评论文章

前面。摩尔。Biosci。,22January 2019
秒。代谢组学
卷5 - 2018 | https://doi.org/10.3389/fmolb.2018.00120

代谢改变心肺血管功能障碍

瓦莱丽·弗朗索瓦丝闷烧 ^{1、2、3、4} ^__,

Erika Zodda ^1、5 ^__,

保罗·h·a . Quax ^3、4,

玛丽娜卡里尼 ⁵,

琼·阿尔伯特·巴贝拉^2,6,

蒂莫西·m·汤姆森 ^7、8,

奥尔加Tura-Ceide ^2,6 ^‡和

研究员Marta Cascante ^1,8 ^* ^‡

¹生物化学与分子生物学和生物医学研究所(教委)的生物学、大学巴塞罗那,西班牙巴塞罗那
²肺医学系、医院Clinic-Institut d 'Investigacions Biomediques 8月π纽约州立大学(IDIBAPS),大学巴塞罗那,西班牙巴塞罗那
³弦线实验室实验血管医学、莱顿、荷兰莱顿大学医学中心
⁴血管手术、莱顿、荷兰莱顿大学医学中心
⁵制药科学系的,意大利degli某在米兰,米兰,意大利
⁶基于Centro de Investigacion en红色(cib) de心血管Respiratorias,马德里,西班牙
⁷分子生物学研究所的巴塞罗那,国家研究委员会(IBMB-CSIC),西班牙巴塞罗那
⁸基于Centro de Investigacion en红色(cib) de心血管植物y助消化药,马德里,西班牙

心血管疾病(CVD)是全球死亡的主要原因。心血管疾病包括一系列疾病影响心脏和血管的功能,包括急性心肌梗死(AMI)和肺动脉高压(PH)。尽管不同的诱发机制,AMI和PH值包括狭窄或阻塞的血管,缺氧,组织梗死。的内皮细胞在心血管疾病的发展中起着举足轻重的作用。endothelia中断正常的体内平衡,改变血管结构和功能异常的出现和发展是至关重要的因素AMI和博士一个新兴理论提出病理血管反应和内皮功能障碍发展由于内皮异常代谢。有人建议,在心血管疾病中,内皮细胞代谢切换到更高的糖酵解,而不是氧化磷酸化,ATP的主要来源,一个指定为Warburg效应过程。这些改变的证据表明,内皮细胞代谢及线粒体功能可能被理解中心揭幕心血管发病机理和基本机制小说关键代谢标志物和治疗目标。在这里,我们审查的作用在调节血管内皮细胞内稳态,我们详细的内皮细胞代谢的关键方面。我们还描述最近发现有关代谢内皮细胞变化在急性心肌梗塞和肺动脉高压,其与疾病发病机理的关系,我们将讨论未来潜在药理调制的细胞代谢治疗心肺血管功能障碍。虽然针对内皮细胞新陈代谢仍处于初级阶段,它是一种很有前途的战略来恢复正常的内皮功能,从而预防或恢复心血管疾病的发展个性化multi-hit干预的代谢水平。

心肺疾病的重要性

心血管疾病(CVD)是世界上导致死亡的首要原因。2015年,世界卫生组织(世卫组织)估计,有1770万人死于心血管疾病,占全球死亡的31% (汤森et al ., 2015)。死于心血管疾病,随着年龄增长有关,有140万个人死亡人数在75年和700000年在个人65 (汤森et al ., 2016)。

心血管疾病包括一系列疾病影响心脏和血管的功能,由不同的潜在机制。在本文中,我们将关注急性心肌梗死(AMI)、冠状动脉疾病的一种,和肺动脉(PAH)和慢性血栓栓塞肺动脉高压(CTEPH)。两种类型的CVD共享一个患病的内皮有利于动脉粥样硬化和血管内皮增生,分别与顺向缩小动脉,妥协血流和血管细胞的氧气和营养供应减少,最终导致心脏肥大和心肌梗死。

动脉粥样硬化

动脉粥样硬化或动脉粥样硬化斑块的形成,背后的主要原因之一,在发达国家和发展中国家发病率和死亡率(汤森et al ., 2015)。世界卫生组织估计有1670万人的死亡归因于动脉粥样硬化性心血管疾病(利奥波德和Loscalzo, 2005;安诚et al ., 2007)。动脉粥样硬化斑块形成和破裂是最常见的致病机制之一的冠状动脉疾病,中风和外周动脉疾病(Grootaert et al ., 2015)。动脉粥样化形成的原因是复杂的事件序列与过程,如内皮功能障碍有关,新血管形成,血管增殖,凋亡,矩阵退化、炎症、氧化应激和血栓形成(2005年汉森)。所有这些过程影响动脉的内衬。最终,动脉变得厚由于钙的积累,脂肪存款和炎症细胞,导致动脉粥样硬化斑块的形成(刘et al ., 2015)。虽然动脉粥样硬化的病理生理机制尚未完全公布,越来越多的证据指出,一个关键的角色扮演的内皮的氧化磷酸化和差别和代谢失调涉及对这些脂肪酸的新陈代谢。一个完整的理解底层动脉粥样硬化内皮细胞代谢重编程需要进一步的调查和可能开辟新的途径预防和治疗这种疾病(Moreno-Viedma et al ., 2016)。

目前治疗动脉粥样硬化和AMI

动脉粥样硬化发展的四个主要风险因素是高胆固醇血症、糖尿病、高血压、吸烟(Bergheanu et al ., 2017)。最近的研究表明,一个适当的控制的脂蛋白水平降低动脉粥样硬化的风险事件。因此,修改在日常饮食中,增加体力活动和停止吸烟构成任何干预的基石,旨在预防和/或治疗动脉粥样硬化。而其他参数的作用仍不清楚,TG(甘油三酯)、低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白),和高密度脂蛋白胆固醇(高密度脂蛋白胆固醇)保持很强的过早动脉粥样硬化的预测(Catapano et al ., 2016)。高胆固醇血症改变血管通透性,使泄漏的低密度脂蛋白胆固醇在动脉壁沉积。,低密度脂蛋白是需修改,包括氧化、酶处理、聚合,呈现脂蛋白颗粒促炎和诱导免疫反应。作为这种反应的一部分,单核细胞被雇来sub-endothelial空间分化成巨噬细胞。巨噬细胞也可能源自多能细胞与血管有关。不管他们的起源,巨噬细胞在动脉粥样硬化病变积极参与脂蛋白摄取和积累形成泡沫细胞充满了那些高胆固醇脂滴。这些过程导致血管修改可见脂肪条纹,内膜的增厚,斑块破裂,导致急性冠状动脉疾病(Bergheanu et al ., 2017)。脆弱的斑块含有单核细胞、巨噬细胞和T细胞占他们的不稳定。

