德,2006年;崔et al ., 2007;高et al ., 2016 b;Oroojalian et al ., 2021)。

虽然有些障碍存在靶向药物输送,如GBM免疫抑制微环境,许多研究已经成功地测试了白细胞membrane-coated NPs在临床前阶段(安图内斯et al ., 2020;吴et al ., 2021)。在这方面,白细胞和淋巴细胞,树突状细胞(dc)、巨噬细胞、自然杀伤细胞(NKs)和中性粒细胞被评估。我们解释和比较他们的功能(图4)。

图4

图4。白细胞的特点。不同的特点设计CM-coated NPs WBC子集。

3.3.2.1巨噬细胞

巨噬细胞是最重要的一个monocyte-derived免疫细胞,巨噬细胞和小胶质细胞是专门驻留在中枢神经系统(Heidari对伊朗伊斯兰共和国通讯社表示et al ., 2021 a)。这些细胞构成的一个重要部分肿瘤微环境(时差)。在这方面,巨噬细胞在肿瘤微环境被称为肿瘤相关巨噬细胞(tam)。tam在GBM小胶质细胞或骨骨髓来源的巨噬细胞(Ochyl和月亮,2019年;Heidari对伊朗伊斯兰共和国通讯社表示et al ., 2021 b;Buonfiglioli Hambardzumyan, 2021)。单核细胞、从骨髓巨噬细胞和小胶质细胞可以对肿瘤相关信号由特定受体在细胞表面,从而可以招募到时间(风扇和江,2020年)。一些例子的特定受体吸收巨噬细胞对肿瘤部位碳碳趋化因子受体2,血管细胞粘附分子1和细胞间粘附分子1 (龚et al ., 2020)。因此巨噬细胞的膜可以作为一个很好的药物载体棘手的“绿带运动”。

“绿带运动”不仅是理论Macrophage-associated药物输送。在一项研究中,zoledronate (ZOL) NPs裹在小神经胶质膜表现好于裸的GBM原位小鼠模型(刘et al ., 2020 a)。在另一项研究中,基于巨噬细胞和中性粒细胞dual-membrane膜开发NPs与神经胶质瘤靶向的有前景的结果(阴et al ., 2022)。

3.3.2.2中性粒细胞

中性粒细胞是最丰富的外周血中白细胞和构成的重要组成部分的时间(De狮子座et al ., 2020)。他们的可访问性时间给他们可能被用作治疗NPs的斗篷。一些研究结果表明,中性粒细胞membrane-coated NPs能够成功通过BBB和交付目标单元格的内容。到目前为止,介孔普鲁士蓝酶和紫杉醇已成功交付给老鼠的大脑(雪et al ., 2017;冯et al ., 2021)。同时,双中性粒细胞巨噬细胞膜设计,讨论了在前面的部分(阴et al ., 2022)。

尽管中性粒细胞membrane-coated NPs能成功到达肿瘤部位,它必须考虑随着“绿带运动”的发展,时间是调节中性粒细胞的浸润。与此同时,中性粒细胞促进肿瘤增殖和免疫抑制。在这方面,病人接受药物防止中性粒细胞迁移到时间。这些药物还会影响CM-coated NPs (金et al ., 2019)。因此,neutrophil-coated NPs可能显示有前景的结果在临床前阶段控制,但是他们在诊所可能不是最好的选择。

3.3.2.3 DCs

DCs是最重要的抗原递呈白细胞激活t淋巴球使用他们peptide-bound主要组织相容性复合体(MHC)的表面(Fucikova et al ., 2019;龚et al ., 2020)。使用DCs在癌症主要局限于提供治疗药物和免疫疗法(Tapeinos et al ., 2019 a;李et al ., 2022)。他们缺乏目标肿瘤细胞受体,因此他们可以更好的免疫疗法的药物输送。在一项研究中,他们被用于t细胞激活(Ochyl和月亮,2019年)。然而,目前没有可行性研究直流或NK membrane-coated NPs在GBM模型中。

3.3.2.4自然杀伤细胞

NKs其他免疫细胞可以入侵各种癌症细胞(Chiossone et al ., 2018)。他们的膜被用于乳腺癌的靶向药物传输(Pitchaimani et al ., 2018)。他们也为仿生纳米机器人设计交付的大脑区域GBM治疗(邓et al ., 2020)。GBM NKs没有特异抗原受体,但他们像NKG2D受体识别肿瘤细胞,NKp44, NKp46 NKp30, DNAM (龚et al ., 2020)。因此,据报道他们的膜通过BBB靶向型药物的能力。因此,他们可能会用于未来的研究在GBM治疗和nano-drug交货(龚et al ., 2020)。

