我们为什么要关心星形胶质细胞在运动神经元疾病?
凯蒂Stoklund Dittlau
1、2和
骰子游戏Van Den博世
1、2*- 1鲁汶KU鲁汶大学,实验神经病学,神经科学学系和鲁汶大脑研究所,比利时鲁汶
- 2VIB大脑和疾病研究中心、实验室的神经生物学,比利时鲁汶
肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)是最常见的成人运动神经元疾病,造成运动神经元的进行性变性,最终导致肌肉萎缩、呼吸衰竭和死亡的病人。ALS的发病机制很复杂,和广泛的努力都集中在解体底层的分子机制,强调运动神经元死亡。然而,最近的焦点转向支持胶质人口透露ALS的巨大贡献和影响力,这强调了需要更详细地探索这一领域。特别是研究星形胶质细胞,住宅自我平衡的支持细胞的神经元,在肌萎缩性侧索硬化症病患揭示了一个不同寻常的障碍,因此可以提供一个新的和有前途的治疗入口点的目标。在本文中,我们概述一般星形胶质细胞功能和总结当前文献中星形胶质细胞的作用ALS的分类可能潜在的分子机制。我们讨论当前努力astrocyte-targeted疗法,并强调潜在的和可用的缺陷模型。
1介绍
肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)是最常见的成人运动神经元疾病。一年一度的发生率范围从0.6 - -1.8每100.000人,而每年的患病率大约是4 - 8每100.000人与男性相比,女性更高的发生(Adamczyk et al ., 2021;Agbas et al ., 2021)。情况下不同人口的数量和更高的患病率是主要发现在西方国家(Adamczyk et al ., 2021)。ALS原因上运动神经元的选择性和进步的损失出现在大脑运动皮层和下运动神经元从脑干和脊髓腹角。上运动神经元的损失导致痉挛状态和反射亢进,而较低的运动神经元退化导致自发肌肉抽搐或束状,最终肌肉萎缩和弱点(布朗和Al-Chalabi, 2017年)。虽然临床表现是可变的,对于大多数患者症状通常开始在外围影响远端肢体,如手和脚,但是很快就蔓延到包括大肌肉群,最终使病人轮椅绑定(Adamczyk et al ., 2021)。限制的障碍疾病进展迅速出现症状后平均生存2 - 5年主要是由于呼吸衰竭(Masrori和Van Damme, 2020年)。ALS是一种家族性疾病在10%的情况下(图1一个),在大多数家族性肌萎缩性侧索硬化症(歧视)致病基因是已知的(兰et al ., 2014)。通常是常染色体显性遗传模式,突变超氧化物歧化酶1(SOD1)基因焦油DNA结合蛋白(TARDBP)基因或付家RNA结合蛋白(付家肌萎缩性侧索硬化症)基因是重要的遗传原因(Al-Chalabi et al ., 2012)。最近发现hexanucleotide重复扩张的Chromosome 9 72年开放阅读框(C9orf72)是目前最常见的遗传基因导致的ALS这些重复扩张煽动歧视的-50% (30%DeJesus-Hernandez et al ., 2011;兰et al ., 2011;范Blitterswijk et al ., 2012)。在90%的情况下,ALS是一种零星的疾病在临床上的家庭形式,但没有家族遗传模式。零星的肌萎缩性侧索硬化症(sALS)的病因仍然是难以捉摸的,但它被认为来自衰老的组合,以及很大程度上不确定的遗传和环境因素(Al-Chalabi Hardiman, 2013;Shatunov Al-Chalabi, 2021)。有趣的是,一些风险因素,如头部外伤史,电刑、铅暴露和吸烟相关ALS的患病率增加(王et al ., 2017;安德鲁et al ., 2021),但这还需要进一步的研究证实了这一点。尽管ALS疾病被认为是一个成人发病平均年龄在50年代中期至后期,ALS礼物本身,而异构的疾病爆发的时代。因此,青少年和老年病例存在(商、黄,2016年)。目前没有有效的治疗肌萎缩性侧索硬化症。尽管几十年的复杂的病理生理学的研究肌萎缩性侧索硬化症,几十个化合物并没有表现出任何疾病在临床试验期间产生重大影响,尽管有前途的临床结果。三种药物已经批准的食品和药物管理局(FDA);利鲁唑、药物不良反应和AMX0035 (彼得罗夫et al ., 2017;Paganoni et al ., 2020;2021年),而只有利鲁唑批准欧洲药品局(EMA)。三种药物,利鲁唑似乎最强的尽管生存的影响有限,因此大多数治疗措施依赖症状和姑息治疗,以提高患者的生活质量(Agbas et al ., 2021)。
图1。ALS的遗传学和标志。(一)。在90%的情况下,ALS是一种零星的疾病没有家族病史。剩下的10%是由家族突变引起的主要发现C9orf72,SOD1,TARDBP,付家基因(B)。ALS影响上下运动神经元在大脑和脊髓。目前ALS疾病的特征包括运动神经元细胞死亡、蛋白质聚合,远端电动机neuron-muscle断开/ NMJ损失,轴突运输障碍和反应性胶质增生。创建图与Biorender.com。