所发挥的关键作用低密度脂蛋白在动脉粥样硬化的发展促使理性的策略应对致病性高胆固醇血症的影响。使用他汀类药物(β-还原酶抑制剂,速率控制酶的甲羟戊酸和胆固醇合成途径)作为药理方法降低胆固醇是一种最广泛使用的治疗方法治疗动脉粥样硬化和急性冠状动脉综合征,因为这些药物显示一致的临床事件减少,具有很好的安全性(亚当斯et al ., 2014)。其他临床研究表明,使用ezetimibe(肠内胆固醇吸收抑制剂)大大降低低密度脂蛋白血液水平与他汀类药物相结合(Catapano et al ., 2016)。另一种方法是一类的政府,一个特定的受体激动剂类过氧物酶体proliferator-activated受体α(PPAR-α)脂蛋白代谢的调节器,在降低TG水平显示出良好的效果,即使结果不是一样有前途的他汀类药物(亚当斯et al ., 2014)。最近,一项大型的多尺度和多种族的研究是为了更好地理解基因和环境因素在心血管疾病的作用,确定相关的遗传变异血脂水平(Klarin et al ., 2018)。通过使用全基因组关联研究(GWAS)数百万退伍军人计划(MVP),这项工作描述一些新奇的脂质相关的编码与心血管风险变异或发病率。个人突变ANGPTL4 (Angiopoietin-like4)提出了降低患糖尿病风险(类型2),那些在PCSK9的损失函数(Proprotein转化酶枯草杆菌蛋白酶/可馨类型9)显示减少腹主动脉瘤的危险,和那些接受PDE3B抑制剂(磷酸二酯酶3 b),提出了降低血液中甘油三酯水平(科恩et al ., 2006;Willer et al ., 2013;Ahmad et al ., 2016;杜威et al ., 2017;格雷厄姆et al ., 2017)。这些数据强调人类控制血脂成分的复杂性和潜在的基因方法来开发新型治疗药物的预防心血管疾病。

当结合健康的饮食,生活方式和药物治疗未能改善动脉粥样硬化的病理和临床条件相关的冠状动脉疾病的患者,手术治疗是最好的选择。冠状动脉血栓形成完全阻塞通常会导致的st段抬高心肌梗死肝素)。部分阻塞,阻塞或侧枝循环的存在,导致non-STEMI或不稳定性心绞痛,一个没有的st段抬高的急性冠脉综合征。一次明确或可能没有的st段抬高急性冠脉综合征的诊断,病人筛选一个侵入性策略或ischemia-guided策略。入侵策略导致改善结果和支持对于大多数患者(安德森和明天,2017年)。

在或STEMI患者呈现一个不稳定的条件,执行紧急经皮冠状动脉介入(PCI)。ischemia-guided一个策略是选择低风险的患者复发性缺血,尤其是对女性。尽管PCI目前选择的干预对大多数患者来说,个人冠状动脉解剖学和临床特征可能决定使用一种不同的方法,如冠状动脉旁路移植术(CABG),手术,恢复心脏血流量(Parsa et al ., 2011)。在某些情况下,当前的指南还建议一个抗血小板治疗结合non-vitamin K拮抗剂口服抗凝治疗(NOACs) (hust et al ., 2014;Steffel et al ., 2018)。事实上,急性心肌梗死的主要并发症的比率大幅下降与早期再灌注(PCI)与抗血小板治疗(法国et al ., 2010)。然而,并发症仍然是一个主要死亡原因,值得仔细考虑。一些新的治疗方法,如减少炎症,减轻再灌注损伤或诱导心肌再生,尽管正在积极调查,除了血管紧张素转换酶(ACE)抑制,迄今尚未被证明是有益的在急性护理设置。急性心肌梗塞继续产生重大影响全球卫生及其管理仍然是一个关键的挑战在医学科学发展Bhatt et al ., 2013)。

肺动脉高压

肺动脉高压(PH)是一个涉及多个临床条件下的血流动力学疾病状态包括肺动脉高血压(多环芳烃)和慢性血栓栓塞肺动脉高压(CTEPH) (Galie et al ., 2016)。他们是由血液动力学参数的特征是一个平均肺动脉压力≥25 mmHg静止,测量在右心导管术(Galie et al ., 2016)。病理生理后果是阻塞的动脉腔导致肺血管阻力和增加的发展,最终,右心室衰竭(Galie et al ., 2009;朗,2015)。多环芳烃的特点是针对疾病的病变主要涉及小肺动脉直径(< 500μm)。这些病变特征的增厚和外部内侧层和内皮单层的变化伴随着炎症浸润,形成复杂的血栓性损伤(Galie et al ., 2009)。与多环芳烃,阻塞引起的重塑可能发生在远端肺动脉越多,CTEPH很大程度上是在主肺动脉与突出的障碍引起的未解决的血栓影响内侧和动脉内膜的层(亨伯特,2010;朗,2015)。随后,远端肺动脉病和微血管疾病可以被触发,区别经典PAH (朗和Madani, 2014年;朗,2015)。多环芳烃和CTEPH都是罕见的和进步的血管疾病如果不进行早期诊断和预后不良。诊断是由缺乏复杂的生物标志物和特定病人的症状(亨伯特et al ., 2014)。然而,PAH患病率估计有15到50每百万人口(亨伯特et al ., 2014)的患病率CTEPH不容易估计,由于长期无症状之间的初始事件(肺栓塞;PE)和明显的症状的疾病。通过这种谨慎,CTEPH估计患病率在9.1%和0.1之间在PE的诊断(亨伯特,2010;朗和Madani, 2014年)。目前治疗多环芳烃主要集中在针对内皮功能障碍,而肺部动脉内膜切除术(豌豆)是治疗的首选CTEPH,可能的治疗结果(Nogueira-Ferreira et al ., 2014;2015年詹金斯)。到目前为止,还需要更多的研究来了解更多关于博士的发病和发展本文将联系最近的发现关于内皮功能障碍和代谢改变多环芳烃和CTEPH,其可能与疾病发病机制的关系,以及药物是否修改对细胞代谢可能是一个潜在的未来治疗PH值。