3.3.2.5 t细胞

淋巴细胞在肿瘤识别中扮演着重要的角色和破坏(恩,van der Bruggen, 1996)。细胞毒性T淋巴细胞(ctl)可以迁移到肿瘤部位和识别肿瘤的T细胞受体(tcr) (康et al ., 2020)。在他们的帮助下,t细胞的重要性在癌症治疗带来了很多创新的想法更快和更可靠的响应(Themeli et al ., 2013)。这些创新CM-coated NPs领域的出现。细胞可以识别并结合特殊的肿瘤细胞。这种t细胞的能力可以提供一个巨大的目标交付是用于靶向PLGA交付黑色素瘤细胞和黑色素瘤免疫治疗(Yaman et al ., 2020 b;康et al ., 2020)。

成为癌症免疫治疗有吸引力的一种新型治疗方法基于TCR嵌合抗原受体(汽车)t细胞。汽车t细胞识别和攻击肿瘤细胞专门设计。结合汽车T-CMs为特定目标和基于纳米技术的药物可以影响到一个更好的印象。这种方法被应用到动物模型在癌和骨髓瘤但从未检测“绿带运动”(马et al ., 2020;Van der Schans et al ., 2020)。

3.3.3癌细胞

许多研究癌症CM-coated NPs用于他们的众多优势。首先,癌症细胞同型的目标,所以癌症membrane-coated NPs可以很容易地找到并绑定到类似的细胞。最关键的生物标志物对GBM细胞同型的识别cadherin-2,基质细胞衍生受体1和β-catenin (De Pasquale et al ., 2020)。第二,他们可以通过人体传播迅速,目前肿瘤抗原来增强免疫系统的反应。第三,癌症NPs涂以厘米可以逃避巨噬细胞和受益于一个更长的循环时间由于其免疫逃避的财产。此外,肿瘤细胞的细胞周期短使培养和膜萃取过程快得多,也更容易(刘et al ., 2020 b;邹et al ., 2020;丘格et al ., 2021;郭et al ., 2022)。

大量研究设计GBM CM-coated NPs和评估他们在小鼠模型在体外。“绿带运动”膜设计交付化疗药物(Tapeinos et al ., 2019 a;De Pasquale et al ., 2020;风扇et al ., 2021 a;风扇et al ., 2021 b;任et al ., 2022;邹et al ., 2022基因治疗),代理(汉et al ., 2021),和敏化摄影协同治疗(王et al ., 2020;陆et al ., 2022;任et al ., 2022)。他们也认为有效的抗原递呈细胞,并可能增加t细胞,DCs和炎症因子(邹et al ., 2018;金et al ., 2019;吴et al ., 2021;王et al ., 2022)。这些研究的细节进一步阐明综述。

3.3.4间充质干细胞

间充质干细胞(msc)是另一个细胞组织,可以移民到肿瘤的网站。这种能力带来了太多的关注在癌症治疗msc。改善目标间充质干细胞的潜力,他们与抗体也可以修改,目标肽,和特殊的受体。一些像趋化因子受体(C-X-C主题)受体4 (CXCR4)和碳碳趋化因子受体1型(CCR-1)已经成功被修改的MSC表面更好的炎症和肿瘤部位跟踪(公园et al ., 2015;邹et al ., 2020)。药是一种最突出的msc在癌症治疗中的应用。一项研究表明,MSC nano-drug运营商执行比各MSC,这是例行公事。在相同的研究中,MSC可以轻易地穿透老鼠BBB (Suryaprakash et al ., 2019)。虽然这个领域更多的临床前研究是必要的,MSC membrane-coated NPs可能是一个理想的目标候选人NP交付。

3.3.5其他来源

除了提到细胞、血小板等其他来源或细菌已经申请CM-coated NP药物。然而,目前尚不清楚这些来源是否可以成功申请“绿带运动”治疗考虑一些功能,如穿透BBB的能力(Buonfiglioli Hambardzumyan, 2021;太阳et al ., 2022)。值得一提的,除了质膜,细胞器的膜,细胞核和线粒体膜,可以有效地应用NP-targeted基因和药物输送Nurunnabi et al ., 2019)。新的研究也正在考虑结合膜小泡,在推广的新一代的厘米高效力和较小的缺点(郭et al ., 2022)。

最后,除了膜来自完整的细胞,液还可以帮助外套NPs。液已经成功地应用于癌症治疗和药物输送到大脑(Samanta et al ., 2018)。例如,(Zhang et al ., 2021)成功地利用液从内皮细胞为“绿带运动”提供强力霉素治疗。外来体膜和等离子厘米之间的显著差异的存在是CD47标记在大多数类型的等离子体膜,这使得其血液循环了。此外,质膜上的各种标记并没有开放液简化CM-coated NPs的细胞吸收。与此同时,我们不应该忽视的广泛利用液时脑部疾病和通过BBB (林家的et al ., 2022;Salarpour et al ., 2022)。然而,外来体涂层比CM-coating新技术,需要更多的研究和调查。