尽管是一个复杂的疾病,某些病理特征存在(图1 b)。除了惊人的运动神经元死亡明显ALS情况下,异常蛋白包涵体存在于细胞质中幸存的运动神经元的绝大多数的ALS患者。尤其是TDP-43 proteinopathy是这些特征之一,作为所有ALS病例的97%给组织学检查TDP-43-positive独立的夹杂物TARDBP突变(诺伊曼et al ., 2006;Tziortzouda et al ., 2021)。这些夹杂物不限于运动神经元,但同样发现在大脑和脊髓神经胶质细胞强调广泛参与不同的细胞类型在肌萎缩性侧索硬化症(Tziortzouda et al ., 2021)。此外,ALS的迹象出现时,下运动神经元和肌肉之间的连接失败。几项研究在动物模型和病人显示神经终端和神经肌肉接头(NMJs)部分退化在疾病的早期阶段,而脊髓运动神经元细胞体的大多是完整的(费舍尔et al ., 2004;Nair et al ., 2010;沃克et al ., 2015;Tallon et al ., 2016;马提瑙et al ., 2018;所以et al ., 2018;Picchiarelli et al ., 2019)。在轴突收缩,运动神经元最初补偿和发芽的抵押品re-innervation新的轴突。然而,当病情的发展,运动神经元不再能够不断弥补收回轴突和它最后死了(Robberecht和飞利浦,2013年)。症状只会发生在大量的运动神经元受到影响,导致肌肉组织的弱点。最近的研究结果表明,轴突运输不足在ALS是一种常见的机制作为线粒体受损轴突运输,信使rna和核内体运动神经元窝藏的突变付家,TARDBP和C9orf72到目前为止被证实(Alami et al ., 2014;郭,et al ., 2017 a;法et al ., 2021;Fumagalli et al ., 2021)。因为运动神经元有很长的轴突,他们更容易比其他神经元轴突收缩和轴突运输障碍,进一步解释了选择性脆弱性ALS发病机理(Robberecht和飞利浦,2013年)。最后,胶质激活异常(通常定义为“神经胶质过多症”)广泛存在于整个大脑和脊髓的歧视和sALS例(Agbas et al ., 2021;罗西和Cozzolino, 2021),特别是星形胶质细胞的参与将在本文稍后讨论。
2星形胶质细胞在健康的细胞,许多角色
尽管ALS被认为是一种运动神经元疾病,人们越来越认识到ALS不仅影响这个族群的神经元,但实际上也有一个显著的影响其他神经元亚型以及人口包括星形胶质细胞胶质。星形胶质细胞是一个最丰富的胶质细胞在中枢神经系统(CNS)作为神经胶质人口由大约20% -40%星形胶质细胞(艾伦和里昂,2018年;Verkhratsky和奈德嘎德,2018)。这个细胞类型港口伟大的异质性和再组织在高度专业化的领域,这是关注其居住地区的自我平衡的需求(Verkhratsky和奈德嘎德,2018)。域直径随< 100 > 400μm (Oberheim et al ., 2009),每个星形胶质细胞的解剖空间通常是重叠,尽管一些邻国之间的交互通过缝隙连接领域星形胶质细胞过程记录在领土外围(Bushong et al ., 2002;2004年)。这样,这个领域形成原因可能是由于神经退化萎缩通常被认为在大脑的特定区域和被假定神经退化主要影响星形胶质细胞,从而导致随后蔓延到神经元通过缝隙连接(西卡et al ., 2016)。这是否也是ALS的案例讨论。
为了了解病患参与疾病,我们首先要理解他们的角色在卫生。尽管星形胶质细胞在中枢神经系统被公认的重要角色几十年来,研究不断显示显著的功能复杂性。星形胶质细胞神经营养支持的重要介质,发现神经递质调节、突触可塑性和活动调制,大脑和脊髓的结构完整性(Verkhratsky和奈德嘎德,2018)。除此之外,星形胶质细胞促进中枢神经系统最优的维修环境通过血脑屏障(BBB)的监管,水通量、离子和体内平衡pH值,清除活性氧(ROS)。星形胶质细胞同样导致炎症和免疫反应,分泌细胞因子,吞噬和促进边境后形成伤害。在下一节中,将详细描述关键星形胶质细胞功能。
2.1 Astrocyte-neuron网络——突触调制和修剪
星形胶质细胞调节神经元突触可塑性通过许多机制和功能。为了与神经元网络,星形胶质细胞延长endfeet形成perisynaptic流程(PAPs),放入鞘中神经元突触和形成所谓的“三方突触”(图2)。突触的程度分析不同大脑区域和依赖于突触形态学之间的关系。然而,据估计,至少有一半的中枢神经系统突触都覆盖着星形PAPs (Verkhratsky和奈德嘎德,2018)。星形synapse-enveloping确保删除等神经递质谷氨酸的间隙空间通过受体调制,抵消神经递质积累和后续会(艾伦和厄罗古鲁,2017年)。
图2。星形胶质细胞在中枢神经系统功能。星形胶质细胞是多方面的细胞与各种重要功能整体确保最佳的神经元内稳态。图创建Biorender.com。
突触调制的另一个机制是通过分泌的某些分子,在突触发生尤为重要。星形胶质细胞分泌蛋白质和细胞因子如hevin (SPARCL1),血小板反应蛋白(THBS1/2) glypicans (GPC4/6),转化生长因子β1 (TGF-β1)和脑源性神经营养因子(BDNF),通过transsynaptic粘附蛋白或受体调节促进兴奋性突触的形成和成熟(Vainchtein Molofsky, 2020;刘et al ., 2021)。TGF-β1同样具有双重作用的细胞因子促进抑制性突触的形成在中枢神经系统(刘et al ., 2021)。此外,肿瘤坏死factor-α(TNF-α)星形胶质细胞的分泌也扮演着重要的角色,因为它增加了α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸AMPA受体兴奋性突触,尽管它会使γ-aminobutyric酸(GABA)受体抑制突触,整体提高神经元活动(艾伦和厄罗古鲁,2017年)。负调节突触发生,星形胶质细胞也分泌信号如SPARC为了平衡过程(艾伦和里昂,2018年)。
