可变剪接调节器RBM20和心肌病
渡边捷昭武
Akinori木村保持
Hidehito Kuroyanagi- 1实验室的基因表达、医学研究所、东京医疗和牙科大学(TMDU),东京,日本
- 2心身牙医学系研究生院医疗和牙科科学,东京医疗和牙科大学(TMDU),东京,日本
- 3病理学,分子发病机理、医学研究所,东京医疗和牙科大学(TMDU),东京,日本
- 4实验室综合研究项目棘手的疾病先进技术实验室、医学研究所,东京医疗和牙科大学(TMDU),东京,日本
- 5微生物学、免疫学和分子遗传学,加州大学洛杉矶,洛杉矶,美国CA
RBM20 vertebrate-specific rna结合蛋白有两个锌指(ZnF)领域,一个RNA-recognition主题(RRM)类型的rna结合域和一个精氨酸/丝氨酸(RS)发达地区。RBM20最初被确定为扩张型心肌病(DCM)相关基因之一。RBM20调节器的heart-specific可变剪接Rbm20ΔRRM老鼠缺乏拼接的RRM域有缺陷的监管。的Rbm20ΔRRM老鼠,但是,不表现出DCM-like表型特征如左心室的扩张或收缩功能障碍。考虑到大部分的RBM20突变中确定家族扩张型心肌病病例杂合的错义突变的arginine-serine-arginine-serine-proline (RSRSP)延伸的磷酸化核RBM20定位至关重要,敲入动物模型的特征是等待。的一个主要目标RBM20是TTN基因,它是由外显子最多的哺乳动物。可变剪接的TTN基因异常复杂和RBM20压制> 160个外显子,然而详细这样非凡的监管机制阐明。的TTN基因编码的最大已知蛋白肌、多功能sarcomeric特定于横纹肌的结构蛋白。肌是最重要的因素为心肌细胞的被动张力,广泛的heart-specific和发育调节可变剪接的TTN由RBM20 pre-mRNA发挥了至关重要的作用被动刚度和心脏的舒张功能。与舒张障碍疾病模型中,表型获救通过增加肌合规通过操纵Ttnpre-mRNA拼接,提高RBM20作为一个潜在的治疗目标。
介绍
心肌病是一种心肌疾病与心脏功能障碍。心肌病大致分为遗传性心肌病包括肥厚性心肌病(HCM)和混合(遗传和后天)心肌病如扩张性心肌病(DCM;Dadson et al ., 2017)。HCM是一种疾病的发生心室肥大尽管没有高血压、瓣膜病导致心室肥大(艾略特,2014)。超过一半的HCM患者携带突变的八个肌节基因(Sabater-Molina et al ., 2018)。扩张型心肌病是另一个常见的心肌病,影响~ 1 250 - 500年在一般人群(麦肯纳et al ., 2017),表现为左心室扩张和收缩功能障碍没有异常的装载条件或冠状动脉疾病(Rampersaud先生et al ., 2011;波et al ., 2012)。DCM死亡率高由于心脏衰竭(柯克et al ., 2009)。特发性扩张型心肌病病例中,20 - 35%是家族,与常染色体显性遗传在大多数情况下(木村,2016)。最近下一代测序方法识别出了400多个潜在诱发基因突变在60家族和零星的DCM例(Perez-Serra et al ., 2016)。这些DCM-associated基因可以分为各种官能团如肌肉收缩、Ca2 +处理和核函数。这样的分子遗传复杂性很难阐明扩张型心肌病的机制带来共同的表型(有et al ., 2013)。DCM-linked突变中,25%是映射到TTN基因(赫尔曼et al ., 2012;有et al ., 2013;Fatkin Huttner, 2017)。人类的TTN基因有364个外显子,外显子最多的单个基因在哺乳动物,363的编码。的TTN基因编码的最大已知蛋白肌、多功能sarcomeric结构蛋白特定于横纹肌(吉利et al ., 2016)。在心肌细胞的被动张力肌中起着重要作用(伊达尔戈和Granzier, 2013年)。的TTNpre-mRNA经历广泛的可变剪接,导致组织和发育调节肌亚型。
RBM20、编码RNAB印第安纳州米及时交货Protein-20 (RBM20)最初被认定为一个DCM-linked基因(布罗赫et al ., 2009)。遗传异常RBM20已确定在大约2 - 3%的家族和零星的扩张型心肌病病例(李et al ., 2010;Refaat et al ., 2012;Kayvanpour et al ., 2017)。最近,RBM20已被确定为一个关键rna结合蛋白控制的拼接TTN(郭et al ., 2012)。然而,角色RBM20扩张型心肌病的病理生理学尚不清楚。只有少数研究RBM20剪接调控的分子机制、解决争议。在这次审查中,我们总结了文献RBM20并讨论影响的突变在扩张型心肌病患者中发现。我们还总结最近试图操纵RBM20函数在不同的疾病模型。最后,我们将讨论开放问题的功能RBM20 DCM及其相关性。
RBM20结构
RBM20 vertebrate-specific rna结合蛋白(Zerbino et al ., 2018)。人类的RBM20基因位于染色体10和由14个外显子。人类RBM20蛋白由1227个氨基酸残基,拼接监管机构相对较大,但它只有三个守恒的可识别的功能域:两个锌指(ZnF)域和一个RNA -R绝大多数识别米及时交货(RRM)类型的rna结合域(图1)。序列比对RBM20蛋白质从各种脊椎动物显示其他三个守恒的区域(郭et al ., 2012;Murayama et al ., 2018;Zahr Jaalouk, 2018):一个亮氨酸(L) n端富裕地区,一个精氨酸/丝氨酸(RS)发达地区下游RRM域和谷氨酸(E)发达地区RS-rich地区和ZnF2域(图1)。
图1。RBM20蛋白质的结构。(一)人类RBM20蛋白质域结构的示意图。域的名称和位置。E-rich glutamate-rich地区;L-rich富亮氨酸地区;RRM RNA-recognition主题域;RS-rich,精氨酸/ serine-rich地区;ZnF、锌手指域。(B)氨基酸序列比对RBM20 RS-rich地区的蛋白质从人类,老鼠,老鼠,鸡和青蛙。氨基酸残基与人类RBM20残留是阴影。RSRSP拉伸是红色的。星号表明进化守恒的精氨酸(R),丝氨酸(S)和脯氨酸(P)残留。
脊椎动物有两个蛋白质同源RBM20;matrin3和ZNF638有两个RRM域夹在两个ZnF域和这些领域最相关的RBM20 (科埃略et al ., 2016)。RBM20高度表达的心脏和骨骼肌(Filippello et al ., 2013),而matrin3 ZNF638广泛表达在不同的细胞类型(科埃略et al ., 2016)。
RBM20突变在DCM患者
的RBM20突变确定到目前为止在家族以及零星的DCM情况下表中列出1。清楚地表明,几乎所有的列表RBM20突变杂合的错义突变和浓缩在一个热点由arginine-serine-arginine-serine-proline (RSRSP)伸展在aa RS-rich地区634 - 638年(表1;图1 b)。这种情况是不寻常的考虑到大部分的错义突变被映射到域RRM在我们之前的基因筛查损失——或者reduction-of-function剪接因子突变体(Kuroyanagi et al ., 2006,2007年,2013年)。稍后我们将讨论这些突变将如何影响RBM20的功能。
表1。RBM20突变在扩张型心肌病患者和他们的症状除了心室扩张。
可变剪接的TTN基因
肌蛋白的单跨肌节的一半,其N - c终端Z-disk和尺度,分别(图2)。它是由四个结构和功能区域位于Z-disk i带,a带,尺度(图2;王et al ., 1979)。肌连接Z-disk和厚通过Z-disk灯丝和a带段,分别为(王et al ., 1979)。i带地区不附加任何固体结构,因此功能分子弹簧产生被动紧张当观察拉伸在心脏舒张期(Horowits et al ., 1986)。弹性i带地区的肌小节,有六个领域的n端如下:近端免疫球蛋白(Ig)重复域,N2B-unique元素,中间搞笑重复域,N2A-unique元素,proline-glutamate-valine-lysine (PEVK)域和远端Ig重复域(图2;Labeit et al ., 1990;爆炸et al ., 2001;兰格et al ., 2005)。