液分为一组细胞外囊泡从30 - 150 nm包含不同的材料包括蛋白质、脂质、核酸,取决于他们的起源细胞,并在细胞间通讯的重要作用和治疗各种疾病(Broekman et al ., 2018;Pegtel和古尔德,2019年;翟et al ., 2020)。此外,他们穿越BBB的优势,使他们很好的选择治疗脑部疾病(李et al ., 2022 b)。因为他们的BBB渗透特性,他们可以帮助设计新颖的治疗方法针对“绿带运动”。然而,尽管交叉BBB的优势,只有极少部分的注入液可能达到大脑和肿瘤的网站,因为他们主要分布在脾脏和肝脏。因此,NPs可以作为一种有价值的方式充分浓缩液的“绿带运动”细胞。在这方面,结合所需的药物输送和肿瘤磁NPs(铁的性质₃O₄NPs)与BBB渗透和小干扰RNA (siRNA)携带工程液的性质导致了重大的“绿带运动”的小鼠模型的治疗效果。

另一方面,脑源性液(bd)发布的所有中枢神经系统细胞和神经元之间的角色建立沟通,胶质细胞及其周围组织。这些脑源性液可能扮演的角色在不同的脑部疾病诊断的生物标志物提供线索像“绿带运动”。此外,由于BBB bd的穿透特性,它们可以用于设计新的治疗方法以“绿带运动”(Salarpour et al ., 2022)。

4“绿带运动”的治疗方法治疗通过CM-coated NPs

NPs加载与其它治疗药物可以提高癌症治疗的疗效(Tapeinos et al ., 2019 a)。为“绿带运动”可用各种治疗,包括化疗、放疗、免疫治疗和基因治疗(他et al ., 2021)。个人治疗可能不是足够实用由于响应时间短,缺乏有针对性的交付。此外,BBB的自然不渗透性和gsc问题引起的肿瘤复发和耐药的功效单一代理打击脑癌。“绿带运动”的解决方案是使用联合治疗,提供机会来克服阻力和复发gsc造成的,在这一节中进一步讨论。NPs的结合,促进他们的药物和涂料用厘米通路靶向型药物通过BBB和最近吸引了很多注意力,克服障碍在GBM治疗。因此,一些研究已经评估这种新方法的效率。可用的应用CM-coated NPs GBM治疗中列出表3。

表3

表3。比较治疗方法对GBM治疗。

4.1化疗

化疗是最常见的一种治疗方法对各种癌症。在1946年第一次化疗用于淋巴瘤治疗(Joensuu 2008)。“绿带运动”的常规治疗包括化疗和手术和放射治疗(2016房间,)。化疗药物治疗GBM消除肿瘤恶化两种机制;他们要么损害gsc和触发凋亡通路或防止gsc的扩散和转移通过抑制生长因子(Minniti et al ., 2009;Trejo-Solis et al ., 2018)。

以下4.4.1 Temozolomide-resistance化疗

TMZ对GBM fda批准的药物化疗。TMZ引起DNA损伤O6甲基化的鸟嘌呤碱基的位置(2016房间,;拉贾拉特南et al ., 2020)。化疗与TMZ有效增加GBM患者的生存率,但不能完全治愈这种疾病由于交付和定位肿瘤诱导的挑战(Trejo-Solis et al ., 2018)。此外,大约一半的GBM患者患有TMZ-resistant肿瘤,这可能是先天或后天。一些异常的基因档案GBM患者可能导致先天TMZ阻力。另一方面,gsc的自然特征负责收购形式的电阻(李,2016;简et al ., 2021)。

抗癌药物顺铂(CDDP)是另一个管理在“绿带运动”。这种药物可以抑制TMZ抵抗的肿瘤;因此合并施打顺铂与TMZ可能是有益的(三岛et al ., 2000;Silvani et al ., 2004)。在这方面,邹等人应用GBM-CM和PH-sensitive磁NPs目标交付TMZ, CDDP。这种新的组合策略与原位GBM肿瘤小鼠模型施加更有前途的影响比简单代理化疗。此外,它没有任何副作用(邹et al ., 2022)。在这方面,各种属性的GBM-CM克服以前的挑战阻碍了足够的这种联合治疗的效果。这些挑战包括有限的BBB渗透,“绿带运动”的弱目标细胞,系统性不良反应。在这种背景下,作为GBM-CM模仿GBM细胞的特性,它可以轻易地穿透BBB。考虑的概念同型的membrane-membrane识别,GBM-CM可以有效地识别和目标GBM细胞没有对周围组织产生明显的副作用邹et al ., 2022)。

