使用DeltaRex-G i ii期研究,tumor-targeted retrovector编码转移性癌的细胞周期蛋白G1抑制剂

1介绍

据美国癌症协会2019年统计,271270人被诊断为乳腺癌,每年有42260人死于这种疾病(西格尔et al ., 2019)。近年来,精密医学的年龄和转移性乳腺癌的治疗现在包括激素治疗、靶向治疗、免疫治疗有或没有化疗。化疗药物包括紫杉烷如紫杉醇、多西他赛albumin-bound紫杉醇,ixabepilone, eribulin;蒽环霉素,如阿霉素脂质体阿霉素、表阿霉素,和铂剂如顺铂和卡铂;vinorelbine,卡培他滨和吉西他滨(Jagsi et al ., 2019;会发现,2021)。

激素疗法,选择性雌激素受体调节剂如他莫昔芬和选择性雌激素受体降能器如fulvestrant结合了选择CDK4/6抑制剂在缓和结合激素治疗(HT)最初和二线CDK4/6抑制剂和HT序列或P13K抑制剂治疗转移性乳腺癌其他激素治疗失败后(Mukohara 2015;会发现,2021)。Palbociclib、ribociclib abemaciclib块到和CDK6细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)。这些药物是FDA批准的女性激素受体阳性,先进her2阴性乳腺癌,通常与一个芳香化酶抑制剂或fulvestrant经历了更年期的女人。Abemaciclib也可以用于女性此前接受激素治疗和化疗(马和Sparano, 2021;会发现,2021)。最近的证据支持一个积极作用的激素疗法在ER + HER2 +转移性乳腺癌(卡多佐,2020)。

约30% -40%的乳腺癌PIK3CA基因突变。Alpelisib抑制PI3K蛋白在癌细胞和利用结合fulvestrant管理先进的激素受体阳性,her2阴性乳腺癌的绝经后妇女。治疗是专门为那些PIK3CA基因突变,癌症的进展在或在收到一个芳香化酶抑制剂(Mukohara 2015;会发现,2021)。有发展的安全指导方针目标PIK3CA(药物的使用会发现,2021)。HER2阳性乳腺癌,许多药物被开发出来,它的抑制HER2蛋白激酶(恐鸟和Krop, 2015;会发现,2021)。拉帕替尼,一个蛋白激酶抑制剂用于治疗晚期乳腺癌,通常与曲妥珠单抗和卡培他滨。Tucatinib激酶抑制剂用于治疗晚期乳腺癌后另一个anti-HER2药物通常没有曲妥珠单抗和卡培他滨。Neratinib是另一个激酶抑制剂与卡培他滨给转移性疾病后2其他anti-HER2靶向药物已经试过(陈et al ., 2016;会发现,2021)。

Everolimus阻碍了哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)通路,抗血管新生的属性。这种药物被批准更年期妇女先进的激素受体阳性,her2阴性乳腺癌。使用芳香化酶抑制剂,依西美坦,对女性的癌症已经在曲唑和阿那曲唑。它也可以用于fulvestrant (Baselga et al ., 2012;会发现,2021)。Olaparib和talazoparib PARP抑制剂。PARP和BRCA蛋白质帮助修复受损的DNA (亨利et al ., 2020;会发现,2021)。然而,BRCA(乳腺癌易感基因1和BRCA2)基因突变影响DNA修复过程。PARP抑制剂的工作通过阻断突变PARP蛋白质。Olaparib和talazoparib批准用于治疗晚期或转移性,her2阴性乳腺癌的妇女携带BRCA突变,化疗失败。如果肿瘤激素受体阳性,olaparib也可以用于女性激素治疗失败。

先进的三阴乳腺癌(TNBC)、sacituzumab govitecan,抗体药物共轭(ADC),即。、单克隆抗体与化疗药物可以作为单一疗法对于高级TNBC失败至少2其他化疗方案(巴蒂亚et al ., 2017;会发现,2021)。Pembrolizumab是一种单克隆抗体,阻碍了程序性死亡1 (PD-1)免疫检查点。这些药物,通过阻碍PD-1,增强免疫应答对乳腺癌细胞和可能阻碍经济增长或减少肿瘤的大小。在某些情况下,它是利用结合化疗对抗三阴性乳腺癌和先进或复发性表示TNBC进化数据可能作为新辅助治疗(施密特et al ., 2018)。