图2。结构的肌小节蛋白亚型。(一)肌蛋白质域结构的示意图。域的名称和位置。相应的外显子下面每个域表示。远端搞笑,远端Ig重复域;搞笑的中层,搞笑的中间重复域;N2A N2A-unique元素;N2B N2B-unique元素;近端搞笑,近端Ig重复域。(B)图式结构的肌小节亚型。亚型的名称和主要的组织表达亚型左边表示。虚线表示高度变量或者拼接区域。FCT,胎儿心脏肌。
的TTN基因可以产生超过100 kb的信使rna。推导出的序列,预测的长篇mRNA会产生一种蛋白质组成的~ 39000氨基酸残基的分子量(MW)是4.2 MDa (爆炸et al ., 2001;郭和太阳,2017年)。然而,当sds - page进行大鼠心肌样本,六肌亚型大约3.0到3.9的MDa主要是确定(朱、郭,2017)。而几乎所有外显子编码Z-disk, a带和尺度区域结构上包括许多外显子编码弹性i带地区或者拼接在组织和发育调节的举止(图2 b)。外显子编码的近端和远端Ig重复域结构上包括在所有亚型。49岁的外显子编码N2B-unique元素,是一个长期的外显子(在人类2646个基点),具体包括在心脏,骨骼肌中排除。外显子50本构外显子和编码一个搞笑域。外显子51 - 101或者拼接和编码中产Ig重复域。外显子102 - 108和109 - 224年外显子编码N2A-unique元素和PEVK域,分别为(Lewinter et al ., 2007)。在这些外显子,外显子编码的可变剪接中间搞笑重复域(外显子51 - 100)和PEVK域(外显子116 - 218)是非常复杂的(郭et al ., 2010)。在心肌中,两个主要的肌小节亚型表达;越短N2B同种型N2B-unique元素只包含在变量域;时间越长N2BA亚型包括胎儿类型称为胎儿心脏肌(FCT)包含N2B - N2A-unique元素和可变长度的中间搞笑重复域(图1)。在骨骼肌,N2A包含所有的变量域的同种型除了N2B-unique元素表达(Lewinter et al ., 2007;郭和太阳,2017年;图2 b)。
RBM20 heart-specific的主要监管机构TTNpre-mRNA拼接。在自发的Rbm20突变鼠应变缺乏一个95 kb的地区从外显子2 - 14,肌N2B不再是表示虽然N2BA主要表现在杂合的,和一个非常大的同种型(N2BA-G只表示在该郭et al ., 2012);图2 b。N2BA异构体也主要表现在扩张型心肌病患者的心带着一个杂合的错义突变S635A在RBM20基因(郭et al ., 2012)。在人类心脏衰竭组、低表达的内源性RBM20相关的拼接模式TTN基因(Maatz et al ., 2014)。这些报告表明,拼接的很多的控制TTN外显子是极其敏感的功能RBM20蛋白质。
RBM20调节Heart-Specific选择性剪接
高通量RNA (RNA-seq)心脏转录组的测序Rbm20零老鼠和人类DCM患者和没有突变RBM20显示31基因的选择性剪接是RBM20-dependent在老鼠和人类(郭et al ., 2012)。交联和免疫沉淀反应加上RNA-seq (CLIP-seq)实验大鼠心肌细胞的内源性RBM20识别80个直接目标在18个基因外显子(Maatz et al ., 2014)。RBM20主要压制盒外显子包括Ttn和Ryr2基因被绑定到上游或下游目标外显子内含子(s) (李et al ., 2013;Maatz et al ., 2014)。相互排斥的外显子也丰富RBM20目标外显子(中郭et al ., 2012;Maatz et al ., 2014)。例如,RBM20压制外显子15和16,促进外显子14的包容Camk2d基因编码Ca2 +/ calmodulin-dependent蛋白激酶II-δ(CaMKII-δ);RBM20压制外显子5 - 7,促进夹杂物的外显子4Ldb3基因编码Lim域结合蛋白3 (LDB3)。
UCUU核心元素已被确定为一个精确的RNA识别元素(RRE)为RBM20 photoactivatable ribonucleoside-enhanced交联和免疫沉淀反应(PAR-CLIP)实验epitope-tagged人类RBM20 (HEK293) 293年人类胚胎肾细胞,通过CLIP-seq实验大鼠心肌细胞(Maatz et al ., 2014)。在Ttnpre-mRNA RBM20-binding站点被确定在许多外显子50之间的内含子和外显子219年几乎被排除在既定的拼接区域(Maatz et al ., 2014)。或者拼接的内含子区域保留在野生型鼠心(李et al ., 2013),这表明RBM20压制外显子51 - 218通过抑制切除的大多数(如果不是全部的话)内含子在这个地区。
RSRSP拉伸RS-Rich地区核RBM20定位是至关重要的
最近,据报道,两个在RSRSP拉伸是既定的磷酸化丝氨酸残基细胞和一个氨基酸替换拉伸破坏核本地化的长篇RBM20蛋白(Murayama et al ., 2018;图3)。此外,Rbm20年代637年一个敲入小鼠模仿S635A突变表现出显著的影响采用同种型表达式的Rbm20空鼠应变(Murayama et al ., 2018)。这些发现表明,RSRSP拉伸是一个关键的一部分RBM20核本地化信号(NLS), DCM-linked突变RSRSP拉伸完全扰乱了可变剪接RBM20所控制。
图3。错义突变RSRSP拉伸破坏RBM20的正常功能。在野生型(左),两个RSRSP伸展的丝氨酸残基磷酸化和RBM20蛋白在细胞核本地化,在RBM20调节替代pre-mRNA拼接mrna的目标基因,这样心脏亚型。信使rna是翻译成心脏蛋白亚型和专门的功能。(右)RBM20错义突变体与一个替换RSRSP伸展,突变RBM20蛋白质不再导入到细胞核。Pre-mRNAs RBM20-target基因的mrna加工成进行非心脏亚型,然后翻译成进行非心脏蛋白亚型,可能缺乏专业的功能和/或产生异常的功能。突变RBM20蛋白保留在细胞质中也可能产生异常的功能。P,磷酸化。
拼接的许多因素,如SR-protein家人已知RS-rich地区或RS域组成的多个serine-arginine (SR)和arginine-serine (RS)二肽(学院et al ., 1992)。RS域广泛SR蛋白磷酸化的丝氨酸残基这磷酸化发挥着重要的作用在调节亚细胞定位、蛋白质相互作用和拼接的监管活动的SR蛋白(肖和Manley 1997;Yeakley et al ., 1999)。因此合理建议RBM20-mediated heart-specific可变剪接是在开发过程中动态监管和病理条件下通过动态磷酸化/脱磷酸作用RSRSP伸展。
许多RBM20-interacting已确定在HEK293细胞中蛋白质定量稳定同位素标记的氨基酸在细胞培养(SILAC)的蛋白质组学实验和一些交互S635A突变的影响(Maatz et al ., 2014)。完全不同的野生型和突变RBM20蛋白质的亚细胞定位(Murayama et al ., 2018)可能是这个interactomes截然不同的主要原因。即使信息RBM20 interactome,目前尚不清楚如何与这些蛋白质会导致压抑或切换目标外显子。
的RRM领域RBM20拼接监管至关重要在活的有机体内
分子机制的RBM20-mediated可变剪接分析主要是利用TTN记者微基因表达进行非心脏细胞。然而,这些研究的结果利用不同的记者小基因是有争议的,守恒的领域是至关重要的监管。突变RSRSP RRM域中的拉伸但不影响镇压的5′PEVK外显子(郭et al ., 2012)。RRM域和E-rich地区被压抑的关键外显子242 (丽丝et al ., 2018)。RSRSP拉伸和E-rich地区而不是假定的RRM rna结合域,ZnF1或ZnF2至关重要镇压嵌合外显子的51/218 (Murayama et al ., 2018)。全身RBM20 (Maatz et al ., 2014)或独自RRM域(Dauksaite戈塔山口,2018年)并不一定包含UCUU元素绑定到任何RNA分子(s)在电泳迁移率改变分析(emsa)。因此,其他RNA元素(s)和/或其他RNA结合蛋白(s)可能参与RBM20 pre-mRNAs真实目标的识别。