TMZ-resistant GBM ZOL是另一种化疗药物。ZOL抑制通过焦磷酸合成酶调控和激活caspase-dependent凋亡途径。然而,它不能用于脑部肿瘤没有支持通过BBB代理促进它的途径。在这方面,乔等人设计了一个基于小神经胶质膜的仿生药物输送系统交付ZOL-loaded聚丙二醇二硫酚丙酸NPs原位TMZ-resistant GBM小鼠模型。结果表明,NPs封装比裸露的NPs在CM中有更多的细胞吸收。目标是成功的交付。苏木精和伊红染色(圆))没有显示任何损害其他老鼠的器官;另一方面,完整的大脑的)染色组织原位TMZ-resistant GBM小鼠模型中演示了一个显著降低肿瘤的大小。因此,的影响CM-coated ZOL NPs在肿瘤大小减少比自由更重要的ZOL或ZOL-NPs (乔et al ., 2021)。这些结果表明受益人的角色涂层药物传递NPs与小胶质细胞厘米,增强生物相容性和减少对其他器官的毒性。在这项研究中,提到的小胶质细胞CM-coated纳米颗粒有效地招募到GBM肿瘤网站使用“绿带运动”之间的信号和小胶质细胞厘米,包括C-X3-C主题(CX3C)配体1 (CCL1)和CX3C受体或集落刺激因子1 (CSF-1) / CSF-1受体(乔et al ., 2021)。

另一方面,一项研究的结果,使用msc的CM来源CM-coated NPs在原位老鼠和在体外证明,如GBM厘米,msc能有效地穿过BBB和迁移到肿瘤区域通过其受体之间的相互作用,即CCR2和GBM趋化因子受体CXCR4受体也通过分泌chemoattracting等因素单核细胞化学引诱物蛋白1 / CCL2 GBM细胞。然而,“绿带运动”肿瘤的组织学评估msc在这项研究中未显示有效处理结果msc显示治疗组肿瘤发展和侵袭性增强,这可能是由于液的分泌msc、限制其广泛应用在CM-NP技术等携带化疗药物TMZ肿瘤(Pavon et al ., 2018)。

4.1.2阿霉素化疗

阿霉素是一个著名的化疗药物带来巨大的抗癌效果。它限制了细胞分裂破坏拓扑异构酶ⅱ的活动。就像许多其他代理,不应单独使用阿霉素在GBM治疗由于其穿透BBB的能力差。然而,直接intra-tumor注射阿霉素能有效地改善其肿瘤站点的访问。NPs几项研究表明负载阿霉素,特别是PLGA NPs,促进其通路通过BBB (Steiniger et al ., 2004;Malinovskaya et al ., 2017;Maksimenko et al ., 2019)。

阿霉素还演示了出色的功效,当加载在氮化硼纳米管(BNNTs)。在这方面,De Pasquale等人显示在一个在体外研究联合阿霉素、BNNTs GBM CMs开发有效nanoplatforms GBM疗法(De Pasquale et al ., 2020)。同型的membrane-membrane识别、BNNTs的生物相容性和阿霉素的抗癌效应可能导致有效的BBB渗透、细胞定位和抗肿瘤活性。的BBB-crossing潜力CM-coated BNNTs更加突出比PEG-coated BNNTs在体外模型。在这方面,动态模型的BBB, CM-coated BNNTs显示15倍交叉趋势比PEG-coated BNNTs。nanoplatform的出色的效率可以归因于涂布厘米蛋白促进同型的识别和特定目标的“绿带运动”细胞。因此,细胞膜的伪装属性CM-NPs可能扮演了一个重要的角色在克服通常的生物屏障现有的NPs的GBM患者应用程序,包括瘤内异质性,BBB外显率有限,和治疗抵抗造成gsc特性。因此在这项研究中,光学发射光谱学证明相应的目标的方法是成功的“绿带运动”细胞。同样,在健康细胞没有明显的副作用报告(De Pasquale et al ., 2020)。

阿霉素与PLGA NPs也加载在一个工程红细胞膜。为了更好的大脑针对交付,(柴et al ., 2017)在CM-coating技术开发了一个新想法。他们修改了红细胞膜通过添加一个neurotoxin-derived肽,积分,其外表面。CDX candoxin-derived肽,绑定亲和力高烟碱乙酰胆碱受体在大脑的内皮CMs。两个主要的大脑内皮细胞的荧光成像在体外和原位GBM小鼠模型表示一个更有效的细胞吸收CDX-RBC膜比正常组织遏制膜NP NP。此外,transcytosis CDX-modified NPs在BBB的增强。这一创新增加细胞吸收,使阿霉素药物输送系统更有效率。四组的存活曲线原位GBM老鼠注射生理盐水,免费的强力霉素,加拿大皇家银行NPs DOX-loaded和DOX-loaded CDX-RBC NPs,证明比别人更好的抗肿瘤功效CDX-RBC NPs。此外,老鼠接受CDX-RBC和红细胞NPs没有表明任何心脏故障或减肥的副作用,而自由DOX-treated老鼠收缩功能和显著的减肥(柴et al ., 2017)。在这种背景下,红细胞CM模仿自然CM功能促进其通路通过BBB,与CDX合并时,复杂的可以获得高定位能力(柴et al ., 2017)。