突触修剪依赖于神经活动(刘et al ., 2021),和星形胶质细胞也参与这个过程(图2)。通过直接激活的星形吞噬受体10多个EGF像域(MEGF10)和MER原癌基因,酪氨酸激酶(MERTK)星形胶质细胞表面,星形胶质细胞可以降低多余的突触为了提高神经网络的精度和效率艾伦和里昂,2018年)。此外,星形胶质细胞可以通过分泌间接调节突触修剪interleukin-33 (IL-33)或通过激活经典补体级联通过TGF-β分泌和C1q表达,后来促进选择性降解小胶质细胞吞噬作用的突触(Vainchtein et al ., 2018;刘et al ., 2021)。因此,星形胶质细胞和小胶质细胞合作在神经可塑性的动态调制,这对学习和记忆尤为重要。
2.2离子体内平衡
星形胶质细胞通过多种离子通道控制离子体内平衡,这是重要的维持突触功能(图2)(Sibille et al ., 2014;艾伦和厄罗古鲁,2017年)。通过调节细胞外的钾浓度通过间隙空间通过钾离子通道等主要的K红外4.1类型,星形胶质细胞神经元控制是否成为仅次于动作电位去极化的火灾信号,从而影响他们的能力(艾伦和里昂,2018年)。特别是脊髓星形胶质细胞拥有大量的K红外4.1通道,这是很重要的,以适应大型快速运动神经元的放电频率(艾伦和里昂,2018年;凯利et al ., 2018)。星形胶质细胞也可以与其他神经胶质细胞,如寡树突胶质细胞形成的胶质合胞体,控制钾浓度和随后的神经活动(艾伦和里昂,2018年)。
2.3结构支持和水体内平衡
第一个公认的星形胶质细胞功能是支撑结构的重要性(图2)(Verkhratsky和奈德嘎德,2018)。星形胶质细胞对基质的完整性是至关重要的中枢神经系统,分泌蛋白聚糖等分子,这是中央的细胞外基质(ECM)在周围的突触间隙和突触结构(图2)。这个ECM结构保证了营养物质和生长因子的获取,以及缓冲神经传递素的浓度维持可接受的水平作为扩散障碍(刘et al ., 2021)。星形胶质细胞也形成了神经胶质limitans层软脑膜的中枢神经系统通过表,其中包含aquaporin-4 (AQP4)水通道。通过这些渠道,星形胶质细胞能够调节流入和流出的水在中枢神经系统内,而且促进glymphatic流入血管周的空间,这可以确保去除多余水分和代谢废物(图2)(Verkhratsky和奈德嘎德,2018)。
2.4代谢体内平衡
神经元消耗大量的能源,因此依靠持续的供应能源基质(图2)。为了适应这种需求,星形胶质细胞为神经元提供能量底物通过的一个关键机制:乳酸astrocyte-neuron飞船。神经元主要使用葡萄糖的氧化代谢产生大量的三磷酸腺苷(ATP),而星形胶质细胞主要是葡萄糖转化成乳酸通过有氧糖酵解导致较低的ATP生产(Verkhratsky和奈德嘎德,2018)。乳酸是转移到相邻的神经元通过monocarboxylate转运蛋白(艾伦和里昂,2018年使用),神经元线粒体ATP生产乳酸氧化周期(Verkhratsky和奈德嘎德,2018)。此外,星形胶质细胞可以直接从血液乳酸航天飞机神经元(Verkhratsky和奈德嘎德,2018)。星形胶质细胞糖酵解途径中也是一个重要的球员,因为他们大脑的唯一处理器糖原(图2)(Verkhratsky和奈德嘎德,2018)。在睡眠中,糖原存储活动引起肝糖释放和代谢,为细胞提供进一步的能量(Verkhratsky和奈德嘎德,2018)。此外,星形胶质细胞是主要的合成器和供应商的载脂蛋白E (ApoE),并确保足够的运输胆固醇在中枢神经系统的神经元通过载脂蛋白e受体(刘et al ., 2021)。胆固醇是一种重要的脂质膜,也是必不可少的glutamatergic神经元的功能,因为它增加了大量的囊泡和释放概率presynapse (艾伦和厄罗古鲁,2017年)。
2.5血脑屏障
星形胶质细胞是中枢神经系统的看门人,他们保持与脉管系统(BBB通过密切互动图2)。因此,毛细血管内皮细胞,由周和基膜,包裹紧密包围星形endfeet流程(原田et al ., 2016)。这种能力的星形胶质细胞与血管和神经元联系促进了航天飞机的营养毛细血管的神经元和废品神经元回血流。星形胶质细胞在BBB的发展也是很重要的,因为他们帮助对齐的内皮细胞和周(原田et al ., 2016)。通过calcium-dependent释放血管舒张药或血管收缩剂,如前列腺素类和花生四烯酸,星形胶质细胞可以控制血液流动取决于神经能源需求(Liddelow巴尔,2015)。
2.6沟通
与神经元,星形胶质细胞不能项目兴奋性通过电气动作电位,但依赖钙波交流(刘et al ., 2021)。个人星形胶质细胞和细胞之间、钙瞬变通过Soma沿流程通过calcium-permeable受体和离子通道。尽管钙商店内星形胶质细胞的内质网占很大一部分钙沟通,细胞外钙离子进入细胞的运输也由谷氨酸渠道由AMPA和n -甲基- d(门冬氨酸)受体或电压门控钙通道(刘et al ., 2021)。特别是门冬氨酸受体对astrocytic-neuronal沟通很重要,因为他们需要在开发过程中突触的形成和适当的树突形态发生(原田et al ., 2016)。此外,缝隙连接组成的connexin-43 (Cx43),这是主要的联接蛋白蛋白质在星形胶质细胞,使相邻的星形胶质细胞之间运输的钙(原田et al ., 2016)。