目前的治疗方法PH值

多环芳烃是最所有PH值临床组的研究条件。三个关键的目标是血管舒缩的途径主要通过PAH疗法:内皮(1),(2)endothelin-1,(3)氮oxide-cyclic鸟苷酸(cGMP)。干预措施在所有三个途径旨在恢复内皮血管舒张药和血管收缩剂介质的不平衡。然而,因为他们几乎没有影响血管重建和凝固体内平衡,他们不是治疗多环芳烃(亨伯特et al ., 2014)。

没有靶向治疗是目前CTEPH患者,如前所述,肺部动脉内膜切除术(豌豆)是可操作的患者的治疗选择。特性来确定病人可操作性的可访问性血栓栓塞材料和病人的共病影响邻近和手术后的风险。有效的豌豆结果在改善临床症状、血液动力学的规范化,提高生存(2015年詹金斯)。病人患有瘫痪CTEPH或持久/复发性CTEPH Riociguat最近被批准作为唯一的药物靶向治疗CTEPH基于胸部的研究结果(Hoeper 2015)和PATENT-1研究(Galie Ghofrani, 2013)。Riociguat家庭成员的可溶性鸟苷酸环化酶刺激器(国网公司)。two-faceted模式的行动,一方面通过增加的敏感性国网公司内生不,另一方面通过刺激国网公司活动独立于不,导致恢复NO-sGC-cGMP(环鸟苷酸)通路,伴随着血管舒张和anti-fibrotic anti-proliferative和抗炎作用Hoeper 2015)。药物显著提高了患者的运动能力和肺血管阻力和可能构成第一CTEPH靶向治疗(Ghofrani et al ., 2013)。

有限的现有治疗方法对多环芳烃的好处和相关的高风险豌豆CTEPH病人建立了最近的研究,探索新的治疗途径。一个新兴话题表明潜在可行的代谢异常在肺动脉高压的发生。现在我们将关注最近的观察EC的角色功能障碍的病理生理学和新陈代谢PAH CTEPH和治疗他们可能提供的机会。

内皮细胞能量代谢

内皮细胞是一个动态的器官组成的一层内皮细胞衬里整个血管系统(ECs)。独立的解剖位置(动脉、微动脉、毛细血管、小静脉静脉)所有内皮共享容器内稳态的共同维护功能(pob et al ., 2009;Sandoo et al ., 2010)。船的控制功能包括调节血液流动,血管张力,物理障碍,凝血和炎症反应。均衡生产各种激素、神经递质和血管活性的因素是至关重要的维持体内平衡容器功能(Sandoo et al ., 2010)。一个重要的血管活性的因素是eNOS-derived一氧化氮(NO),促进血管舒张,抑制重要事件导致血管重建疾病的发展,如血小板聚集、粘附白细胞,氧化应激(Forstermann Sessa, 2012)。没有产生的内皮也扮演着重要的角色在线粒体呼吸维持氧梯度在氧限制情况下(Dromparis米开拉其斯,2013年)。当没有前兆精氨酸,以挪士代数余子式四氢生物蝶呤(BH₄)不可用,以挪士无法生产,不得促进活性氧簇(ROS)的形成,导致内皮功能障碍,导致动脉粥样硬化和PH发病机理(Forstermann Sessa, 2012)。

保持生理和稳态电子商务功能的重要性,凸显了发展的主要疾病如心血管疾病、糖尿病和癌症,顺向内皮功能障碍(Goveia et al ., 2014)。可以打乱了EC内皮损伤或凋亡反应和在某些情况下导致再内皮化与表型的改变(ECs的选择pob et al ., 2009;Nogueira-Ferreira et al ., 2014)。环境压力,如氧化应激和代谢障碍,是内皮功能障碍的重要来源,伤害和死亡(pob et al ., 2009)。

糖酵解

当暴露在缺氧条件下,线粒体的改变或生长因子,ECs可迅速从一个静止细胞模式转向一种血管生成状态伴随着细胞代谢的变化。在基础条件下,ECs大多数(> 80%)依赖糖酵解生成的细胞能量,从而使循环氧气供底层需组织(De烈性黑啤酒et al ., 2013 b;Dromparis米开拉其斯,2013年;Goveia et al ., 2014)。在病理条件下持续抑制氧化磷酸化(OXPHOS),糖酵解通量增加无论可用的氧气供应,只要葡萄糖(Warburg效应)促进发展的高度增生性血管疾病(Parra-bonilla et al ., 2010;Dromparis米开拉其斯,2013年)。这主要依赖糖酵解的使用更有效率的线粒体氧化支持相比更少的线粒体细胞类型的存在依赖于线粒体呼吸。不管存在足够的氧气来维持线粒体呼吸、糖酵解通量迅速丙酮酸转化为乳酸,其次是葡萄糖吸收的增加(Parra-bonilla et al ., 2010)。持续upregulation糖酵解和抑制OXPHOS往往伴随着HIF1α常氧活化,导致激活/ upregulation几种糖酵解酶,进一步抑制线粒体呼吸(Dromparis米开拉其斯,2013年)。

糖酵解酶phosphofructokinase-2 / fructose-2 6-biphosphatase 3 (PFKFB3)是重要的维持糖酵解和它已经表明PFKFB3失活减少EC扩散(De烈性黑啤酒et al ., 2013 b)。PFKFB3催化的合成fructose-2 6-biphosphate (Fru-2 6 p₂),一个变构活化剂磷酸果糖激酶1 (PFK-1)和糖酵解的有力刺激器。部分PFKFB3抑制糖酵解通量的减少被证明足以损害EC扩散不诱导细胞死亡所致2 dg (2-deoxy-D-glucose) (Schoors et al ., 2014)。另一个重要的糖酵解酶线粒体酶“门房”丙酮酸脱氢酶(PDH)作为发起人的条目在线粒体丙酮酸(Cottrill和陈,2013)。PDH可以通过活动的磷酸化,抑制丙酮酸脱氢酶激酶(此后),导致线粒体减少对能源生产和伴随的促进有氧糖酵解(瑞安和弓箭手,2015年)。