RRM域的函数在活的有机体内已经被删除了外显子6和7的吗Rbm20基因的老鼠。N2BA和N2BA-G亚型的肌小节蛋白成为主流的左心室(lv)Rbm20ΔRRM杂合子以及该分别和可变剪接Camk2d和Ldb3基因是明显的影响Rbm20缺乏大鼠(Methawasin et al ., 2014),这表明RRM域对这些基因的剪接调控是至关重要的在活的有机体内。然而,杂合的或纯合子Rbm20ΔRRM老鼠没有任何明显的差异与野生型相比,心脏室几何形状和尺寸控制(Methawasin et al ., 2014),这表明切换的肌小节亚型N2BA-G连同拼接的变化Camk2d和Ldb3本身不会引起DCM-like表型如LV室膨胀和收缩功能障碍。这是一致的,没有一个家族情况报道一个错义突变是映射到RRM域(表1)。有趣的是,的表型Rbm20ΔRRM老鼠是截然不同的Rbm20缺乏大鼠(郭et al ., 2012),Rbm20敲除小鼠(KO)外显子4和5的删除框移(van den Hoogenhof et al ., 2018):杂合的和纯合子Rbm20零老鼠和老鼠LV扩张除了激烈的拼接的变化Ttn, Camk2d和Ldb3基因。这些观察表明,RBM20(ΔRRM)蛋白质保留了一些监管职能。说明记录之间的不同影响Rbm20ΔRRM和Rbm20KO小鼠会导致基因的识别关键的进展DCM-like表型的啮齿动物模型。
唯一的RBM20错义突变外家族DCM RSRSP拉伸的情况下完全外显率被映射到一个高度保守的谷氨酸(E)残留在E-rich地区(Beqqali et al ., 2016;van den Hoogenhof et al ., 2018;表1)。E913K突变已经被证明可以减少总RBM20蛋白质和影响TTN拼接的心脏病人突变杂合的(Beqqali et al ., 2016),这表明E-rich地区对RBM20的稳定性是至关重要的。之外的其他错义突变RSRSP拉伸被确定(表散在病例1)和没有改变拼接已经证明的实验证据。因此,目前尚不清楚这些突变影响RBM20功能,因此造成了DCM表型。
唯一的RBM20想法突变DCM患者报道到目前为止看起来相当不可理喻G1031X零星的情况下(表1)。这种突变在第11外显子和可能的原因non-sense-mediated mRNA衰变(NMD)成熟的mRNA (施韦因格鲁伯et al ., 2013),导致haploinsufficiencyRBM20。值得注意的是,其中一个病人是G1031X突变纯合子由于单亲的二体性,而他的母亲是无症状即使杂合的G1031X突变(Murayama et al ., 2018)。因此在争论是否突变问题杂合的貌似没有任何意义的RBM20导致haploinsufficiency将导致DCM表型。
分析RBM20与多能干细胞功能
表达分析在在体外cardiogenesis在拟胚体(EBs)来自老鼠胚胎干细胞(制)显示Rbm20成为最早表示Nkx2-5、心脏祖细胞的标志一致Rbm20感应期间在活的有机体内cardiogenesis E7.5和E8.5之间(Beraldi et al ., 2014)。尽管Rbm20是在第九天,最大限度地表达吗在体外分化,肌小节的过渡亚型在24天,明显抑制的Rbm20击倒(Beraldi et al ., 2014),这表明RBM20-mediated拼接监管是复制的在体外cardiogenesis。
在体外人类诱导性多功能干细胞的分化(hiPSC)派生的心肌细胞(hiPSC-CMs)家族DCM患者携带不同RBM20突变已被用于基因表达分析中在体外cardiogenesis。细胞学分析hiPSC-CMs透露的RBM20突变紊乱肌节结构(威尔et al ., 2016 b;Streckfuss-Bomeke et al ., 2017)。的RBM20hiPSC-CMs缺陷在Ca2 +处理机械和长时间的Ca2 +细胞质中的水平和更高的Ca2 +峰值振幅(威尔et al ., 2016 b;Streckfuss-Bomeke et al ., 2017),符合风险增加DCM患者的恶性室性心律失常RBM20突变比TTN突变(van den Hoogenhof et al ., 2018)。的RBM20hiPSC-CMs也被用于展示其易感性增加β-adrenergic压力和治疗由β-blocker救援卡维地洛和Ca2 +通道阻断剂维拉帕米(威尔et al ., 2016 a)。
调节肌RBM20合规
Titin-based被动张力的心肌细胞占据了很大一部分的被动刚度整个心肌(Rivas-Pardo et al ., 2016)。它有一个负相关与分子量或肌氨基酸序列长度的春天。例如,N2B N2BA相比弹性区域较短,从而使更高的刚度被动心肌细胞。因此认为,肌小节的比值亚型以及肌蛋白的总量影响心肌被动刚度(Lahmers et al ., 2004)。的比值N2B同种型因物种而异N2BA对碘氧基苯甲醚(Neagoe et al ., 2003)和心室心房(福田et al ., 2003)。它也在开发过程中动态监管(Lahmers et al ., 2004;Opitz et al ., 2004;沃伦et al ., 2004;Opitz的左翼,2005;图2 b),在病理条件下。数量的增加N2BA对碘氧基苯甲醚与扩张型心肌病心力衰竭,心脏衰竭和减少射血分数(HFrEF)和慢性缺血性心肌病(Makarenko et al ., 2004;Nagueh et al ., 2004;Borbely et al ., 2008),减少N2BA观察同种型高血压心脏病产生的舒张功能不全(沃伦et al ., 2003)。
在Rbm20ΔRRM杂合子小鼠肌蛋白的合规是LV的增加,舒张期僵硬减少室室几何或维度没有显著的影响;有益影响舒张功能主导条件下的运动在一个不利影响收缩末期倒电容(Methawasin et al ., 2014)。拼接的变化Ldb3和Camk2d基因的Rbm20ΔRRM杂合子造成最小影响LDB3亚型和没有明显影响磷酸化的已知CaMKII-δ目标(Methawasin et al ., 2014)。的Rbm20ΔRRM老鼠因此被用来证明一个概念,增加肌合规有利于疾病模型的老鼠受到降低舒张期僵硬的心(见下文)。
RBM20作为一个潜在的治疗目标
心力衰竭与保存射血分数(HFpEF)是一个复杂的综合征,包括心脏舒张功能障碍,运动不耐受和同心肥厚性重塑。删除Ttn外显子251 - 269,对应I-band-A-band结(IAjxn)的肌小节,春天地区增加压力,导致老鼠HFpEF-like综合症(Granzier et al ., 2014)。在本构或诱导,heart-specific杂合的删除的RBM20 RRM域的TtnΔIAjxn老鼠,兼容肌亚型表达,舒张功能正常化,运动性能改进和病理性肥大是减毒(牛et al ., 2016)。HFpEF模型小鼠也可以由执行横向主缢痕(TAC)手术与去氧皮质酮乙酸酯(DOCA)颗粒植入;诱导,heart-specific杂合的RRM域的删除在这个模型中小鼠也已被证明能够改善舒张功能不全和恢复运动不耐受(Methawasin et al ., 2016)。
删除Ttn49岁的外显子N2B-unique对应元素,结果在小心肌节长度减少,增加被动张力导致小鼠(舒张功能不全Radke et al ., 2007)。杂合的删除的RBM20 RRM域的TtnN2B KO小鼠恢复心脏维度和改善舒张功能(Hinze et al ., 2016)。