尽管治疗如化疗、内分泌治疗和靶向治疗有明显增强的结果对于早期乳腺癌的妇女,女性的存活率与转移性疾病(mBC)仍然不满意,5年存活率只有29%。这强调了紧急开发创新的治疗方法(ACS 2022)。在这里,我们报告的结果使用DeltaRex-G I / II期研究,一个tumor-targeted retrovector轴承CCNG1抑制剂先进癌化疗耐药基因。

2例和方法

2.1研究目标

的主要目标是确定限制剂量的毒性(DLT)和最高剂量管理而不导致治疗相关的严重不良反应(MTD) DeltaRex-G管理静脉输液。次要目标是1)评估的潜力DeltaRex-G唤起向量抗体,重组事件,和不必要的向量集成不属预定目标的器官,和2)来识别DeltaRex-G的抗肿瘤活性。

2.2研究药物和美国食品和药物管理局(FDA)批准了向量生产

DeltaRex-G是amphotropic retrovector基于小鼠白血病病毒(MLV)不复制和设计目标异常签名(SIG)胶原蛋白在肿瘤微环境。实现通过显示collagen-binding主题称为神秘的签名(SIG)在其gp70表面膜(时间;大厅et al ., 2010;Stendahl Dy et al ., 2018显性负)和编码突变构建人类的细胞周期蛋白G1 (戈登et al ., 2018;徐et al ., 2001)。向量由新霉素抗性(neo^r)基因控制的SV40早期启动子(乔et al ., 2019;图1)。DeltaRex-G由瞬变co-transfecting人类胚胎肾293 t细胞与专有的质粒dna。生产的细节和评估的临床向量可用在其他来源(Galanis et al ., 2008;乔et al ., 2009)。

最终产品展览一个向量效价的5×10⁹集落形成单位(cfu)每毫升,生物效价的50% - -70%增长目标肿瘤细胞抑制活动,不到550个基点残余DNA,没有检测到E1A或SV40大T抗原,也没有检测到复制主管逆转录病毒(RCR),符合FDA对逆转录病毒的建议基于矢量的基因治疗产品。向量配方存储在整除的23毫升30毫升玻璃小瓶,继续冻结在−70^o−90°C到使用。DeltaRex-G向量是准备病人管理通过快速融化在34°-37°C水浴,在瓶或cryobag。向量是解冻后15 - 30分钟之前给病人通过静脉输液的速度每分钟4毫升。向量的处理和处置期间,所有人员遵守生物安全二级规定按照美国国立卫生研究院研究指南涉及重组DNA分子。

2.3 Vector-related测试和biodistribution研究

评价过程进行一些测试,包括检测anti-vector抗体的存在在病人的血清,检测replication-competent逆转录病毒的存在(rcr)和执行向量集成研究病人的外周血淋巴细胞DNA。这些测试是前面描述的方法(Galanis et al ., 2008)。

2.4研究设计

使用的三个设计(仓库保管员,1989),三个患者在每个剂量级别上被扩张每组6例如果剂量限制毒性(DLT)中观察到的任何1的第一个3例在每个剂量水平。最大耐受剂量(MTD)的剂量水平的三个患者或最多的六个病人经历了DLT,其中至少有两个病人经历了DLT在随后的高剂量水平。一个DLT被定义为任何国家癌症研究所常见的不良事件(毒性标准2006年NCI CTCAE)三年级4或5不良事件(AE)可能与研究药物是归类为可能,也许,或者肯定,除了三年级绝对中性粒细胞计数持续少于72 h;三年级脱发;或任何三年级或更高的发病率恶心、呕吐或腹泻的病人没有收到最大的支持性护理(NCI CTCAE v3)。