寡核苷酸适配子是单链核酸,可以绑定到他们补充三维结构。寡核苷酸适配子可以目标蛋白质、细胞、病毒、多肽、多糖、核酸和其他有机和无机分子(Cesarini et al ., 2020;傅和香,2020年)。在这方面,寡核苷酸适配子可以完美代理cancer-targeted药物输送。另一个阿霉素研究使用修改后的红细胞GBM治疗一个原位GBM小鼠模型。基于荧光显微镜和流式细胞术结果,aptamer-modified红细胞膜造成更多的细胞吸收。此外,适配子修改增加颅内GBM-bearing小鼠的存活率模型从15.5 -23天。同时,荧光成像结果证明aptamer-modified红细胞膜涂布NPs深入“绿带运动”组织成功地积累在异构的肿瘤细胞(刘et al ., 2022 b)。这个结果表明CM-NPs能有效地克服“绿带运动”的瘤内异质性,挑战以前的治疗工作。

4.1.3协同化疗

药物的组合和NPs CM-coating策略可以为协同治疗带来一个绝佳的机会。例如,(任et al ., 2022)涂阿霉素与石墨烯量子点(GQDs) GBM膜。GQDs会导致光照效果。在NPs-assisted PTT,激光辐射可以引起高热和破坏癌细胞。在这项研究中,NPs的co-encapsulation PTT和化疗药物(阿霉素)的帮助下一个同型的癌症厘米是成功的。激光的刺激,这对PTT是必要的,破坏了膜在肿瘤部位和快速释放阿霉素引起的。因此,本研究介绍了新一代的药物“绿带运动”(刘et al ., 2020 c;任et al ., 2022)。

化疗药物的协同效应和高热称为termochemotherapy (王妃et al ., 2020)。Tapeinos等人组成的合成nanocubes磁铁矿(Fe₃O₄)和二氧化锰(MnO₂)。MnO₂释放热量,增加细胞内的温度与H反应₂O₂。首次在文学、活性氧导致增加细胞内的热量。的药物还nanocubes加强癌症细胞的破坏。根据AMF,凋亡和坏死细胞的数量增加。nanocubes的化疗药物进行临床试验阶段I和II与GBM-membrane涂层。GBM膜封装了NPs 75%通过单层上皮细胞BBB模型在体外。此外,CM-coated磁NPs可以交叉动态BBB和积累下的磁场。研究的结果是有前途的在体外。然而,更多的在活的有机体内实验是必要的(Tapeinos et al ., 2019 a)。

实证刘等人与OTX015封装TMZ(第一项)联合化疗和免疫治疗。第一项可以抑制细胞程序性死亡配体,过表达基因在癌症破坏t细胞功能。这个过程可以减少GBM免疫抑制微环境。第一项是一个辅助TMZ和增加细胞对TMZ通过破坏DNA损伤修复反应。因此,co-encapsulation第一项和TMZ不仅增强了治疗的免疫治疗和化疗的协同效应,但提高了TMZ的治疗效果并减少TMZ阻力。的帮助下红细胞膜与载脂蛋白E肽修改,第一项和TMZ NPs穿透BBB和有针对性的“绿带运动”细胞的原位GBM-bearing老鼠大脑(刘et al ., 2022 d)。

CM-coated NPs作为化疗药物是多样化和中列出表4。

表4

表4。摘要CM-coated NP化疗研究的“绿带运动”。

4.2免疫疗法

在肿瘤免疫治疗指的是行动,加强身体的免疫系统对肿瘤细胞(Sanatkar et al ., 2022)。免疫疗法更有效和更少的比癌症化疗的毒性(谭et al ., 2020 b;龚et al ., 2020)。然而,尽管一些免疫疗法的进步,它并没有导致治疗GBM患者足够的水平(Abadi et al ., 2021)。肿瘤免疫抑制微环境(时间)在癌症免疫治疗有着至关重要的作用。一些恶性肿瘤,如脑部肿瘤,肿瘤,在脑瘤产生许多挑战,特别是在治疗“绿带运动”(马et al ., 2018)。

王et al ., (2022)开发了一种新颖的方法来改造在GBM患者使用CM-coated NPs技术。他们把Cu2-xSe NP与indoximod (IDO)和JQ1然后涂用厘米肿瘤。这种化合物在几个方面影响时间。每个药物的使用的材料都有一个重要的角色。Cu2-xSe NPs可以减少缺氧微环境,增加M1-phenotype巨噬细胞,减少M2-phenotype巨噬细胞在肿瘤环境。M1-phenotype有抗肿瘤性质,M2-phenotype肿瘤促进剂;这种转换的时间重建至关重要。被罩和JQ1免疫治疗药物,在临床试验中研究了。这些药物的靶向小剂量减少毒性和增加他们的影响。新化合物进行了测试在体外在一个原位小鼠模型。免疫疗法的效果与免疫荧光成像和流式细胞术分析评估。他们表示更多的CD8⁺的脾脏t细胞在肿瘤部位和原位GBM-bearing比对照组小鼠模型。肿瘤坏死因子-α在肿瘤部位也增加。淋巴结的DCs的浓度也增加。正如所料,M1-macrophages增加和M2-macrophages下降(刘et al ., 2021 b;王et al ., 2022)。ZOL, TMZ-resistance GBM的化疗药物,可以在tam也有相似的效果。在这方面,卡塔尔投资局等人设计CM-coated ZOL-loaded NPs和发现M1的增加巨噬细胞(乔et al ., 2021)。表5