此后由HIF1α诱导线粒体Ca和pdh另外被改变^{2 +}信号(Dromparis米开拉其斯,2013年)。在PDH抑制丙酮酸,而不是进入线粒体呼吸链,转化为乳酸的酶乳酸脱氢酶(LDH)允许NAD NADH的变换⁺进一步,这是至关重要的维持糖酵解。乳酸被释放到细胞外微环境通过monocarboxylate运输车4 (MCT4)。它也可以通过monocarboxylate进入细胞转运体1 (MCT1)和用来喂养三羧酸循环在低氧条件下,推广所谓的“反向Warburg效应,”这一过程说明了lactate-producing之间的共生关系,lactate-consuming正常和病理细胞(西门,2008),一个重要的自适应机制,不断改变微环境条件(西门,2008;Draoui Feron, 2011)。此外,增加乳酸生产生成一个细胞外微环境的酸化,促进某些metalloproteases扰乱细胞外基质的活动,这也会导致血管壁的浸润炎症细胞和其他细胞类型(Bonuccelli et al ., 2010)。

糖酵解也连接到磷酸戊糖途径(PPP),代谢途径产生NADPH和ribose-5-phosphate必不可少的脂质和核苷酸的生物合成。购买力平价在生产中起着举足轻重的作用的NADPH半个提供减少等价物的合成所必需的脂肪酸和活性氧的清除,促进细胞存活(2014年智利和干草)。线粒体的改变代谢抑制以及增加糖酵解率导致失调的脉管系统类似于其他快速增殖和恶性细胞健康,从线粒体呼吸发生转变lactate-producing有氧糖酵解以维持快速增长和阻止细胞凋亡(范德Heiden et al ., 2009;Parra-bonilla et al ., 2010;De烈性黑啤酒et al ., 2013 a)。

线粒体呼吸

被认为是典型的线粒体细胞发动机由于它的主要功能是能源生产三磷酸腺苷(ATP)的形式。ATP是至关重要的维持细胞生物能量学的要求,葡萄糖是主要碳基质需要产生ATP。OXPHOS线粒体代谢途径,使细胞氧化合成ATP的营养素。对于每一个葡萄糖分子进入糖酵解途径,2丙酮酸分子产生的净能量2 ATP分子。随后的丙酮酸吸收到线粒体导致36 ATP分子以最小的生产乳酸在生理条件下(范德Heiden et al ., 2009;Parra-bonilla et al ., 2010)。这个过程是氧依赖性,考虑其效率高,它是主要的能源在哺乳动物细胞(Parra-bonilla et al ., 2010)。单个细胞生长是由环境养分有效性;因此,细胞只占用营养细胞分裂生长因子刺激时避免异常增殖。除了ATP,活跃细胞分裂需要核苷酸、氨基酸、脂类。维持细胞生长及随之而来的生物量、葡萄糖的一部分必须被重定向的生成等关键大分子前体乙酰辅酶a,糖酵解中间体,生物合成的核糖,分别脂肪酸,非必需氨基酸和核苷酸(范德Heiden et al ., 2009)。为了促进这个流的碳基质对生物量积累,快速增长的细胞被赋予在线粒体氧化机制,有利于糖酵解。

虽然线粒体ATP生产的主要功能,这些细胞器也重要的监管机构的细胞生存,离子稳态(H⁺、钙^{2 +})和细胞氧化还原状态(柯林斯et al ., 2012)。严格监管的线粒体离子状态是非常重要的在组织有限的耗氧量,血管和肺、促进氧的扩散更需组织。干扰线粒体离子状态的直接和间接影响细胞功能,生长和生存(Dromparis米开拉其斯,2013年)。线粒体形态和功能改变等因素促使没有状态与血管内皮功能障碍和不同病理条件,包括心血管疾病、肌肉变性和癌症(柯林斯et al ., 2012;Dromparis米开拉其斯,2013年)。线粒体代谢积极有助于生产活性氧(ROS)。调节线粒体氧化还原信号与线粒体并启动细胞凋亡(睡梦中et al ., 2012)。氧化应激被认为是一个主要因素的破坏平衡的稳态机制,导致细胞损伤通过直接氧化细胞蛋白质,脂类和DNA或细胞死亡信号通路(利奥波德和Loscalzo, 2005;Sinha et al ., 2014)。

细胞糖酵解和OXPHOS抑制剂的敏感性(分别为as2DG和寡霉素等)可以用来帮助揭开细胞依赖特定的发电途径(菅沼et al ., 2010)。这样的研究表明,尽管糖酵解途径的重要性,尤其是在缺氧条件下,大多数的细胞结合使用OXPHOS和糖酵解作为能源生产的一个策略,指出的重要性代谢可塑性改变下对细胞生存环境和代谢适应的复杂性疾病(Moreno-Sanchez et al ., 2007)。

ROS-Oxidative压力

从NADH和FADH OXPHOS期间,电子₂分子(电子给体)转移到电子受体,如氧气。这些氧化还原反应是由蛋白复合物位于线粒体内膜和ATP释放能量用于形式(Vega-Naredo et al ., 2014)。少量的这些电子形式过早mitochondria-derived活性氧(mro),如过氧化物(O $_{2}^{- - - - - -}$ )。ROS是含氧的化学活性物种,维持基本发挥重要的信号作用在不同生理条件下细胞功能(Forstermann 2008)。高水平的氧气和线粒体活动增加会导致过多的活性氧产量克服可用抗氧化系统的缓冲容量增加导致氧化应激导致细胞死亡和内皮功能障碍(利奥波德和Loscalzo, 2005;Pangare和牧野,2012;Dromparis米开拉其斯,2013年;李et al ., 2014)。Mitochondria-based锰超氧化物歧化酶(MnSOD或SOD2)有一个立即通过转换的过氧化物氧化效果更加稳定和扩散性的H₂O₂。离开线粒体后,生理水平的过氧化氢(H₂O₂)函数作为一种重要的信号系统,作用于细胞质中的几个氧化还原敏感目标(HIF1α)和细胞膜(K⁺渠道)及扩散酶(Fukai Ushio-Fukai, 2011;Dromparis米开拉其斯,2013年)。其他酶系统可以在血管壁产生活性氧,特别是NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶,和以挪士,一个功能失调的内皮没有合酶氧还原的非耦合从没有合成(Brandes Kreuzer, 2005;Forstermann 2008;李et al ., 2014;夏et al ., 2017)。这些氧化酶类multisubunit产生过氧化物酶复合物从分子氧和NADPH作为电子供体(德拉蒙德et al ., 2011)。