星形胶质细胞表达多种受体,对多种神经递质。许多这些受体G protein-coupled,激活细胞内信号通过钙(艾伦和里昂,2018年)。因此,星形胶质细胞能够区分glutamatergic和胆碱能受体的突触活动通过能力唤起一种独特的钙响应。不同类型的钙波存在,细胞外钙的吸收需求依赖于星形胶质细胞的亚群(克拉克et al ., 2021)。大多数瞬变是发现的过程,这与能力的钙浓度的增加病患释放发射器如谷氨酸、D-serine和ATP,随后可以调节神经元兴奋性突触可塑性(刘et al ., 2021)。星形胶质细胞也分泌GABA和甘氨酸作为抑制发射器在大脑和脊髓,分别为(Verkhratsky和奈德嘎德,2018)。这些“gliotransmitters”主要是释放通过水泡胞外分泌或通过特定的转运蛋白和hemichannels。
2.7反应性星形胶质细胞
在生理条件下,非活性星形胶质细胞主要是组织嵌入non-motile,坚定地致力于迎合特定领域内神经元内稳态(Vainchtein Molofsky, 2020)。在受伤、疾病或感染,一些星形胶质细胞变得肥厚性,延长他们的流程,与小胶质细胞启动免疫反应通过细胞因子和白介素分泌促使一个强大的集体对抗有害的代理(图2)(西卡et al ., 2016)。这个炎症激活导致BBB的改造,可以允许流入和指导外周白细胞进一步加强免疫反应(西卡et al ., 2016)。激活星形胶质细胞称为”反应。”因此,反应性星形胶质细胞可能down-prioritize他们自我平衡的义务,使神经元减少监控下(西卡et al ., 2016)。因此,异常和/或慢性星形胶质细胞反应性观察在肌萎缩性侧索硬化症等神经退行性疾病可能在神经中扮演着中心角色压力和细胞死亡。
至少有两个广泛的反应性星形胶质细胞亚型已确定,但是更可能存在(Sofroniew 2020)。在急性局灶性损伤如创伤、缺血、局部感染或有毒的积累,一种barrier-forming反应性星形胶质细胞将向受伤的网站迁移,增殖并开始形成物理屏障围堵和遏制损害(Sofroniew 2020;Vainchtein Molofsky, 2020)。星形边界形成高纯度在胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)和还包含大量活化的小胶质细胞,清除碎片通过吞噬作用(Vainchtein Molofsky, 2020)。在过去,这一障碍已广泛被称为“神经胶质疤痕。“然而,这个术语现在认为有些过时由于疤痕组织形成明显的区别于其他组织(Sofroniew 2020)。第二个亚型识别反应性星形胶质细胞通常non-proliferative和保留他们的立场与中枢神经系统和细胞相互作用,但仍反应局部损伤或疾病有时通过功能和形态变化(Sofroniew 2020)。这些细胞显示接受肥大在各自的领域,但仍保持其与神经元细胞间连接,神经胶质和脉管系统(Sofroniew 2020)。新兴研究揭示出这种亚型的星形胶质细胞如何调节突触或改变他们的自我平衡的支持。然而,对其复杂的功能改变反应损伤。然而,他们的反应被认为是上下文相关的和基于他们的当前状态和调制的反应性触发器(Sofroniew 2020)。因此,它是有利的,讨论的无数潜在的反应性星形胶质细胞亚型,以及每个亚型中的变量反应状态的概念。这可以影响等因素疾病类型及其随着时间的进展Sofroniew 2020)。重要的是,生理适应性反应性星形胶质细胞不应混淆disease-induced失调病患反应,导致细胞通过细胞自动异常压力和神经退化。相比之下,反应性星形胶质细胞构成的生理反应,为了保护神经组织损伤,恢复体内平衡和保护神经功能(Sofroniew 2020)。
3肌萎缩性脊髓侧索硬化症是non-cell自治的星形胶质细胞的作用
在ALS发病机制的瓦解,主要的重点主要是运动神经元。虽然,运动神经元是无可争议地最敏感和脆弱的细胞类型,在运动神经元疾病,因此得名,几个研究星形胶质细胞的贡献进行了过去几十年的结果。及利息仍在增长。
观察“奇异的”、“异常”或反应性星形胶质细胞以及“astrocytosis”和“astrogliosis”已经被描述在几个ALS案例报告自1970年(史密斯et al ., 1975;Ghatak诺克林,1982;龟et al ., 1987;库什纳et al ., 1991;Murayama et al ., 1991;Nagy et al ., 1994;希弗et al ., 1996)。这些报告主要依赖GFAP表达和描述增加星形胶质细胞数量和形态异常在大脑和脊髓的组织。现在证实星形胶质细胞反应性是一个杰出的ALS患者的标志(Haidet-Phillips et al ., 2011;钱et al ., 2017;Guttenplan et al ., 2020),反应性星形胶质细胞的数量显示与疾病进展(大厅et al ., 1998)。