自适应设计:二期研究的一部分,部分患者没有或解决1级毒性都有资格获得额外的治疗周期。协议修正案I和II允许一个intra-patient剂量升级到剂量II级的患者没有经历任何毒性或其毒性降低1级或更低,如果安全已经证实高剂量水平肉瘤进行并发I / II期研究(乔et al ., 2009)^。此外,可以扩大每个队列研究中6或7病人如果重要的生物活动(稳定的疾病或更好)指出在每个剂量水平。主要研究者有权建议手术切除或减积后至少一个周期的治疗。响应的初步评估了使用实体肿瘤中的反应评估标准(RECIST) (Therasse et al ., 2000)。此外,国际正电子发射断层扫描(PET)标准(年轻的et al ., 1999)和一个RECIST所描述的修改崔et al。(2007)作为额外的评估。安全性和有效性分析是由网站主要调查人员(HWB和SPC)。

2.4.1入选标准

病人必须包括在研究证实病理诊断的先进或转移化疗耐药乳腺癌决心通过组织学或细胞学检查,≥18岁,有一个东部合作肿瘤组(ECOG)绩效得分为0 - 1,和可接受的血液,肝、肾功能。

2.4.2排除标准

患者人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒或丙肝病毒积极性,医学或精神疾病可能会影响适当的遵守协议,和病人拒绝使用有效的避孕DeltaRex-G治疗期间和治疗后6周完成被排除在外。

2.5统计分析

安全可评价的人口:意向处理(ITT)人口都是病人至少一剂DeltaRex-G: 20例(用于安全性和总生存期)。功效可评价的人口:修改意向处理(手套)人口都是患者接受了至少一个治疗周期和后续磁共振扫描。17米特组患者被用于反应,无进展生存(PFS)和总生存期(OS)。

2.5.1安全分析

预处理评价包括历史、体检和实验室测试。这些测试包括一个完整的血细胞计数与微分和血小板计数,血清化学小组,天冬氨酸转氨酶水平衡量,丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、肌酐、总胆红素。评估还包括评估病人的凝血状态的检测凝血酶原时间国际标准化比值,激活局部血栓形成质。此外,患者检测人类免疫缺陷病毒(HIV)的存在,乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。所有的病人有一个完整的血细胞计数和血清化学小组每周治疗期间执行。毒性评估不仅每个向量注入之前,也在开始之前一个额外的治疗周期。毒性的评分是通过使用美国国家癌症研究所共同术语标准的不良事件(2006年NCI CTCAE3)版本。收集病人血清检测向量gp70中和抗体和抗体。4周结束时,外周血单核细胞收集检查是否存在向量DNA集成和复制的逆转录病毒(RCR),主管在6周,或者在一个治疗周期的开始。Vector-related研究如前所述执行(Galanis et al ., 2008;乔et al ., 2009;乔et al ., 2019)。

2.5.2疗效分析

评价肿瘤负荷的公式如下所示:

评价肿瘤负担:估计为每个患者肿瘤负荷是决定使用以下公式:

ETB癌细胞(#)=(笔目标病变(cm) +(没有。非目标病变+ (20 *)]×10⁹(假设:1厘米= 1×10⁹肿瘤细胞)。

*注意:为每个实例的腹水,胸腔积液,和/或非目标病变多到数不清,20×10⁹癌细胞被认为是礼物。(乔et al ., 2019)。

在开始治疗之前,各种成像进行了评估,其中包括一个全身氟脱氧葡萄糖(FDG)正电子发射断层扫描(FDG PET)计算机断层扫描(CT扫描)、心电图、胸部x光片。FDG pet - ct机/扫描完成效果评估在4周,6周结束时,或开始前一个额外的治疗周期12周,之后,每12周。RECIST v.1.0标准被用来评估肿瘤反应(完全缓解(CR);部分响应(PR);稳定的疾病(SD)或进行性疾病(PD)] (Therasse et al ., 2000)。肿瘤控制率被定义为患者CR的每分钱,公关或SD DeltaRex-G治疗期间的任何时候。肿瘤反应也被评估使用修改国际宠物标准(年轻的et al ., 1999崔)和标准(崔et al ., 2007)。根据修改后的国际宠物标准,CR被定义为失踪的FDG狂热的吸收与没有新的目标和非目标病变病灶;公关的最大标准摄入值下降> 25%基线没有新的病变以及没有明显的非目标病变进展;PD的最大标准摄入值增加从基线> 25%,任何新的损伤,明显的非目标病变进展;和SD不是会议的标准CR,公关,或PD,没有症状恶化归咎于肿瘤恶化。按修改后的彩标准,CR的失踪被定义为疾病的所有证据,包括任何现有的损伤,以及没有新病灶的出现;公关的大小减少≥10%或CT密度减少(Hounsfeld单位)≥15%没有新的病变并没有明显的进展non-measurable疾病;PD > 10%的肿瘤大小的增加和不符合标准的公关CT密度,任何新的病变,包括肿瘤结节内先前囊性肿瘤的形成;和SD不是会议的标准CR,公关,或PD,没有症状恶化归咎于肿瘤恶化。

3的结果

3.1登记和统计

表1显示病人的特点。从2007年8月22日到2011年6月24日,20名患者参加了实验。平均年龄为58.5岁(范围33 - 77)年,100%是转移性乳腺癌的女性,和一个ECOG评分为1。之前的化疗方案的平均次数是3(范围1 - 12)。18(90%)是白人和2(10%)是亚洲人。12个(60%)病人的肿瘤是人力资源+ HER2 - 1人力资源+ HER2 +(5%), 7(35%)三负的。

3.2安全总结

没有观察到毒性将限制政府在任何剂量的治疗水平。治疗相关的不良事件发生在5例,和几乎所有的毒性水平1级或2除了一种情况。虽然不相关的不良事件报告所有的病人,这些事件的发生率很低(在大多数情况下,1或2每不良事件发生),和大多数是1级或2。3例患者有严重不良事件的研究中,研究者却不认为它们是与研究药物有关。

3.2.1不严重,治疗相关的AEs

表2显示了清单的治疗相关的不良事件(交易)。五的20个患者共8交易。三个5患者1 TRAE, 1病人2交易和1病人3交易。这些8事件包括寒战、瘙痒、痒的皮疹,皮肤干燥,潮热1每个和味觉障碍3例病人。所有的研究与毒品有关的不良事件的严重程度不严重,1级或2,除了一个事件的三年级痒的皮疹。所有的交易发生在患者治疗剂量II级或更高版本和6 8事件发生在患者的剂量水平III或IV和苯海拉明治疗过敏反应。

3.2.2 AE无关的不严重

研究者/ s认为所有经历不严重不良事件与研究药物无关的20名患者。大多数的1或2级事件无关。

总结的三年级无关的不严重不良事件报告中提供了超过两个病人表3。最常见的非严肃无关的三年级AE是呕吐(3例)。其他三年级AEs报道2例患者贫血、恶心、AST增加,碱性磷酸酶的增加,和磷增加。所有其他三年级AEs报告只有一个病人。

3.2.3严重AEs

三个二十个病人经历了严重不良事件,但是他们没有考虑与研究药物有关。这些AEs由二年级在一个病人恶性胸腔积液,二年级在一个病人病理骨折。一个病人6节约:4级肺动脉栓塞,4级发热,年级4呼吸困难,4级的呼吸不畅,4级假单胞菌感染和发病后4级中性粒细胞减少和中性粒细胞减少发生假单胞菌感染。没有一个被认为是与研究药物有关。

3.2.4 Vector-related安全参数

Vector-related安全参数还表示没有副作用DeltaRex-G:没有病人向量中和抗体,阳性抗体gp70, replication-competent逆转录病毒在外周血淋巴细胞(人外周血)或向量融入人外周血基因组DNA。