删除Ttn本构外显子此前,对应于九近端Ig域在春天地区,增加舒张期僵硬导致舒张功能不全(钟et al ., 2013),引起轻度驼背,表型与骨骼肌肌病(巴克et al ., 2014在老鼠身上)。RBM20调节的蛋白质水平TtnIG KO比目鱼肌导致进一步缩短肌和杂合的删除RBM20 RRM域的TtnIG KO小鼠恢复比目鱼肌的肌小节的长度(巴克et al ., 2014)。
这些例子表明,通过增加肌舒张障碍可能获救合规通过操纵Ttnpre-mRNA拼接在动物模型,提高了Ttn拼接调节器RBM20作为一个潜在的治疗目标。最近,与RBM20-sensitive小化合物进行高通量筛选TTN拼接记者和强心甾已被证明抑制RBM20-mediated镇压TTN外显子至少部分通过减少RBM20培养细胞的蛋白质水平(丽丝et al ., 2018)。
影响肌细胞外和细胞内信号通过RBM20同种型比率也被调查。甲状腺激素T3能促进发展肌同种型转换在初级老鼠心肌细胞通过phosphatidylinositol-3-kinase PI3K / AKT通路(克鲁格et al ., 2008)和T3对肌的影响依赖于RBM20 (朱et al ., 2015)。心肌细胞的免疫印迹分析anti-RBM20抗体检测到两个乐队的表观分子量135 kDa和145 kDa的数量两个亚型不同影响T3和/或PI3K抑制剂,这意味着RBM20的活动是由翻译修饰(s) (朱et al ., 2015)。胰岛素可以促进发展转型的肌小节亚型在初级老鼠心肌细胞增加的数量通过PI3K-Akt-mTOR RBM20蛋白质激酶轴(朱et al ., 2017)。
监管的环状RNA生产TTN基因由RBM20
可以生成环状rna (circRNAs) pre-mRNAs“back-splicing”(李et al ., 2018)和一些circRNAs生理功能microrna的海绵在活的有机体内(汉森et al ., 2013;Memczak et al ., 2013)。的TTN基因已被证明产生各种circRNAs主要来自或者拼接外显子(李et al ., 2013;汗et al ., 2016)。最近RNA-seq实验确定了成千上万的人类心脏circRNAs (汗et al ., 2016老鼠心脏)和> 1000 circRNAs (Aufiero et al ., 2018)。但是,只有一小部分circRNAs表达心中的进化(Aufiero et al ., 2018),这意味着大多数心脏circRNAs功能性。43人的心脏circRNAs包括TTN和CAMK2D基因差异表达心中对扩张型心肌病患者的样本相比与控制(汗et al ., 2016)。38的老鼠心脏circRNAs中差异表达Rbm20KO小鼠,11是产生的Ttn基因以RBM20-dependent的方式(Aufiero et al ., 2018)。你可能因此说RBM20开关从N2BA-G生产circRNA生产TTN基因,尽管circRNAs的生理和病理功能TTN和其他基因仍有待阐明。
开放式问题和未来的研究方向
虽然它已经表明,基因RBM20突变引起扩张型心肌病,随后心脏转录组分析和动物模型尚未指定RBM20-regulated基因异常剪接的批判性与每个DCM心脏收缩功能障碍等症状,左心室扩张和室性心律失常的风险。RBM20错义突变的突变蛋白RSRSP伸展可能产生异常的函数在细胞质中(图3)。识别关键的剪接变体或异常的影响可能导致开发新疗法DCM症状不仅限于那些造成的RBM20突变。验证候选事件,有必要恢复心脏基因亚型和/或减少异常亚型在一个适当的动物模型显示DCM-like表型RBM20与DCM患者。心室性心律失常Δ尚未报道RRM或KO小鼠模型,因此另一个动物模型,拟表型RBM20与扩张型心肌病是等待。最近的一次大规模的全基因组关联研究(GWAS) > 100万人包括60620例房颤病例已经确定了RBM20附近的一个基因变异风险(尼尔森et al ., 2018在心房心肌病),表明其含义。
TTN外显子51 - 124和可变剪接事件CAMK2D和LDB3对减少的数量过于敏感功能RBM20蛋白质,而TTN外显子125 - 218的杂合突变的影响要小得多(郭et al ., 2012;Beqqali et al ., 2016;Murayama et al ., 2018)。生物化学和生物物理的拼接控制分析TTNRBM20应该解决以下几点:(1)如何同步连续几十盒外显子压抑RBM20取决于数量的单一因素,和(2)其他的连续盒式外显子可以几乎完全压抑RBM20量少。最近的技术进步在直接测序中的应用全长cDNA / mRNA非常长TTN的成绩单将阐明精确拼接模式RBM20-dependent亚型,这将有助于理解监管机制。
在早期cardiogenesis RBM20表达,然而兼容肌FCT同种型表达在胚胎心脏。RBM20也是骨骼肌中表达,然而,拼接的模式TTN这些组织之间的信使rna是完全不同的。到目前为止,它是未知RBM20的活动是如何在开发过程中严格控制,不同的组织。阐明这样的机制将导致进一步的理解heart-specific可变剪接调控以及未来可能的疗法,操纵RBM20的活动。
作者的贡献
TW,正义与发展党和香港起草了手稿,手稿和修订至关重要的知识内容。
资金
本文研究主要是由科学研究补助金(KAKENHI,格兰特数字JP15H01350 JP17H05596, JP17H03633,和JP15KK0252)从日本促进社会科学(jsp)(香港)和格兰特武田科学基金会(香港)。
利益冲突声明
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
引用
Aufiero, S。,van den Hoogenhof, m·m·G。、Reckman y . J。Beqqali,。,van der Made, I., Kluin, J., et al. (2018). Cardiac circRNAs arise mainly from constitutive exons rather than alternatively spliced exons.核糖核酸24岁,815 - 827。doi: 10.1261 / rna.064394.117
爆炸,m . L。,Centner, T., Fornoff, F., Geach, A. J., Gotthardt, M., McNabb, M., et al. (2001). The complete gene sequence of titin, expression of an unusual approximately 700-kDa titin isoform, and its interaction with obscurin identify a novel Z-line to I-band linking system.中国保监会,Res。89年,1065 - 1072。doi: 10.1161 / hh2301.100981
Beqqali,。,Bollen, I. A. E., Rasmussen, T. B., van den Hoogenhof, M. M., van Deutekom, H. W. M., Schafer, S., et al. (2016). A mutation in the glutamate-rich region of RNA-binding motif protein 20 causes dilated cardiomyopathy through missplicing of titin and impaired Frank–Starling mechanism.Cardiovasc。Res。112年,452 - 463。doi: 10.1093 /表格/ cvw192
Beraldi, R。李,X。,米artinez Fernandez, A., Reyes, S., Secreto, F., Terzic, A., et al. (2014). Rbm20-deficient cardiogenesis reveals early disruption of RNA processing and sarcomere remodeling establishing a developmental etiology for dilated cardiomyopathy.嗡嗡声。摩尔,麝猫。23日,3779 - 3791。doi: 10.1093 /物流/ ddu091