大多数实验在活的有机体内结果取得了使用突变SOD1转基因小鼠模型(格尼et al ., 1994;黄et al ., 1995;Bruijn et al ., 1997)。自1990年的这个模型显示,运动功能障碍和运动神经元损失导致寿命5至15个月根据不同拷贝数和具体SOD1突变。最初,这是表明(电动机)神经元和星形胶质细胞SOD1基因突变导致运动障碍的具体表现,说明神经元和non-neuronal细胞之间的相互作用在疾病进展(龚et al ., 2000;Pramatarova et al ., 2001;利诺et al ., 2002)。这在嵌合小鼠模型相互作用得到了证实,突变的地方SOD1包含运动神经元存活更长当周围野生型non-neuronal细胞(克莱门特et al ., 2003)。稍后的研究报道,特异性神经元表达的人类SOD1并事实上导致变性和瘫痪老鼠,但重要的是只有纯合子转基因小鼠(Jaarsma et al ., 2008)。他们也没有任何病理报告由杂合的基因突变SOD1表达式的其他研究。有趣的是,移植的星形胶质细胞前体细胞窝藏人类SOD1G93A突变为野生型啮齿动物脊髓产生突变反应性星形胶质细胞,是足以引发运动神经元死亡,前肢运动和呼吸功能障碍除了减少谷氨酸转运体1 (GLT-1)表达(Papadeas et al ., 2011)。这些发现与以前的观测,SOD1-containing夹杂物被广泛发现神经元在星形胶质细胞而不是在最初阶段的疾病,这些夹杂物变得更丰富的疾病进展过程中,除了增加GFAP表达和亏损GLT-1 (Bruijn et al ., 1997)。在转基因SOD1G93A老鼠,星形胶质细胞的变性驻留在脊髓运动神经元被发现在运动症状引起的神经细胞死亡,而“astrocytosis”不断发展过程中疾病(罗西et al ., 2008)。星形胶质细胞参与不仅是明显的SOD1肌萎缩性侧索硬化症,最近的一项研究表明sALS病人诱导多能干细胞(iPSC)派生的星形胶质细胞造成运动神经元变性,NMJ去神经和肌肉运动的赤字,当移植到脊髓的拥有(老鼠钱et al ., 2017)。在相反的,健康的星形胶质细胞前体移植到脊髓的人类SOD1转基因老鼠导致小胶质反应性降低,延长疾病持续时间和生存,减毒运动神经元损失和减缓下降的运动和呼吸功能(Lepore et al ., 2008)。此外,astrocyte-specific删除的突变SOD1延迟小胶质激活,大幅减缓小鼠的疾病进展(山中et al ., 2008;王et al ., 2011)和恢复GLT-1水平(王et al ., 2011)。
在体外coculture实验也证实在ALS星形胶质细胞的作用。Cocultures之间小鼠胚胎干细胞(ESC)推导出运动神经元窝藏人类SOD1G93A突变主要或ESC-derivedSOD1G93A突变体神经胶质,如星形胶质细胞,显示胶质毒性影响运动神经元生存(Di Giorgio et al ., 2007)。这些影响也出现在基因表达变化,支持认为培养运动神经元和神经胶质互相影响(Phatnani et al ., 2013)。重要的是,基因表达谱显示一致在活的有机体内脊髓组织,证明的有效性cocultures概括ALS发病机制的重要方面(Phatnani et al ., 2013)。同样,人类健康小鼠(m)或(h) ESC-derived显示运动神经元生存障碍时直接从主cocultured或接收的媒体人或啮齿动物SOD1 -突变体神经胶质(Nagai et al ., 2007;Di Giorgio et al ., 2008;Marchetto et al ., 2008)。不仅这些astrocyte-mediated毒性作用明显SOD1肌萎缩性侧索硬化症,但也记录在cocultures星形胶质细胞产生的效益死后组织和野生型m -或通过sALS hESC-derived运动神经元和星形胶质细胞的媒体(Haidet-Phillips et al ., 2011;再保险et al ., 2014)。同理,直接重组成纤维细胞向星形胶质细胞C9orf72- - - - - -,SOD1——sALS病人显示non-cell自治在野生型mESC-derived运动神经元毒性,是运动神经元生存大大受损是由于ALS星形胶质细胞的存在(迈耶et al ., 2014)。尽管以上提供的多个歧视之间的重叠和sALS, TDP-43-ALS仍然是有争议的。一些研究使用星形突变TDP-43过度或TDP-43-ALS (h) iPSC-derived星形胶质细胞没有报告任何病理对运动神经元的影响在体外也不在活的有机体内(Haidet-Phillips et al ., 2013;Serio et al ., 2013)。相比之下,其他的研究确实显示astrocyte-specific突变TDP-43-mediated运动神经元死亡,瘫痪肌肉去神经,除了运输GLT-1星形胶质细胞谷氨酸,谷氨酸/天冬氨酸转运体(GLAST)损耗(通et al ., 2013;罗哈斯et al ., 2014)。这些相互矛盾的结果表明,有毒的病患的影响可能并不适用于所有形式的肌萎缩性侧索硬化症,或谨慎时,必须实现从不同的模型比较结果。然而,基于这些在活的有机体内和在体外结果,很难反对星形胶质细胞在ALS病理中的作用和发展。然而,问题是;我们了解到目前为止所涉及的机制(s) ?