失衡在细胞氧化状态在血管疾病的病理生理学(扮演重要角色桑托斯et al ., 2011)。有些细胞可能诉诸糖酵解代谢开关作为一种机制来减少活性氧的生产,从而保护自己免受mitochondrial-mediated细胞凋亡(瑞安和弓箭手,2015年)。氧化应激在心血管病的关键作用使它治疗的一个有吸引力的目标。然而,最近的研究患者的心血管症状显示,使用补充抗氧化剂如维生素E和维生素C治疗效果不大。这主要是由于有限的特异性ROS产生因素和高剂量的抗氧化的要求可能会恶化血管功能(Munzel et al ., 2010,2017年)。同时,新治疗策略提出目标更精确的线粒体ROS产生等网站,它不是一项容易的任务,这些都是重要的信号分子可能存在剂量依赖的相关性对关键身体功能有不利影响。因此,还需要更详细的研究来阐明抗氧化剂治疗的潜在的治疗效果(Munzel et al ., 2017)。

的内皮疾病的重要性

内皮功能障碍在急性心肌梗塞

急性心肌梗死(AMI)是发展不稳定所导致的心肌坏死缺血状态。障碍诊断和评估是基于临床评估、心电图(ECG)、生化检测、侵入性和非侵入性成像和病理评价。通常的触发事件的急性心肌梗塞的破裂或侵蚀脆弱,lipid-laden,动脉粥样硬化冠状动脉斑块。这个事件导致的血液循环高度形成血栓的核心斑块和基质材料(Badimon et al ., 2012)。为了应对各种刺激,正常的内皮出现表型改变和变化,统称为内皮功能障碍,其特点是失去大部分的稳态机制存在于正常健康的内皮细胞。通常,这种障碍是与upregulation粘附分子,增强活性氧的生产,合成的促炎因子和血管张力(图的损失1)(Sitia et al ., 2010)。最近的研究表明,这种障碍会导致动脉粥样硬化斑块的进展(Zardi Afeltra, 2010)。所发挥的先锋作用在血管内皮功能障碍病理观察,支持个人没有任何临床动脉粥样硬化的迹象,但高心血管风险已经存在的内皮功能障碍表示减少回应一些血管舒张药,如乙酰胆碱(Zardi Afeltra, 2010)。这些发现表明,内皮功能障碍可能会先于构成不同的血管疾病之间的联系和代表未来心血管事件的一个很好的指标,包括动脉粥样硬化疾病和AMI (Sitia et al ., 2010)。内皮功能障碍被认为是一个系统性血管的过程,不仅导致斑块的形成,而且还决定了动脉粥样硬化的临床病程进展和相关冠状动脉综合征。因为一些代谢途径异常,如一氧化氮产量和过度的放松管制代ROS(表1),与动脉粥样硬化相关的识别等关键代谢机制改变应该提供新的机会发展新的治疗策略相关的内皮细胞功能障碍在动脉粥样硬化和血管疾病(Bierhansl et al ., 2017)。

图1

图1。图示血管的变化发生在PH值和动脉粥样硬化。动脉管腔的狭窄是引起内膜的增殖(PH)和斑块形成(动脉粥样硬化)和疾病是由于特定的电子商务功能障碍和细胞代谢开关。电子商务,内皮细胞;此后,丙酮酸脱氢酶激酶;活性氧,活性氧;不,一氧化氮;PH值,在肺动脉高压。

表1

表1。总结主要代谢扰动在AMI和PH值。

在急性心肌梗塞代谢变化和需求

动脉粥样硬化的特点是一个非耦合的存在,减少以挪士,导致失衡的生产不,抗分子,和过氧化物,pro-atherogenic因素,从而失去atheroprotective函数以挪士(Eelen et al ., 2015)。因此,两个通用过程主要是负责早期动脉粥样化形成的血管生成生长观察:炎症和氧化应激。这些代谢变化也会影响程度的变量,血管重建和凝固体内平衡(亨伯特et al ., 2014)。除了以挪士,动脉粥样化形成的一个关键的角色也由NADPH氧化酶(NOX)酶,酶的一个大家庭中重要的一代的ROS的脉管系统。NOX-4普遍表示在血管平滑肌细胞(VSMCs),血管壁的主要成分和血管内稳态的关键决定因素和疾病(陆et al ., 2013)。它的表达和激活在血管生成过程中促进了一系列事件导致血管炎症、细胞功能紊乱和动脉粥样硬化。

额外的代谢机制可能导致炎性环境导致动脉粥样化形成的一代。例如,高糖酵解模式中遇到的内皮功能障碍意味着相对减少可用ATP相比与OXPHOS-predominant细胞新陈代谢。这导致减少胞内腺苷水平驱动水解S-adenosylhomocysteine (SAH)腺苷和L-homocysteine (Hcy)。减少SAH水平促进组蛋白H3赖氨酸4 hypomethylation和炎性基因的超表达(徐et al ., 2017)。最近的一项研究(Ward-Caviness et al ., 2017)确定三个代谢生物标记,精氨酸和两个lysophosphatidylcholines (LPC 17:0和LPC的十八2)与事件相关的心肌梗死(MI)。本研究也关注这些代谢物之间的联系和高灵敏度C反应蛋白(hsCRP),这是一个衡量炎症(Kaptoge et al ., 2012)。三个生物标志物互相关联和hsCRP水平,表明炎症可以代表一个通道,通过它这些生物标记与MI (程et al ., 2012)。由于这些过程,增加细胞凋亡率明显在更高级的动脉粥样硬化斑块。这是一个关键在动脉粥样硬化的进展和包括程序性细胞死亡、形态表达为细胞收缩,染色质的凝聚,细胞膜的破坏。动脉粥样硬化斑块中存在的所有细胞,包括淋巴细胞,内皮细胞,平滑肌细胞和巨噬细胞,进行细胞凋亡(Schrijvers et al ., 2005)。