Borbely,。,van Heerebeek, L., and Paulus, W. J. (2008). Transcriptional and Posttranslational Modifications of Titin.中国保监会,Res。104年,12 - 14。doi: 10.1161 / CIRCRESAHA.108.191130
布罗赫,k . M。,Karst, M. L., Herron, K. J., de Andrade, M., Pellikka, P. A., Rodeheffer, R. J., et al. (2009). Mutations in ribonucleic acid binding protein gene cause familial dilated cardiomyopathy.j。科尔。心功能杂志。54岁,930 - 941。doi: 10.1016 / j.jacc.2009.05.038
巴克,D。,年代mith, J. E., Chung, C. S., Ono, Y., Sorimachi, H., Labeit, S., et al. (2014). Removal of immunoglobulin-like domains from titin's spring segment alters titin splicing in mouse skeletal muscle and causes myopathy.j .杂志。143年,215 - 230。doi: 10.1085 / jgp.201311129
牛,M。,Methawasin, M。斯特罗姆,J。Nair, P。,Hutchinson, K., and Granzier, H. (2016). Alternative splicing of titin restores diastolic function in an HFpEF-like genetic murine model (TtnΔIAjxn)新奇和意义。中国保监会,Res。119年,764 - 772。doi: 10.1161 / CIRCRESAHA.116.308904
Chami, N。,Tadros, R., Lemarbre, F., Lo, K. S., Beaudoin, M., Robb, L., et al. (2014). Nonsense mutations in BAG3 are associated with early-onset dilated cardiomyopathy in French Canadians.可以。j .心功能杂志。1655 - 1661年。doi: 10.1016 / j.cjca.2014.09.030
钟,c . S。,Hutchinson, K. R., Methawasin, M., Saripalli, C., Smith, J. E., Hidalgo, C. G., et al. (2013). Shortening of the elastic tandem immunoglobulin segment of titin leads to diastolic dysfunction.循环128年,19-28。doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.112.001268
科埃略,m . B。Attig, J。Ule, J。,和年代mith, C. W. J. (2016). Matrin3: connecting gene expression with the nuclear matrix.威利Interdiscip。启RNA7,303 - 315。doi: 10.1002 / wrna.1336
Dadson, K。,Hauck, L., and Billia, F. (2017). Molecular mechanisms in cardiomyopathy.中国。科学。131年,1375 - 1392。doi: 10.1042 / CS20160170
Dauksaite, V。,和Gotthardt, M. (2018). Molecular basis of titin exon exclusion by RBM20 and the novel titin splice regulator PTB4.核酸Res。46岁,5227 - 5238。doi: 10.1093 / nar / gky165
Fatkin D。,和Huttner, I. G. (2017). Titin-truncating mutations in dilated cardiomyopathy.咕咕叫。当今。心功能杂志。32岁,232 - 238。doi: 10.1097 / HCO.0000000000000382
Filippello,。Lorenzi, P。贝加莫E。,和Romanelli, M. G. (2013). Identification of nuclear retention domains in the RBM20 protein.2月。587年,2989 - 2995。doi: 10.1016 / j.febslet.2013.07.018
福田康夫N。吴,Y。,Farman, G., Irving, T. C., and Granzier, H. (2003). Titin isoform variance and length dependence of activation in skinned bovine cardiac muscle.j .杂志。553年,147 - 154。doi: 10.1113 / jphysiol.2003.049759
吉利,M。,Begay, R. L., Morea, G., Graw, S. L., Sinagra, G., Taylor, M. R. G., et al. (2016). A review of the giant protein titin in clinical molecular diagnostics of cardiomyopathies.前面。Cardiovasc。地中海。21。doi: 10.3389 / fcvm.2016.00021
Granzier, h·L。,Hutchinson, K. R., Tonino, P., Methawasin, M., Li, F. W., Slater, R. E., et al. (2014). Deleting titin's I-band/A-band junction reveals critical roles for titin in biomechanical sensing and cardiac function.Proc。国家的。学会科学。美国111年,14589 - 14594。doi: 10.1073 / pnas.1411493111
郭,W。,Bharmal, S. J., Esbona, K., and Greaser, M. L. (2010). Titin diversity–alternative splicing gone wild.j .生物医学。Biotechnol。2010:753675。doi: 10.1155 / 2010/753675
郭,W。,年代chafer, S., Greaser, M. L., Radke, M. H., Liss, M., Govindarajan, T., et al. (2012). RBM20, a gene for hereditary cardiomyopathy, regulates titin splicing.Nat,地中海。18日,766 - 773。doi: 10.1038 / nm.2693