3.1的支持机制
会是一个潜在的病理特征的假设ALS与谷氨酸浓度增加的报告出现sALS病人脑脊髓液在早期疾病进展一起减少谷氨酸的发现运输几年后(Van Den博世et al ., 2006)。或损失差别正如上面提到的,对这些GLAST / GLT-1运输在星形胶质细胞广泛所示在活的有机体内模型,并可能与异常的细胞外谷氨酸水平,导致过多的神经元活动,异常大量神经元钙和最终会(图3)(弗里茨et al ., 2013)。此外,SOD1als astrocyte-mediated失调的谷氨酸受体2 (GluR2)亚基的AMPA受体上运动神经元导致excitotoxic脆弱性增加(范Damme et al ., 2007)。因此,努力进入药物开发针对这种机制和1995年利鲁唑被批准用于治疗肌萎缩性侧索硬化症(Bensimon et al ., 1994)。利鲁唑是一种anti-glutamatergic代理与专业属性和抑制突触后谷氨酸NMDA和AMPA受体以及它的发行版(快,1996)。预期寿命延长对ALS患者接受利鲁唑治疗几个月,同时提供没有缓解症状(贾斯瓦尔,2018)。尽管是唯一可用的药物对所有ALS患者证明影响生存,其有限的治疗影响可能表明ALS发病机理是由多个机制。异常的谷氨酸水平显然对运动神经元有毒性作用,这可能是由于更高的运动神经元的脆弱性会(Van Den博世et al ., 2006)结合谷氨酸转运蛋白的损失,从而缺乏星形稳态环境的支持。
图3。目前已知在astrocyte-mediated ALS病理机制。每个机制分为广泛类别的增加毒性,失去支持,增加和细胞自动机制。创建图与Biorender.com。
另一条线的研究探索类似的支持机制在星形胶质细胞的新陈代谢:乳酸飞船。在的背景下SOD1突变,结果从两个在活的有机体内,在体外和ALS患者材料显示星形细胞内和细胞外的乳酸水平下降以及损伤的星形胶质细胞乳酸流出运输车(图3)(Ferraiuolo et al ., 2011;Madji Hounoum et al ., 2017)。除了明显缺乏乳酸穿梭,乳酸含量低也可以由减少乳酸生产由于受损引起的有氧糖酵解的差别,对这些病患烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)(Madji Hounoum et al ., 2017)。
星形胶质细胞也被证明港口线粒体功能障碍和氧化应激导致运动神经元变性(Cassina et al ., 2008;birge et al ., 2019)。线粒体功能紊乱包括受损的耗氧量和膜电位降低观察老鼠SOD1G93A星形胶质细胞,导致astrocyte-induced运动神经元死亡(Cassina et al ., 2008)。有趣的是,这毒性可能获救mitochondria-targeted抗氧化剂治疗建议星形抗氧化剂的丧失分泌(图3)。同样,hiPSC-derived星形胶质细胞C9orf72als患者显示增加氧化应激以及分泌的抗氧化剂较低(birge et al ., 2019)进一步证实了这个假设。在培养hESC-derived运动神经元C9orf72als星形胶质细胞的媒体,增加一个类似ROS水平被发现除了受损的运动神经元生存。治疗目标氧化应激在肌萎缩性侧索硬化症,药物不良反应作为自由基清除剂。然而,药物不良反应显示了影响疾病进展有限,只有一个子集的ALS患者(曹和舒克拉,2020年;Witzel et al ., 2022)。这种潜在loss-of-support机制介导检查参与组成分泌腺的星形胶质细胞与缺乏微rna (microRNA)包含囊泡(图3)(Varcianna et al ., 2019;戈麦斯et al ., 2022)。C9orf72als表明星形胶质细胞受损细胞外囊泡的形成导致特异表达水平的microrna (Varcianna et al ., 2019)。尤其是低水平的分泌mir - 494 - 3 - p与神经网络维护不当,和通过恢复mir - 494 - 3 - p水平,恢复神经突的长度和运动神经元生存改善(Varcianna et al ., 2019)。低水平的mir - 494 - 3 - p sALS也发现了死后在肌萎缩性侧索硬化症(cortico-spinal大片表明一个更一般的机制Varcianna et al ., 2019)。
3.2有毒增益函数的机制
研究使用astrocyte-conditioned媒介还测试了假说星形释放可溶性因子是否能调解有毒增益函数的反应(Nagai et al ., 2007;Di Giorgio et al ., 2008;罗哈斯et al ., 2014)。提出了多种因素包括TNF-α等细胞因子的释放,白介素6 (il - 6)和白细胞介素1β(IL-1β)以及无机多磷酸盐(息肉)miRNA-containing细胞外囊泡,前列腺素、一氧化氮(NO)、活性氧(图3)(Nagai et al ., 2007;Di Giorgio et al ., 2008;Marchetto et al ., 2008;Mishra et al ., 2016;克钦独立军et al ., 2018;陈et al ., 2019;Varcianna et al ., 2019;李et al ., 2020;阿雷东多et al ., 2022;Baofengfeng et al ., 2022;戈麦斯et al ., 2022;詹森et al ., 2022;Stoklund Dittlau et al ., 2023)。此外,upregulation炎症基因的目标促炎细胞因子,趋化因子和组件的补体级联已报告在歧视和sALS (Di Giorgio et al ., 2008;Marchetto et al ., 2008;Haidet-Phillips et al ., 2011;Stoklund Dittlau et al ., 2023)除了炎症NF-κβ通路upregulation sALS星形胶质细胞(Haidet-Phillips et al ., 2011;戈麦斯et al ., 2019)。