未来在AMI治疗方案

目前,使用β-受体阻滞剂和血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂在治疗AMI的研究,以及改善抗凝治疗。尽管近几十年的发展,很多未知的生物过程参与心脏发育和修复这个原因有一种强烈的成功治疗需要找到新的目标奋斗这种疾病(Ibanez说et al ., 2018)。

代谢组学方法可以识别潜在的生物标记物与心血管疾病的预测价值(Hoefer et al ., 2015)和相关代谢与死亡风险或事件MI (沙et al ., 2010)。几项研究关注当前的局限性血管生物标记,像hsCRPs(高敏感的C反应蛋白),鼓励新型生物标志物的发现和验证使用新兴的组学技术。高密度脂蛋白胆固醇被认为是严格与心血管疾病:低高密度脂蛋白胆固醇相关的心血管风险非常高,而高密度脂蛋白胆固醇高似乎是与心血管保护(Rohatgi et al ., 2014)。它被描述,高密度脂蛋白的主要作用是促进胆固醇和转化其运输的流出从外围到肝脏,这似乎与心血管事件的发生率低,表明高密度脂蛋白作为一种新的生物标志物的潜在使用冠心病(Hoefer et al ., 2015)。

plasma-derived标记的检测包括微粒子(MPs)、微泡在人血浆液,引发了日益浓厚的兴趣的潜在生物标志物。特别是水平的议员表达CD31或CD144似乎反向关联相关的内皮血管舒张强调议员水平可能是良好的血管病变和指标急性内皮功能障碍(Lacroix et al ., 2010)。此外,这些微粒组成的复杂成分蛋白质、脂质、核酸代表一个有趣的开始基于组学分析(Kanhai et al ., 2013)。最近的研究也公布了,微- rnas (microrna)不仅存在相关的细胞内的功能,但也显示潜在价值作为心血管疾病的生物标记。microrna还流传在microvesiscles和可能有助于预测心力衰竭、早期动脉粥样硬化斑块易损性,针对血管和心脏细胞(松本et al ., 2013)。

代谢组学研究使用一般以人群为基础的群组最近执行使用质/ MS-based lipidomics和NMR-based方法识别物种与事件相关的心血管疾病和潜在链接到全身炎症,特别是促炎脂质代谢产物在心血管疾病框架获得极大的兴趣(Hoefer et al ., 2015)。分子脂质谱和核磁共振光谱分析,蛋白质组学鉴定和量化的小代谢物,可以改善心血管风险预测(开纪录et al ., 2014)。

识别潜在的代谢治疗急性心肌梗死的新颖方法的目标是一个有趣的方法,应该在不久的将来正式调查。

内皮功能障碍在肺动脉高压

肺血管障碍包括三个细胞层:外部层,包含纤维母细胞的外膜,中间一层主要由平滑肌细胞(SMC)排列的弹性膜和内部内膜由一层内皮细胞直接接触血液循环(杰弗瑞和莫雷尔,2002年)。异常激活后,通常静止内皮失去自我平衡的功能,导致血管壁的三层结构的无序发展的一个关键因素病理病变(Budhiraja et al ., 2004;徐和埃尔祖鲁姆,2011)。几个内皮激活刺激如ROS、剪切应力和炎症刺激内皮细胞,导致增殖状态的变化和血管活性的介质和生长因子的生产。在PH值,表明血管舒张药之间有一个不平衡,如一氧化氮(NO)和内皮(PG)和血管收缩剂,如endothelin-1 (ET-1)和血栓素,导致基底肺血管张力的破坏,血管损伤修复和生长(Budhiraja et al ., 2004)。除了血管活性的介质的变化,它是假设初始内皮损伤引发广泛的内皮细胞死亡级联导致apoptosis-resistant人口的迅速增殖细胞再生血管支架(图1)(马斯里et al ., 2007)。此外,内皮损伤也会导致暴露内侧和外膜层生长因子,诱导成纤维细胞和平滑肌细胞的增殖(Budhiraja et al ., 2004)。此外,疾病改变特定离子通道的功能和表达在肺动脉平滑肌细胞(PASMC)和内皮细胞导致血管张力增加,增殖。和细胞凋亡的减少多环芳烃。研究重要贡献者连续血管收缩和肺动脉重构功能失调的K⁺渠道和胞质钙水平的改变^{2 +}(牧野et al ., 2017)。监管障碍在成纤维细胞是一个额外的因素导致血管功能受损和重构。对多环芳烃的研究表明增加细胞外基质(ECM)的沉积在动脉外膜蛋白促进成纤维细胞的迁移内侧和内皮细胞层(Stenmark et al ., 2006)。总的结果是出现一个异常apoptosis-resistant,高度增殖的肺成纤维细胞和血管内皮和中断PASMC层。

先前的研究已经表明,多环芳烃ECs源自阻塞性丛状的病变可能与细胞功能改变有关参与凋亡和增殖过程(亨伯特et al ., 2004)。多环芳烃ECs显示更快的增长率比十几肺ECs,如图所示通过增强细胞生存信号和增加细胞分裂。维持细胞生存的能力有所增长,这是伴随着upregulation pro-survival因素和连续激活信号传感器和转录的活化剂(统计),如STAT3,参与细胞生长调节(马斯里et al ., 2007)。

在CTEPH,几项研究已经强调了存在的细胞来源于大动脉血管的细胞表型发生改变。肺动脉ECs (PAECs)源自CTEPH病人显示增强的促有丝分裂的活动在体外(Quarck et al ., 2012)。这是伴随的存在小血管异常如内侧层的增厚和增加细胞内部内膜的增殖特征层,和形成阻塞性丛状的病灶可比较的特性在多环芳烃,这表明这两种疾病可能开发从一个公共的内皮功能障碍,导致血管重建(2011年,广场和戈德哈伯声称)。更深入地理解这些内皮异常背后的细胞过程可能因此阐明的精确机制基础病变发生在血管壁的多环芳烃和CTEPH。

在肺动脉高压代谢变化和需求

为了更好地理解肺血管重建过程中,我们将仔细看看ECs的代谢变化和需求博士如上所述,内皮细胞是高度动态的,主要依靠糖酵解的能源生产和刺激时,进一步促进糖酵解率来支持他们的更高的增长率。