郭,W。,和年代un, M. (2017). RBM20, a potential target for treatment of cardiomyopathy via titin isoform switching.Biophys。牧师。10、15 - 25。doi: 10.1007 / s12551 - 017 - 0267 - 5
汉森,t . B。,Jensen, T. I., Clausen, B. H., Bramsen, J. B., Finsen, B., Damgaard, C. K., et al. (2013). Natural RNA circles function as efficient microRNA sponges.自然495年,384 - 388。doi: 10.1038 / nature11993
赫尔曼·d·S。林,L。,Taylor, M. R. G., Wang, L., Teekakirikul, P., Christodoulou, D., et al. (2012). Truncations of titin causing dilated cardiomyopathy.心血管病。j .地中海。366年,619 - 628。doi: 10.1056 / NEJMoa1110186
有层次感,r E。篱笆,d J。,和米或ales, A. (2013). Dilated cardiomyopathy: the complexity of a diverse genetic architecture.Nat,启心功能杂志。10日,531 - 547。doi: 10.1038 / nrcardio.2013.105
伊达尔戈,C。,和Granzier, H. (2013). Tuning the molecular giant titin through phosphorylation: role in health and disease.Cardiovasc趋势。地中海。23日,165 - 171。doi: 10.1016 / j.tcm.2012.10.005
Hinze F。,Dieterich, C., Radke, M. H., Granzier, H., and Gotthardt, M. (2016). Reducing RBM20 activity improves diastolic dysfunction and cardiac atrophy.j·摩尔,地中海。94年,1349 - 1358。doi: 10.1007 / s00109 - 016 - 1483 - 3
Horowits, R。,Kempner, E. S., Bisher, M. E., and Podolsky, R. J. (1986). A physiological role for titin and nebulin in skeletal muscle.自然323年,160 - 164。doi: 10.1038 / 323160 a0
Kayvanpour E。,年代edaghat-Hamedani, F., Amr, A., Lai, A., Haas, J., Holzer, D. B., et al. (2017). Genotype-phenotype associations in dilated cardiomyopathy: meta-analysis on more than 8000 individuals.中国。心功能杂志》。106年,127 - 139。doi: 10.1007 / s00392 - 016 - 1033 - 6
汗,m·A。,Reckman, Y. J., Aufiero, S., van den Hoogenhof, M. M., van der Made, I., Beqqali, A., et al. (2016). RBM20 regulates circular RNA production from the titin gene.中国保监会,Res。119年,996 - 1003。doi: 10.1161 / CIRCRESAHA.116.309568
柯克,R。,Naftel, D., Hoffman, T. M., Almond, C., Boyle, G., Caldwell, R. L., et al. (2009). Outcome of pediatric patients with dilated cardiomyopathy listed for transplant: a multi-institutional study.j .心肺移植手术。28日,1322 - 1328。doi: 10.1016 / j.healun.2009.05.027
克鲁格,M。,年代achse, C., Zimmermann, W. H., Eschenhagen, T., Klede, S., and Linke, W. A. (2008). Thyroid hormone regulates developmental titin isoform transitions via the phosphatidylinositol-3-kinase/ AKT pathway.中国保监会,Res。102年,439 - 447。doi: 10.1161 / CIRCRESAHA.107.162719
Kuroyanagi, H。,Kobayashi, T., Mitani, S., and Hagiwara, M. (2006). Transgenic alternative-splicing reporters reveal tissue-specific expression profiles and regulation mechanisms在活的有机体内。Nat方法。3,909 - 915。doi: 10.1038 / nmeth944
Kuroyanagi, H。Ohno, G。,米itani, S., and Hagiwara, M. (2007). The Fox-1 family and SUP-12 coordinately regulate tissue-specific alternative splicing在活的有机体内。摩尔。细胞。医学杂志。27日,8612 - 8621。doi: 10.1128 / MCB.01508-07
Kuroyanagi, H。渡边,Y。,和Hagiwara, M. (2013). CELF family RNA–binding protein UNC-75 regulates two sets of mutually exclusive exons of the unc-32 gene in neuron-specific manners in秀丽隐杆线虫。公共科学图书馆麝猫。9:e1003337。doi: 10.1371 / journal.pgen.1003337
Labeit, S。,Barlow, D. P., Gautel, M., Gibson, T., Holt, J., Hsieh, C.-L., et al. (1990). A regular pattern of two types of 100-residue motif in the sequence of titin.自然345年,273 - 276。doi: 10.1038 / 345273 a0
Lahmers, S。吴,Y。,Call, D. R., Labeit, S., and Granzier, H. (2004). Developmental control of titin isoform expression and passive stiffness in fetal and neonatal myocardium.中国保监会,Res。94年,505 - 513。res.0000115522.52554.86 doi: 10.1161/01.