表5

表5。可用方法的总结CM-coated NP的免疫疗法。

CM-coated NPs也作为人工抗原主持人。不同的外膜蛋白和磷脂在肿瘤CM-coated NPs可以激活白细胞和不同的免疫反应(Zhang et al ., 2019;龚et al ., 2020;Sushnitha et al ., 2020)。

如前所述,同型的CM-coated NPs造成治疗和药物delivery-assisting特性。他们旅行时也可以激活免疫反应对肿瘤细胞在体内肿瘤的位置。(金et al ., 2019)研究了这一假说在原位神经胶质瘤和乳房cancer-bearing老鼠。他们测量了量化和比较CD4免疫反应⁺和CD8⁺脾和淋巴结细胞毒性t淋巴球的原位和对照组小鼠模型,在原位小鼠有显著提高。增加interferon-γ(IFN-γ)也提到老鼠发现(金et al ., 2019)。虽然这项研究并没有测试GBM模型,其战略进一步激发了免疫疗法在“绿带运动”。陈等人介绍了一种多功能CM-coated毒品。研究涂层PLGA NPs DTX和普鲁士蓝NPs。PLGA NPs作为化疗药物。DTX铺面装修时间和提高M1-type,并减少M2-type巨噬细胞。M2巨噬细胞从68.57%下降到32.80%,M1巨噬细胞从37.02%上升到70.81%。此外,NPs充当有效的PTT传感器。抗原递呈的研究完成。结果显示一个增量DCs成熟率和ctl激活。 CTLs also increased from 17.33% to 35.5% (陈et al ., 2021 a)。

CM-coated NPs可以增强NKs激活。吴等人使用磁铁(Fe₃O₄)涂上二氧化硅(SiO₂)和癌症CMs激活NKs反对“绿带运动”。酶联免疫吸附试验用于granzyme B, IFN-γ,和穿孔素测量释放激活NK。流式细胞仪是用来检测激活NK细胞表面受体的表达。结果是有前途的在体外,但是进一步的研究是必要的测试的影响肿瘤厘米在活的有机体内(吴et al ., 2021)。

在一项研究中使用细菌外膜的囊泡大肠杆菌的CM生产CM-coated黄金NPs,研究人员检查了这个复杂的效率结合放疗或在GBM肿瘤小鼠免疫疗法。结果表明,金纳米颗粒涂有细菌厘米可以有效发挥机体的免疫调节作用,从而导致的皮下肿瘤生长抑制现场GBM-bearing老鼠。这个复杂也导致一个较长时间的存活率现场带有肿瘤的老鼠。诱导胶质瘤细胞中活性氧的细菌CM-coated黄金纳米颗粒载体负责这个成功应用的机制(陈et al ., 2021 b)。

4.3基因治疗

介绍了基因治疗在1970年代和在过去的20年里带来了太多的关注。它指的是使用遗传资料来治疗疾病。有一个广泛的基因治疗方法。大量的基因通常负责癌症,所以应用直接基因治疗在癌症治疗是无效的。因此,基因疗法在癌症通常应用于增强免疫反应或杀死癌细胞。在“绿带运动”,基因治疗方法在临床前实验成功,和一些临床试验正在进行。然而,尽管其临床潜力,方法有缺陷,就像一个冒险的交付系统,必须改善在进一步的调查(十字架和Burmester, unfpa 2006;Kwiatkowska et al ., 2013)。在核酸(NAs)交付,航母的存在是必要的。一般来说,有两种类型的NAs运营商;病毒和病毒性。病毒性载体不太可能引起免疫反应。CM-coated NP是一种病毒性基因传递的方法,可以克服许多挑战在基因传递,NAs的负电荷和相对较大的大小(演唱和金,2019年;汉et al ., 2021;史高丽et al ., 2022)。

讨论,其中一个基因治疗技术在癌症治疗是直接杀死癌细胞。这种方法叫做自杀基因疗法。单纯疱疹病毒胸苷激酶(HSV-TK)是一种病毒自杀基因,表明其在恶性脑瘤的治疗功效。他们导致异常,停止细胞分裂DNA复制的阶段(侯赛因et al ., 2020)。在一个成功的动物模型研究中,HSV-TK质粒布满了裴,然后涂上GBM-CM更高效的病毒性基因传递。自杀基因显示一个更好的结果时,涂以厘米比当它是裸体或只覆盖着裴。本研究证明了交付系统的重要性在基因治疗和CM-coating的疗效药(汉et al ., 2021)。