3.3总结的功效

表4显示了应对DeltaRex-G的总结。的20个登记和治疗病人,0-II 7治疗剂量水平,7治疗剂量水平三世,IV和6治疗剂量水平。十七位病人接受了至少一个完整的治疗4周和pet - ct机进行了后续的循环扫描,因此他们认为疗效评估。由RECIST v.1.0 13患者SD和4患者PD。没有明确的DeltaRex-G剂量和响应之间的关系,类似数量的患者SD或PD在每个剂量水平。肿瘤控制率(CR + PR + SD) RECIST 76%(13/17例)。宠物和崔修改RECIST标准,3例有公关,11 SD和3 PD,肿瘤控制率82%,表明宠物和崔可能早期肿瘤反应的指标相比,标准RECIST v1.0。

PFS RECIST v1.0范围从3.5个月的剂量水平0-II, 1.25个月剂量水平三世和2个月在第四剂量水平,因此没有明显的剂量反应关系。患者III有较高的肿瘤负荷剂量水平,这可能导致了短PFS这组中观察到。之一一个(100%)患者HR + HER2乳腺癌的PFS 24周,5/12(43%)的患者HR + HER2-breast癌症PFS从24到107周,和一个6 TNBC患者(17%)有24周的PFS。值得注意的是,两个病人(HR + HER2 -)与广泛的骨转移,没有发自内心的参与(一个病人剂量水平三世和一个剂量水平(四)大于1年的PFS测试使用正(图2)。

操作系统检查在ITT和米特·人口。OS率ITT人口在1年60%的剂量水平(手套人口的66%),和83%剂量水平四世在ITT和手套的人口。操作系统估计在2年是40%。20例,8存活一段19-43月从治疗开始。剩余的活着,0-II 1治疗剂量水平,2治疗剂量III级,4和5是治疗剂量水平。两名患者被报道活着3和12年治疗后启动。值得注意的是,另一个病人(而不是在学习上)曾单纯骨转移和接收DeltaRex-G + DeltaVax (tumor-targeted retrovector编码粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm - csf)基因)6个月报道活着DeltaRex-G治疗启动后的12年。

4讨论

的一个令人兴奋的领域的药物开发靶向治疗相结合的理念没有使用化疗(Rana和bloom, 2012;乔et al . 2022)。多个DeltaRex-G输液的安全性在所有四个剂量水平没有成立DLT I / II期研究,MTD是没有达到重要的是要注意,没有治疗相关的脱发,骨髓抑制和器官功能障碍在所有剂量水平。这些患者经历的严重不良事件是由于疾病相关的并发症,并由组长与DeltaRex-G无关。此外,没有发现安全问题相关的向量。这是证明了没有anti-vector中和抗体,抗体gp70, replication-competent逆转录病毒在人外周血或向量融入人外周血基因组DNA。数据表明,DeltaRex-G独特安全相比,fda批准的治疗癌,因为它没有描述的剂量限制毒性标准治疗(戈登et al ., 2004;戈登et al ., 2006;戈登和大厅2007;戈登和大厅,2010;戈登et al ., 2018;乔et al ., 2009;乔et al ., 2010;乔et al ., 2016;乔et al ., 2019)。

证实肿瘤控制72%的速度RECISTv1.0表明DeltaRex-G可能抗肿瘤转移性乳腺癌患者的活动没有之前的化疗。1年总生存期(OS)的83%的患者中观察到剂量水平四世是一个有前途的发现和显示一个潜在的生存优势相比,70%的操作系统在历史控制接受一线治疗的1年与紫杉醇有或没有拉帕替尼(迪利奥et al ., 2008)。值得注意的是,两只骨转移患者广泛,没有发自内心参与最长的PFS的宠物和两个病人DeltaRex-G + DeltaVax活着> 12年从DeltaRex-G治疗开始。的短暂治疗大多数病人建议DeltaRex-G可能有长远的好处,可以补充免疫疗法以来活检残余肿瘤的病理检查显示CD8的存在⁺杀伤细胞和CD45⁺肿瘤微环境中免疫细胞(图3)。

这项研究是在2007 - 2011年期间进行。从那时起,复杂的分子靶向治疗的分析(库姆斯et al ., 2019;Bagaev et al ., 2021)和免疫治疗转移性乳腺癌被FDA批准产品增长迅速。然而,在2022年,美国癌症协会的报道,对转移性疾病的5年存活率仍然只有29%表明迫切需要创新的治疗方法。