兰格S。,Xiang, F., Yakovenko, A., Vihola, A., Hackman, P., Rostkova, E., et al. (2005). The kinase domain of titin controls muscle gene expression and protein turnover.科学308年,1599 - 1603。doi: 10.1126 / science.1110463
Lewinter, M . M。吴,Y。,Labeit, S。,和Granzier, H. (2007). Cardiac titin: Structure, functions and role in disease.中国。詹。学报375年,1 - 9。doi: 10.1016 / j.cca.2006.06.035
李,D。,米或ales, A., Gonzalez-Quintana, J., Norton, N., Siegfried, J. D., Hofmeyer, M., et al. (2010). Identification of novel mutations in RBM20 in patients with dilated cardiomyopathy.中国。Transl。科学。3,90 - 97。doi: 10.1111 / j.1752-8062.2010.00198.x
李。,郭,W。,Dewey, C. N., and Greaser, M. L. (2013). Rbm20 regulates titin alternative splicing as a splicing repressor.核酸Res。41岁,2659 - 2672。doi: 10.1093 / nar / gks1362
李X。,Yang, L., and Chen, L.-L. (2018). The biogenesis, functions, and challenges of circular RNAs.摩尔。细胞71年,428 - 442。doi: 10.1016 / j.molcel.2018.06.034
丽丝,M。,Radke, m . H。,Eckhard, J., Neuenschwander, M., Dauksaite, V., von Kries, J.-P., et al. (2018). Drug discovery with an RBM20 dependent titin splice reporter identifies cardenolides as lead structures to improve cardiac filling.《公共科学图书馆•综合》13:e0198492。doi: 10.1371 / journal.pone.0198492
Maatz, H。,Jens, M., Liss, M., Schafer, S., Heinig, M., Kirchner, M., et al. (2014). RNA-binding protein RBM20 represses splicing to orchestrate cardiac pre-mRNA processing.j .中国。投资。124年,3419 - 3430。doi: 10.1172 / JCI74523
Makarenko,我。,Opitz, c。,Leake, M. C., Neagoe, C., Kulke, M., Gwathmey, J. K., et al. (2004). Passive stiffness changes caused by upregulation of compliant titin isoforms in human dilated cardiomyopathy hearts.中国保监会,Res。95年,708 - 716。res.0000143901.37063.2f doi: 10.1161/01.
波,C。梅森,R。,Jayasinghe, S. R., and Griffiths, L. R. (2012). Cardiomyopathy classification: ongoing debate in the genomics era.物化学。Int >,2012年,1 - 10。doi: 10.1155 / 2012/796926
麦肯纳,w·J。,马龙,b . J。,和Thiene, G. (2017). Classification, epidemiology, and global burden of cardiomyopathies.中国保监会,Res。121年,722 - 730。doi: 10.1161 / CIRCRESAHA.117.309711
Memczak, S。Jens, M。,Elefsinioti, A., Torti, F., Krueger, J., Rybak, A., et al. (2013). Circular RNAs are a large class of animal RNAs with regulatory potency.自然495年,333 - 338。doi: 10.1038 / nature11928
Methawasin, M。,Hutchinson, K. R., Lee, E.-J., Smith, J. E., Saripalli, C., Hidalgo, C. G., et al. (2014). Experimentally increasing titin compliance in a novel mouse model attenuates the frank-starling mechanism but has a beneficial effect on diastole.循环129年,1924 - 1936。doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.113.005610
Methawasin, M。斯特罗姆,j·G。,年代later, R. E., Fernandez, V., Saripalli, C., and Granzier, H. (2016). Experimentally increasing the compliance of titin through RNA binding Motif-20 (RBM20) inhibition improves diastolic function in a mouse model of heart failure with preserved ejection fractionclinical perspective.循环134年,1085 - 1099。doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.116.023003
Millat G。,Bouvagnet, P., Chevalier, P., Sebbag, L., Dulac, A., Dauphin, C., et al. (2011). Clinical and mutational spectrum in a cohort of 105 unrelated patients with dilated cardiomyopathy.欧元。j .地中海,麝猫。54岁,e570-e575。doi: 10.1016 / j.ejmg.2011.07.005
村上教授,R。木村,M。,Togo-ohno, M., and Yamasaki,-, Y. (2018). Phosphorylation of the RSRSP stretch is critical for splicing regulation by RNA-Binding Motif Protein 20 (RBM20) through nuclear localization.科学。代表。8:8970。doi: 10.1038 / s41598 - 018 - 26624 - w
Nagueh, s F。沙,G。吴,Y。,Torre-Amione, G., King, N. M. P., Lahmers, S., et al. (2004). Altered titin expression, myocardial stiffness, and left ventricular function in patients with dilated cardiomyopathy.循环110年,155 - 162。cir.0000135591.37759.af doi: 10.1161/01.
Neagoe C。,Opitz, c。,Makarenko,我。,和Linke, W. A. (2003). Gigantic variety: expression patterns of titin isoforms in striated muscles and consequences for myofibrillar passive stiffness.j .肌肉细胞Motil》。24岁,175 - 189。doi: 10.1023 /: 1026053530766
j·b·尼尔森(2018)。Biobank-driven基因组发现房颤生物学产量新的见解。Nat,麝猫。50岁,1234 - 1239。doi: 10.1038 / s41588 - 018 - 0171 - 3
Opitz, c。,Leake, M. C., Makarenko, I., Benes, V., and Linke, W. A. (2004). Developmentally regulated switching of titin size alters myofibrillar stiffness in the perinatal heart.中国保监会,Res。94年,967 - 975。res.0000124301.48193.e1 doi: 10.1161/01.