这两个在体外和在活的有机体内研究描述增加糖酵解率和乳酸在PAECs源自PAH患者,比十几PAECs (徐et al ., 2007;徐和埃尔祖鲁姆,2011)。这些发现表明,在PAEC葡萄糖代谢是主要的能量来源。此外,多环芳烃PAEC显示类似的ATP水平下降低耗氧量和维护normoxia和缺氧,而控制PAECs (徐et al ., 2007)。尽管重大科学努力在过去的几年中,我们仍然无法完全理解监管机制,促进氧化葡萄糖代谢糖酵解的开关。一个可能的解释是一种线粒体功能受损,包括病理激活丙酮酸脱氢酶激酶(此后)活动和MnSOD不足(阿切尔et al ., 2008;Hernandez-saavedra et al ., 2017)。它已经表明,丙酮酸脱氢酶激酶(此后)多环芳烃中高度表达,这可能意味着更强的抑制PDH因此倾向向有氧糖酵解(Cottrill和陈,2013;瑞安和弓箭手,2015年)。减少多环芳烃的MnSOD水平干扰细胞氧化还原状态导致超氧化物阴离子O的积累 $_{2}^{- - - - - -}$ 和降低信号moleculeH的生产₂O₂其次是常氧活化的redox-sensitive HIF1α。这pseudohypoxic状态,此后MnSOD降低,增加正常订单的存在₂,进一步有利于糖酵解和引起一连串的下游通路促进增殖和抑制细胞凋亡槽胞质钙增加^{2 +}和K⁺浓度,分别诱导的差别,对这些基因的K_{v1, 5}通道(阿切尔et al ., 2008)。

最近的代谢研究集中在微创技术,代谢组学博士的biofluids尽管对比报告使用这种方法对多环芳烃(赵et al ., 2014;Bujak et al ., 2016),它是一种很有前途的技术在疾病搜索特定的生物标志物。代谢分析发现在PH值补充在体外和在活的有机体内研究关于增加糖酵解和另外发现购买力平价的增加,减少脂肪酸氧化(粮农组织)和柠檬酸(受损刘易斯,2014;Bujak et al ., 2016)。所有这些观察指出,相似之处之间的代谢病endothelia PAH和快速增长的细胞,因此建议Warburg效应的存在在PAH PAECs一起的存在线粒体异常总结如表1。这将是有趣的,以确定CTEPH ECs也存在相似的病理生理代谢过程。

未来的治疗方案在多环芳烃和CTEPH

上面描述的代谢转换PAH ECs(增强糖酵解流和减少氧化代谢)相似hyperproliferative ECs的代谢。在此基础上,药理PFKFB3的封锁,限制血管生成(Schoors et al ., 2014),提供了一个机会之窗控制多环芳烃ECs hyperproliferative州通过减少糖酵解率(Goveia et al ., 2014)。在体外研究表明,由小剂量依赖性抑制PFKFB3化合物如3 po (3 - (3-pyridinyl) 1 - (4 -) 2-propen-1-one)成功地减少了糖酵解部分(35 - 40%)虽然足以损害EC扩散(Schoors et al ., 2014)。此后的增强表达酶在多环芳烃和CTEPH ECs另外提供了一种新的靶向治疗的机会。肺动脉高压的临床干预模型研究了评估的有效性在限制和/或推翻此后抑制肺血管的变化(哈维和陈,2017年)。小分子二氯醋酸(DCA),丙酮酸模拟,此后有相对较高的特定的绑定(马克穆特2004)。在鼠模型monocrotaline-induced PAH (MCT-PAH), DCA预防和逆转肺血管重建。此外,DCA诱导细胞凋亡在MCT-PAH肺动脉(PAs)和抑制细胞增长率衡量溴脱氧尿苷(BrdU)吸收层内侧的改建MCT-PAH不是没有影响正常的肺血管细胞在老鼠和人类,使它成为有前途的小分子靶向恢复正常代谢障碍在PAH ECs (Stacpoole et al ., 2003;马克穆特2004;瑞安和弓箭手,2015年)。最近出版的作品first-in-human临床试验证明,此后抑制PAH患者的血液动力学有积极影响,进一步支持DCA的潜力作为药理剂在这个疾病(米开拉其斯et al ., 2017)。越来越多的证据表明存在的代谢重构在糖酵解途径导致越来越多的可能的代谢目标。其中一个目标是SOD2的甲基化(MnSOD)抑制这种氧化还原酶的表达。5-AZA (5-aza-2′脱氧胞苷)抑制甲基化SOD2随后恢复线粒体呼吸(哈维和陈,2017年)。不过,未来更大的多环芳烃代谢研究病人团体和CTEPH病人将在解开一样必要的额外的步骤进一步的病理生理机制。然而,需要牢记代谢疗法与interpatient变化的挑战和目标选择性也由于细胞代谢本身的复杂性。一起寻找新的药理干预,一个广泛的代谢组学检测是必不可少的在寻找生物标记物的多环芳烃和CTEPH可能有助于早期诊断和发现metabolic-mediated PH值的重构。

结论和前景

有越来越多的证据表明,内皮功能障碍在心肺血管疾病与特定疾病相关代谢改变内皮细胞。等重组代谢网络是一把双刃剑,一方面,它可以作为一种防御机制与疾病有关的外部侮辱,例如葡萄糖或氧的变化可用性的同时,另一方面,它可以导致毒性产物的生成,异常积累代谢中间体和精力充沛的妥协和氧化还原代谢生理改变内皮功能。本文指出当前代谢变化产生巨大影响动脉粥样硬化的发病和进展和博士内皮细胞的能力之间轻松切换糖酵解,OXPHOS,购买力平价,和粮农组织使细胞代谢开关一个复杂和具有挑战性的目标在未来寻找药理干预措施。