DeltaRex-G的临床发展于2011年停止收购原因不明的实体。然而,在2018年,8癌症幸存者DeltaRex-G有或没有DeltaVax对待,一个tumor-targeted retrovector编码一个粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm - csf)基因,据报道(刘et al ., 2021)。这份报告的启发的复兴DeltaRex-G USFDA授权的祝福:扩展访问为一个中间DeltaRex-G大小与先进的胰腺腺癌和肉瘤,人口和个别病人使用DeltaRex-G作为辅助治疗早期人力资源+ HER2 +乳腺浸润性癌和三阴性乳腺癌(乔et al ., 2022)。

4.1未来的视角

机械化,DeltaRex-G阻滞细胞周期G1期导致细胞凋亡和坏死的肿瘤,没有骨髓或先天免疫抑制。因此,DeltaRex-G可以唤起一个先天免疫反应和白色坏死肿瘤细胞迁移的一部分身体的清理过程(Stendal Dy et al ., 2018)。行动的DeltaRex-G机制创建一个需要谨慎的解释肿瘤反应使用RECIST v.1.0制定评估化疗药物反应。在我们的经验中,DeltaRex-G引起炎症反应清理;因此,目标病变可能看起来又大又神秘的病变可能出现新病灶DeltaRex-G治疗患者的磁共振扫描。这些发现支持临床判断的使用在评估肿瘤反应计划II / III期试验与放射改进可能发生扩展DeltaRex-G疗法(乔et al ., 2009;乔et al ., 2019)。最后,DeltaRex-G的潜在作用的生化和/或抗原调制器增强靶向治疗和免疫治疗的疗效是明显DeltaRex-G不抑制免疫系统(戈登et al ., 2004;戈登et al ., 2006;戈登和大厅et al ., 2007;戈登et al ., 2018;乔et al ., 2009;拉等al.2010;拉等al.2016;乔et al ., 2019),及其对肿瘤相关成纤维细胞的杀细胞的活动从而降低基质生产,可以被用来促进免疫细胞进入和/或加强有效的药物浓度到肿瘤微环境(Stendahl Dy et al ., 2018)。最后,人类细胞周期蛋白G1 (戈登et al ., 2018的小说在发展生物标志物)protooncogene DeltaRex-G CCNG1抑制剂治疗,可能识别DeltaRex-G基因治疗的患者能积极回应。

4.2研究的局限性

I / II期临床试验是一个非随机研究。因此,需要更多的证据使用DeltaRex-G从II期和III期随机研究(有或没有免疫疗法)得出明确的结论的有效性和安全性DeltaRex-G乳腺癌的转移癌。

5的结论

综上所述,这些数据表明,1)DeltaRex-G是一个独特的安全性和抗肿瘤活性,2)PET /崔DeltaRex-G指标早期肿瘤的反应更敏感,3)DeltaRex-G的结合与其他癌症治疗或免疫疗法有可能作为生化和/或抗原调制器,和4)DeltaRex-G可以被视为一个可行的治疗方案的患者不愿接受化疗。随机二期研究的进一步临床DeltaRex-G的发展,有或没有靶向治疗或免疫治疗,乳腺转移癌(戈登和大厅,2010)。

数据可用性声明

原始数据支持了本文的结论将由作者提供,没有过度的预订。

道德声明

综述了研究涉及人类参与者和西方IRB批准。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。

作者的贡献

概念和设计:例如,HB, SC;临床调查人员:HB和SC;数据生成:HB, SC,没有;数据分析:HB, SC, DB,如;稿件编写和批准:HB、SC DB,例如。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

这项研究是由加州南部的癌症中心。

确认

作者感谢克里斯托弗·伯奇基金会资本集团,交易员乔,劳伦斯Yaeger纪念馆,阿道夫温伯格基金会,里奇和克里Tuazon,莎拉•韦尔奇桑尼和艾琳·古兹曼阿维尼基金会的慷慨捐赠,并希瑟·戈登图形插图。

的利益冲突

如合作发明者有针对性的基因传递系统由DeltaRex-G表示。

其余作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

引用