Opitz, c。,和Linke, W. A. (2005). Plasticity of cardiac titin/connectin in heart development.j .肌肉细胞Motil》。26日,333 - 342。doi: 10.1007 / s10974 - 005 - 9040 - 7
Perez-Serra,。托罗,R。,年代arquella-Brugada, G., De Gonzalo-Calvo, D., Cesar, S., Carro, E., et al. (2016). Genetic basis of dilated cardiomyopathy.Int。j .心功能杂志。224年,461 - 472。doi: 10.1016 / j.ijcard.2016.09.068
Radke, m . H。彭,J。吴,Y。,米cNabb, M., Nelson, O. L., Granzier, H., et al. (2007). Targeted deletion of titin N2B region leads to diastolic dysfunction and cardiac atrophy.Proc。国家的。学会科学。美国104年,3444 - 3449。doi: 10.1073 / pnas.0608543104
Rampersaud先生,E。,年代iegfried, J. D., Norton, N., Li, D., Martin, E., and Hershberger, R. E. (2011). Rare variant mutations identified in pediatric patients with dilated cardiomyopathy.掠夺。Pediatr。心功能杂志。31日39-47。doi: 10.1016 / j.ppedcard.2010.11.008
Refaat, M . M。,Lubitz, S. A., Makino, S., Islam, Z., Michael Frangiskakis, J., Mehdi, H., et al. (2012). Genetic variation in the alternative splicing regulator RBM20 is associated with dilated cardiomyopathy.HRTHM9日,390 - 396。doi: 10.1016 / j.hrthm.2011.10.016
Rivas-Pardo, j . A。埃克尔,e . C。Popa,我。,Kosuri, P., Linke, W. A., and Fernández, J. M. (2016). Work done by titin protein folding assists muscle contraction.细胞的代表。14日,1339 - 1347。doi: 10.1016 / j.celrep.2016.01.025
Sabater-Molina, M。,Pérez-Sánchez, I., Hernández del Rincón, J. P., and Gimeno, J. R. (2018). Genetics of hypertrophic cardiomyopathy: a review of current state.中国。麝猫。93年,3 - 14。doi: 10.1111 / cge.13027
施韦因格鲁伯,C。响彻,s . C。Zund D。,Yamashita, A., and Mühlemann, O. (2013). Nonsense-mediated mRNA decay — mechanisms of substrate mRNA recognition and degradation in mammalian cells.Biochim。Biophys。Acta Regul基因。动力机械。1829年,612 - 623。doi: 10.1016 / j.bbagrm.2013.02.005
Streckfuss-Bomeke, K。Tiburcy, M。Fomin,。罗,X。李,W。,Fischer, C., et al. (2017). Severe DCM phenotype of patient harboring RBM20 mutation S635A can be modeled by patient-specific induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes.j·摩尔。细胞。心功能杂志。113年,9。doi: 10.1016 / j.yjmcc.2017.09.008
van den Hoogenhof, m·m·G。Beqqali,。阿明,a。,van der Made, I., Aufiero, S., Khan, M. A. F., et al. (2018). RBM20 mutations induce an arrhythmogenic dilated cardiomyopathy related to disturbed calcium handling.循环138年,1330 - 1342。doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.117.031947
王,K。,米cClure, J., and Tu, A. (1979). Titin: major myofibrillar components of striated muscle.Proc。国家的。学会科学。美国76年,3698 - 3702。doi: 10.1073 / pnas.76.8.3698
沃伦,c . M。,Jordan, M. C., Roos, K. P., Krzesinski, P. R., and Greaser, M. L. (2003). Titin isoform expression in normal and hypertensive myocardium.Cardiovasc。Res。59岁,86 - 94。doi: 10.1016 / s0008 - 6363 (03) 00328 - 6
沃伦,c . M。,Krzesinski, P. R., Campbell, K. S., Moss, R. L., and Greaser, M. L. (2004). Titin isoform changes in rat myocardium during development.动力机械。Dev。121年,1301 - 1312 doi: 10.1016 / j.mod.2004.07.003
井,问:S。,Becker, J. R., Su, Y. R., Mosley, J. D., Weeke, P., D'Aoust, L., et al. (2013). Whole exome sequencing identifies a causal RBM20 mutation in a large pedigree with familial dilated cardiomyopathy.中国保监会,Cardiovasc。麝猫。6,317 - 326。doi: 10.1161 / CIRCGENETICS.113.000011
威尔,S。,Hrstka, S., Reyes, S., Terzic, A., Olson, T., and Nelson, T. (2016a). Pharmacological modulation of calcium homeostasis in familial dilated cardiomyopathy: an在体外分析从RBM20 patient-derived iPSC模型。中国。Transl。科学。9日,158 - 167。doi: 10.1111 / cts.12393
威尔,s P。李,X。,Hrstka, S. C., Reyes, S., Oommen, S., Beraldi, R., et al. (2016b). Modeling structural and functional deficiencies ofRBM20家族性扩张型心肌病使用人类诱导多能干细胞。嗡嗡声。摩尔,麝猫。25日,254 - 265。doi: 10.1093 /物流/ ddv468
肖,s . H。,和米anley, J. L. (1997). Phosphorylation of the ASF/SF2 RS domain affects both protein-protein and protein-RNA interactions and is necessary for splicing.Dev的基因。11日,334 - 344。doi: 10.1101 / gad.11.3.334
Yeakley, j . M。,Tronchère, H., Olesen, J., Dyck, J. A., Wang, H. Y., and Fu, X. D. (1999). Phosphorylation regulates在活的有机体内相互作用和分子靶向丝氨酸/ arginine-rich pre-mRNA拼接的因素。j .细胞杂志。145年,447 - 455。doi: 10.1083 / jcb.145.3.447
学院,a . M。巷,w·S。,年代tolk, J. A., and Roth, M. B. (1992). SR proteins: a conserved family of pre-mRNA splicing factors.Dev的基因。6,837 - 847。doi: 10.1101 / gad.6.5.837
Zahr, h . C。,和Jaalouk, D. E. (2018). Exploring the crosstalk between LMNA and splicing machinery gene mutations in dilated cardiomyopathy.前面。麝猫。9:231。doi: 10.3389 / fgene.2018.00231
Zerbino, d R。Achuthan, P。Akanni, W。,一个mode, M. R., Barrell, D., Bhai, J., et al. (2018). Ensembl 2018.核酸Res。46岁的D754-D761。doi: 10.1093 / nar / gkx1098
赵,Y。,Feng, Y., Zhang, Y.-M., Ding, X.-X., Song, Y.-Z., Zhang, A.-M., et al. (2015). Targeted next-generation sequencing of candidate genes reveals novel mutations in patients with dilated cardiomyopathy.Int。j .摩尔。地中海。36岁,1479 - 1486。doi: 10.3892 / ijmm.2015.2361
朱,C。,和郭,W。(2017). Detection and quantification of the giant protein titin by SDS-agarose gel electrophoresis.MethodsX4,320 - 327。doi: 10.1016 / j.mex.2017.09.007
朱,C。,Yin, Z., Ren, J., McCormick, R. J., Ford, S. P., and Guo, W. (2015). RBM20 is an essential factor for thyroid hormone-regulated titin isoform transition.j·摩尔,细胞生物。7,88 - 90。doi: 10.1093 / jmcb / mjv002
关键词:RBM20,扩张型心肌病(DCM),可变剪接,同种型切换、突变,精氨酸和丝氨酸(RS)发达地区,肌小节,核本地化
引用:渡边T,木村和Kuroyanagi H(2018)可变剪接监管者RBM20和心肌病。前面。摩尔。Biosci。5:105。doi: 10.3389 / fmolb.2018.00105
收到:2018年10月02;接受:09年11月2018;
发表:2018年11月28日。
编辑:
Naoyuki Kataoka日本,东京大学版权渡边©2018,木村和Kuroyanagi。这是一个开放分布式根据文章知识共享归属许可(CC)。使用、分发或复制在其他论坛是允许的,提供了原始作者(年代)和著作权人(s)认为,最初发表在这个期刊引用,按照公认的学术实践。没有使用、分发或复制是不符合这些条件的允许。
*通信:Hidehito Kuroyanagi,kuroyana.end@tmd.ac.jp