RNAi-based疗法已成为基因治疗的另一个治疗方法。这种方法在治疗癌症和“绿带运动”成功的临床前试验。RNAi可以调节基因表达转录。他们温和的特异表达基因的超表达在不同类型的癌症。例如,在“绿带运动”,它被用来抑制基因负责血管化和干细胞增殖,VEGF、表皮生长因子受体和转录信号传感器和催化剂(郭et al ., 2010;Lozada-Delgado et al ., 2017;Mirzaei et al ., 2021)图5。

图5

图5。摘要抗癌反应链的开始与乳酸氧化酶和进展,bisoxalate, chlorine-6。洛杉矶:乳酸,O₂H:氧气,₂O₂:过氧化氢,液态氧:乳酸氧化酶,CPPO: bis (2、4、5-trichloro-6——(羰基戊氧基)苯基]草酸,¹O₂:细胞毒性单线态氧。

SiRNAs,微rna,小发夹rna,长非编码rna是不同的RNAi测试GBM治疗。像DNA一样,rnai需要一个载体来帮助它穿透BBB和高效的细胞吸收(Mirzaei et al ., 2021)。CM-coating技术可以引入一个新的核航母和其他rnai。例如,在一项研究中,一个三层多功能药物输送系统基于红细胞膜,裴,citra圆锥酸酐嫁接poly-L赖氨酸(PLL-CA)是专为核交付(刘et al ., 2020 a)。在另一项创新的研究中,红细胞膜被修改的三轮车Arg-Gly-Asp-d-Phe-Cys (cRGD)肽与肿瘤细胞更好的结合。修改后的红细胞可以携带微rna - 137抑制细胞增殖(李et al ., 2022 a)。

基因疗法和CM-coating技术都是最近的创新研究,结合显示有吸引力的前景。然而,还需要更多的调查开始前临床阶段。

4.4协同光疗

光线疗法作为治疗癌症治疗方法在1970年首次引入。从那时起,已经有很多这个领域的进步。光疗有几个优点与传统抗癌治疗相比,更少的副作用和更好的渗透等通过BBB的紧密连接。光疗是分为两组:光动力疗法(PDT)和PTT(将进一步讨论方et al ., 2018;史和萨德勒,2020年;在野阵营et al ., 2021)(表6)

表6

表6。PDT和PTT之间的比较。

4.1.1 PDT

PDT是基于光敏剂的函数。photosensitizing分子的光积极整合到肿瘤组织导致这些分子的激发单线态或三重态分子氧(克莱默和陈,2019)。单重态,光敏剂光能量转化为热量或荧光。然而,在三重态,ROS的产生,负责肿瘤细胞的破坏。换句话说,敏化能吸收光能并将其传递给氧。这个过程使特定的细胞毒性ROS可以摧毁CMs,蛋白质,和细胞内细胞器的膜,导致坏死和凋亡的激活或引发后续的免疫反应(基诺夫et al ., 2018;方et al ., 2018;在野阵营et al ., 2021)。PDT脑瘤发挥其抗癌效果通过破坏肿瘤微脉管系统(Abdurashitov et al ., 2020)。NPs与修改后的表面敏化的第三代还没有被FDA批准和需求调查(杨et al ., 2012;克莱默和陈,2020)。在先进的本研究PDT不能有效。此外,它不能治愈GBM没有协同方法(方et al ., 2018;Abdurashitov et al ., 2020)。正如前面所讨论的,CM-coated NPs,第三代敏化可以加速综合疗法与靶向药物输送和通过BBB容易渗透。

例如,(陆et al ., 2022)设计了一个连锁反应系统基于细胞代谢,PDT, CM-coated NPs在几个步骤,其抗癌效果。抗癌的总结与乳酸氧化酶反应链,是启动和进展,bisoxalate, chlorine-6演示图6(陆et al ., 2022)。

图6

图6。“绿带运动”的基因治疗方法的概述。基因疗法可以对抗肿瘤细胞主要通过三个机制,包括直接杀死他们,称为自杀基因疗法,通过加强对肿瘤免疫系统反应,或通过转录后修改基本基因负责肿瘤干细胞的增殖和血管化与血管内皮生长因子基因。

10/24/11 PTT

PTT是另一个摄影治疗癌症。尽管PDT, PTT效果不依赖氧气和可以应用于先进的“绿带运动”的情况。PTT被认为是一种非侵入性治疗使用外部近红外激光清朗地破坏肿瘤细胞并且photo-absorbing代理(PTA),使肿瘤细胞对辐射(Bastiancich et al ., 2021)。正在积聚在肿瘤部位的辐射、吸收光能量,将其转换成热(侯赛因et al ., 2018;Bastiancich et al ., 2021)。这个过程会导致高热和负责对抗肿瘤细胞和消融(勇敢的et al ., 2019;在野阵营et al ., 2021)。