NF-κβ通路在星形胶质细胞的参与ALS病理学支持这一概念,不仅小胶质细胞与神经炎症反应。发现有趣的是,尽管NF-κβupregulation星形胶质细胞、星形抑制通路没有救援运动功能障碍或影响疾病进展SOD1老鼠(Crosio et al ., 2011;Frakes et al ., 2014),而相反的,有益的影响microglia-induced运动神经元毒性(Frakes et al ., 2014)。这些结果认为小胶质细胞通过NF-κβ高活性和有毒途径激活,而星形胶质细胞可能通过多种机制导致ALS发病机理。有趣的是,后续研究显示具体NF-κβ抑制小胶质细胞,结合SOD1减少运动神经元和星形胶质细胞延长寿命和小鼠运动功能(Frakes et al ., 2017)。这不仅证实细胞类型之间的复杂的相互作用及其对ALS发病机理的影响相结合,还针对多种细胞类型的添加剂影响治疗的发展。根据这些结果,超表达野生型付家也引发了炎症反应在星形胶质细胞造成运动神经元毒性和促炎小胶质激活(Ajmone-Cat et al ., 2019)。同样,星形NF-κβ激活小胶质细胞增殖和白细胞浸润SOD1G93A小鼠(Ouali Alami et al ., 2018)。相比之下,另一项研究报告了小胶质激活疾病发作之前hSOD1G93A老鼠,而增加病患GFAP-expression在症状出现后出现(戈贝尔et al ., 2012)。虽然这些从超表达模型获得的结果,它们的目标是持续的和有趣的“鸡和蛋”讨论是否星形胶质细胞激活小胶质细胞反之亦然(Liddelow et al ., 2017)。
会也可能通过介导的毒性增加的功能独立于谷氨酸水平。最近,这是表明astrocyte-secreted息肉介导运动神经元毒性在文化(阿雷东多et al ., 2022)。息肉提出作为gliotransmitter通过离子通道调节神经元兴奋性调制导致动作电位的增加(Stotz et al ., 2014)。因此,ALS星形胶质细胞的过度息肉分泌可能与过度钙流入导致运动神经元(会弗里茨et al ., 2013;阿雷东多et al ., 2022)。发现了高浓度的息肉患者脊髓胶质细胞免受歧视和萨尔部分脑脊液,进一步确认其相关性对ALS (阿雷东多et al ., 2022)。
Astrocyte-induced自噬缺陷已被证明在几项研究(图3)(Madill et al ., 2017;特里帕西et al ., 2017;艾伦et al ., 2019 a)。一项研究表明ALS-patient iPSC-derived星形胶质细胞条件媒体HEK293T细胞中P62积累引起的,建议一个障碍在自噬流量(Madill et al ., 2017)。另一项研究报告了主要活性鼠标星形胶质细胞表达的人SOD1G93AP62细胞质蛋白包涵体的形成,造成泛素和TDP-43以及轴突磷酸化神经丝hESC-derived运动神经元在长期coculture重链(特里帕西et al ., 2017)。有趣的是,这种效应被发现独立的基因型,而是与反应活性,在野生型外伤性创伤性反应性星形胶质细胞引起相似的运动神经元蛋白质聚合。蛋白质聚合与反应性星形TGF-β1分泌造成的破坏运动神经元自噬通过mTOR-pathway (图3)。TGF-β1被报告为一个神经元pro-survival因素,正如前面提到的,这是一个重要的星形突触发生的监管机构。然而,星形TGF-β1过度或长时间暴露于运动神经元可能有不利影响。实际上另一项研究表明过度星形TGF-β1表达抑制神经保护小胶质炎症反应和增强疾病进展(Endo et al ., 2015)。总体而言,特里帕西和他的同事的研究表明,而非活性状态SOD1在这个背景下突变使病理学。
异常增加Cx43表达在转录和蛋白质含量都有记载在各种歧视和sal在体外和在活的有机体内模型,以及sALS患者(图3)(Almad et al ., 2016;2022年;戈麦斯et al ., 2022)。如前所述,Cx43缝隙连接和hemichannels减轻钙波除了促进离子的扩散,代谢物,microrna和多种第二信使(Giaume et al ., 2010)。由于Cx43 upregulation,星形联接的耦合和差距hemichannel活动可能导致细胞内和细胞间钙多动造成运动神经元会和细胞死亡(Almad et al ., 2016;2022年)。有趣的是,这种毒性可以抵消Cx43缝隙连接和hemichannel阻滞剂。
最后但并非最不重要,ALS的差别astrocyte-mediated对这些基因的表达主要组织相容性复合体1 (MHC1)运动神经元是显示运动神经元更容易astrocyte-induced细胞死亡(图3)(歌et al ., 2016)。
3.3其他机制在肌萎缩性脊髓侧索硬化症astrocyte-mediated运动神经元病理变化
在ALS疾病进展过程中,运动神经元的电生理特性的影响(Sareen et al ., 2013;Wainger et al ., 2014;Devlin et al ., 2015;Naujock et al ., 2016;郭et al ., 2017 b),这一过程还受到星形胶质细胞(图3)。hiPSC-derivedC9orf72星形胶质细胞破坏野生型hiPSC-derived运动神经元的电生理输出时间的方式,对运动神经元死亡(尽管没有影响赵et al ., 2020)。另一个最近的研究发现三方突触的损失SOD1G93A老鼠电动机赤字(早发性之后发生的图3)(布罗德海德et al ., 2022)。这三方的损失被确认C9orf72——但不是SOD1病人颈脊髓死后组织,可能与星形胶质细胞的损失PAPs (布罗德海德et al ., 2022)。同理,星形胶质细胞被证明有助于BBB的中断,造成的扰动稳态环境和大量的血液白细胞(图3)(Garbuzova-Davis et al ., 2007 a;Garbuzova-Davis et al ., 2007 b)。此外,星形胶质细胞被证明有毒C9orf72二肽重复(dpr)介质通过内吞作用和重新分配他们运动神经元在体外,主张可能prion-like蛋白质性质以及神经退化的astrocyte-mediated传播(图3)(马奇et al ., 2022)。有趣的是,另一项研究表明TDP-43骨料可以从运动神经元,星形胶质细胞传播,这表明异质性在传播机制在ALS基因突变谱(瑟斯特et al ., 2020)。还需要进一步的研究来阐述细胞类型之间的明显的有毒蛋白质传播ALS。