针对内皮细胞代谢是一个有前途的战略,以恢复正常的内皮功能和据报道,适度抑制PFKFB3可以阻止病理性血管生成和正常化EC功能障碍,而强烈的抑制会导致船解体(Conradi et al ., 2017)。这种策略可能有助于恢复内皮细胞功能在肺动脉高血压(PAH),也可能在CTEPH,特点是异常生长和增强糖酵解肺动脉内皮细胞(卡鲁索et al ., 2017)。的主要代谢扰动在动脉粥样硬化的病理ECs,急性心肌梗塞和PH值的影响截然不同的通路,导致没有代谢失衡和ROS生产。这些不同的代谢变化在不同的电子商务功能失调的病理强调需要应用代谢网络的建模方法来识别关键球员可能是特定的内皮细胞代谢障碍和合理设计干预措施针对病理EC代谢治疗的好处。虽然在糖酵解关键球员和能量代谢以及在没有描述和活性氧平衡,和不同类型的细胞和组织之间的共通性报道,我们仍然只有部分知识的重量上的每个酶代谢网络通量在不同细胞类型或在病理和健康的状态。技术和算法开发在过去的几年里排列代谢网络通量的准确建模,结合“组学”的方法,为公正奠定基础和大规模专门调制识别目标的最大潜力在疾病条件下代谢途径通量。

对于中等规模的代谢网络模型,用来模拟代谢途径的主要的方法之一是基于稳定同位素示踪剂的使用(如¹³C标记代谢物)。计算工具重构代谢通量地图量化的整合¹³碳原子成代谢物近年来开发(例如,年轻,2014;Antoniewicz 2015;Foguet et al ., 2016)。

模型考虑到每个酶在代谢网络的动力学性质,结合代谢控制分析(MCA)等方法,定量评估方法的相对贡献和重要性每个代谢步骤在控制整体代谢通量分布,也被成功地用来预测假定的药物靶点(公司et al ., 2007)。控制每个酶对代谢途径的通量是量化使用MCA方法而言,所谓的“通量控制系数。可以使用“MCA也比较代谢通量分布状况健康与病态。这些比较将允许最有发展潜力的识别步骤为目标特定代谢适应伴随病理状态,恢复健康状况的流量分布。

公司大型模型,基于代谢模型(GSMMs)已经开发和使用在过去几年成功预测在不同类型的癌症(公认的治疗目标Ryu et al ., 2015;尼尔森和尼尔森,2016年;张和华,2016年;Yilmaz Walhout, 2017)。总之,GSMMs主要使用转录组和其他“组学”数据约束的代谢通量地图以及通量平衡分析(FBA)方法来优化细胞的目标函数。这种方法的主要挑战是适当地定义目标函数。发现药物靶标,影响正常内皮细胞生长,最常用的目标函数是生物质生产的最大化。使用这种方法,假定的药物靶点已确定相关的癌症通过系统寻找关键基因和靶基因的组合合成致命的方式相互作用能够影响生物质生产。

警告,尽管拓扑,化学计量学和化学反应性能的主要限制是代谢网络通量,抑制一种酶的后果活动对整个网络流量再分配取决于网络中不同酶的相对浓度(Cascante et al ., 2002;De Atauri et al ., 2011;凯尔和Goodacre, 2014)。酶浓度相对水平不仅在人类代谢网络是不同的在不同的组织和个人之间在健康与疾病条件下也可导致不同的患者反应相同的代谢药物干预措施。内皮细胞代谢改变与心肺血管疾病主要研究使用无限增殖细胞模型和缺乏研究描述ECs从病人的组织,一个必要的一步。

治疗目标EC代谢改善心肺血管功能障碍的可能性仍然可以理解。然而,我们预测,深入描述patient-derived细胞代谢重编程和系统性的方法,将“组学”数据集成到综合代谢网络通量模型将很快允许识别假定的内皮功能障碍与心血管疾病相关的关键球员和设计个性化multi-hit干预在代谢层面恢复生理内皮功能。

最后,日益增长的兴趣都集中在肠道微生物群的调制在心血管疾病治疗策略。人类生理学、微生物群的稳定性是至关重要的,因为它涉及许多主机的功能,比如血压的调节控制,葡萄糖耐量、胰岛素敏感性和体重控制等等。因为高血压和代谢障碍是著名的心血管疾病危险因素的发展,这是不可避免的接触综述肠道微生物群的可能的作用及其对心血管系统的影响(Serino et al ., 2014;唐et al ., 2017)。在人类肠道微生物群的细菌比例主要由厚壁菌门和拟杆菌门及其比例的一个重要指标微生物群稳定性(唐et al ., 2017)。由于肠道微生物主要使用摄取营养物质作为燃料,难怪膳食模式的变化改变了肠道组成及其功能(非犹太人和堰,2018)。一种肠道微生物群和宿主之间的相互作用是通过生产生物活性的代谢产物或进一步代谢由主机(唐et al ., 2017)。一个有意义的例子是三甲胺(TMA),产生的代谢物厚壁菌门通过其肝门,促进泡沫细胞的形成氧化形式TMA-N-oxide (TMAO) (Serino et al ., 2014)。微生物代谢物水平的提高这个基金会已经与增加心血管事件的风险(Serino et al ., 2014;唐et al ., 2017)。个体差异在肠道细菌的组成,结合微生物群的可塑性,表明肠道microbiota-targeted战略可能是一种很有前途的方法预防和治疗一些代谢疾病。尽管到目前为止,几乎没有证据表明提供了直接证据的肠道微生物群的机械或因果角色,在人类心血管疾病之间的关系表明人类和肠道微生物群必须进一步研究(格里芬et al ., 2017;非犹太人和堰,2018)。

作者的贡献

VS、EZ OT-C MCas构思,设计,和写的手稿。PQ, MCar、JB、TT导致稿件的写作和修改后的文章至关重要的知识内容。VS和EZ同样导致了这项工作。

资金

项目领导这项工作已经收到了欧盟委员会资助下地平线2020研究和创新项目MOGLYNET H2020-MSCA-ITN-EJD格兰特(协议没有675527)。mca已收到支持Generalitat de Catalunya-AGAUR (ICREA学术界sgr1017奖2015年和2014年)。

利益冲突声明

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

引用

亚当斯,美国P。,Sekhon, S. S., and Wright, J. M. (2014). Rosuvastatin for lowering lipids (review).科克伦数据库系统。牧师。11日,1 - 262。cd010254.pub2 doi: 10.1002/14651858.

CrossRef全文

艾哈迈德,F。,Chung, Y. W., Tang, Y., Hockman, S. C., Liu, S., Khan, Y., et al. (2016). Phosphodiesterase 3B (PDE3B) regulates NLRP3 inflammasome in adipose tissue.科学。代表。6,1-13。doi: 10.1038 / srep28056