在这方面,NPs拥有内部光学性质或那些可以合并与PTA的代理是最好的选择。例如,黄金、氧化石墨烯和碳纳米管NPs介绍了PTT的成功代理“绿带运动”(杨et al ., 2012)。Alexa Guglielmelli等人成功设计keratin-coated黄金NPs PTT的“绿带运动”在体外(Guglielmelli et al ., 2020)。多项研究也进行CM-coated NPs和PTT在GBM先进药物输送在活的有机体内。成功的在这个领域研究的一个例子是co-delivery cqd和强力霉素,这是之前讨论(任et al ., 2022)。

协调小组对PTT fda批准的光敏剂。协调小组可以启动PTT和PDT反应。于彭刘等人设计的胶束NPs包含协调小组。它成功地抑制转移的双重效应PDT和PTT新生血管性内皮细胞和GBM细胞(刘et al ., 2020 d)。协调小组已测试作为红细胞membrane-coated NPs与微和msn协同作用的基因和PTT (李et al ., 2022 a)。国际协调小组RBC membrane-coated NPs也被成功地检测肿瘤成像(王et al ., 2020)。

5的结论

尚未早已CM-coating技术被引入作为药物输送的新方法。自那时以来,许多研究已经检查了这个方法使用不同的技术,细胞系,NPs在各种各样的疾病,包括癌症。除此之外,大量的肿瘤研究近年来提出改变传统癌症治疗的方向,包括手术和放疗和化疗,更先进和新颖的治疗方法和药物。最近,CM-coated特工因为打架被开发成新型治疗方法治疗预后不良的疾病,包括恶性和致命的癌症存活率较低,像“绿带运动”。CM-coated NPs的功效一直在评估不同治疗方法治疗“绿带运动”,从化疗、基因治疗和PTT。一些研究调查了CM-coated NPs的可能穿透BBB和抗肿瘤活性只有在重建的实验室模型。另一方面,有些动物模型和检验在体外条件。这些在体外和在活的有机体内研究帮助科学家评估的效率CM-coated NPs GBM单一或联合治疗。CM囊泡的特点提供了一个机会,同时结合疗法。它允许研究人员开发许多新的协同治疗在癌症瘤内异质性高的如“绿带运动”至关重要。科学家还将CM与挂钩等材料用于封面NPs逃脱免疫入侵和更多的长期循环到全身。这些研究表明,CM-coated证明比裸露的或种NPs更好的结果。

CM-coated NPs的特点和应用,根据他们的不同膜来源和核心NP。各种细胞来源,像血红细胞癌细胞,msc,细菌细胞,不同白细胞适合NPs的膜层。每个CM各不相同的应用程序基于其独特的特点。例如,一些细胞来源的肿瘤细胞或白细胞可能作为免疫治疗更好的候选人。然而,随着癌症膜和红血球膜萃取过程更方便,大多数可用的研究领域的CM-coated NPs GBM利用这两个来源。需要进一步的调查评估的能力其他可用膜渗透BBB和目标GBM细胞来源。此外,广泛的NP与替代特征和应用程序存在。磁NPs就是一个例子,这被认为是首选的候选人协同温热疗法。需要更多的临床前研究找到最好的选择和优化CM-coated NPs的详尽的情况下。此外,仍有显著之路”上的障碍CM-coated NPs的诊所。 Besides the high cost of these therapeutic approaches, their complex preparation process hinders mass production. In addition, their challenging storage condition may cause plenty of problems for patients and the clinic. Moreover, to date, there are no clinical trials evaluating the efficacy of CM-coated NPs and elucidating their long-term effects in humans. In conclusion, CM-coated NPs have shown promising effects in pre-clinical experiments for GBM treatment but have a long way to go to being widely used in humans and clinical trials. The promising results of applying CM-coated NPs in pre-clinical studies for GBM treatment may recommend future studies to investigate their effectiveness in treating other challenging CNS diseases in which BBB prohibits sufficient drug delivery, including Parkinson’s and Alzheimer’s diseases.

作者的贡献

PA概念化标题、准备初稿,并设计了数据。啊在起草了手稿,修订后的手稿,准备最后的草案。NR帮助在准备最后的草案,极度修订后的手稿,并监督项目。所有作者都阅读和批准了手稿。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

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引用

Abadi B。Yazdanpanah, N。Nokhodchi,。雷,n (2021)。智能生物材料来提高效率在胶质母细胞瘤免疫治疗:最先进的和未来的观点。药物Deliv放置。牧师。179年,114035年。doi: 10.1016 / j.addr.2021.114035