所有这些影响是否由于loss-of-support gain-of-toxicity星形胶质细胞机制仍然未知。最近,我们发现付家als hiPSC-derived星形胶质细胞受损hiPSC-derived运动神经元轴突和NMJ形成产物在人类微流体triculture系统(图3)(Stoklund Dittlau et al ., 2023)。这些发现与有趣的观察,同时突变星形胶质细胞表达下调神经通路的支持,除了移植毒性。因此,我们的数据认为loss-of-support和gain-of-toxicity之间的协同相互作用机制在肌萎缩性侧索硬化症。
3.4细胞自动对星形胶质细胞的影响
除了明确的ALS星形胶质细胞对神经元病理的影响,许多研究证实摄动星形胶质细胞的细胞内机制自己跨越多个ALS突变(图3)。除了上面提到的机制,转录失调是在一些研究报告(图3)(贝克et al ., 2015;太阳et al ., 2015;赵et al ., 2020;Taha et al ., 2022;Stoklund Dittlau et al ., 2023)。这些发现包括疾病stage-dependent upregulation免疫反应,溶酶体和吞噬通路的差别,对这些离子和胆固醇体内平衡SOD1G93A大鼠星形胶质细胞(贝克et al ., 2015;米勒et al ., 2018)。同样,fALS-patient iPSC-derived星形胶质细胞显示转录失调导致细胞自动无功转换涉及到炎症通路的激活,以及抑制体内平衡的支持,尽管在异构mutation-dependent方式(Taha et al ., 2022;络腮胡子et al ., 2022;Stoklund Dittlau et al ., 2023)。此外,胞质蛋白包涵体存在于星形胶质细胞生成各种突变(Bruijn et al ., 1997;Serio et al ., 2013;巴顿et al ., 2020)和iPSC-derivedC9orf72als星形胶质细胞含有致病性核RNA疫源地(图3)(赵et al ., 2020)。SOD1als患者iPSC-derived星形胶质细胞的差别显示对这些K红外4.1表达式(凯利et al ., 2018),鼠SOD1als星形胶质细胞据报道异常细胞内钙动力学(图3)(川俣町et al ., 2014)。直接从fibroblast-reprogrammed星形胶质细胞的代谢上放映C9orf72和sALS病人透露妥协代谢灵活性与缺陷腺苷在饥饿条件下,果糖和糖原代谢除了受损的线粒体基质传输(图3)(艾伦et al ., 2019 a)。此外,低水平的腺苷脱氨酶阻碍星形胶质细胞腺苷代谢可能造成运动神经元毒性(艾伦et al ., 2019 b)。这可能与前面提到的线粒体功能障碍的影响。最后,皮质organoid-derived星形胶质细胞C9orf72als患者以及sALS iPSC-derived星形胶质细胞的细胞则显示摄动自噬和P62积累(图3)(Szebenyi et al ., 2021;Baofengfeng et al ., 2022),它认为跨多个细胞自噬的作用。考虑到流程目前已知的异构特性,很有可能更多的星形细胞自动机制存在于肌萎缩性侧索硬化症。
3.5 Astrocyte-targeted疗法
Astrocyte-targeted治疗可能构成一个有效的治疗策略。前列腺素抑制减少了有毒的神经胶质对运动神经元存活的影响在体外(Di Giorgio et al ., 2008),而抗氧化剂治疗减少ROS的产生从星形胶质细胞和拯救运动神经元死亡(Marchetto et al ., 2008)。中和抗体针对TNF-α缓解付家als astrocyte-induced运动神经元毒性(克钦独立军et al ., 2018;詹森et al ., 2022),激活GLT-1表达介导的ß内酰胺抗生素管理SOD1小鼠导致延迟疾病进展(Rothstein et al ., 2005临床试验),尽管这个后来失败了。腺相关病毒(AAV)的治疗使用microrna在星形胶质细胞抑制人类SOD1表达了保留肌肉神经支配,防止肌肉萎缩,维持电机性能SOD1G93A老鼠,尽管最显著的影响来自SOD1沉默在脊髓运动神经元或细胞类型额外拯救NMJ功能,延缓疾病的发作和长期生存(Dirren et al ., 2015;装置et al ., 2022)。最近,合成EphA4受体激动剂被证明防止astrocyte-mediated运动神经元毒性astrocyte-motor神经元cocultures两种SOD1肌萎缩性侧索硬化症和sALS上下文(丹尼et al ., 2022),而间质干细胞miRNA-containing细胞外囊泡与microrna的模仿以及转染可能改善ALS-astrocytes毒害神经的概要文件(普洛et al ., 2022)。最后,星形胶质细胞替换策略与移植的健康(人类)星形胶质细胞祖细胞成肌萎缩性侧索硬化症啮齿动物脊髓也成功留住他们的基因表达独立的环境,尽管冲突影响疾病进展(Lepore et al ., 2008;2011年;近藤et al ., 2014;Haidet-Phillips et al ., 2015;Izrael et al ., 2018)。星形胶质细胞替代治疗和/或astrocyte-targeted策略是否可行的治疗方法,对ALS患者是一个开放的问题。
4讨论
星形胶质细胞的作用在ALS发病机制是复杂的。即使当前的知识,几个方面相关的病理过程在ALS并不完全理解。loss-of-support之间的动态相互作用和gain-of-toxicity星形胶质细胞功能补充最新发现阿尔茨海默病(Jiwaji et al ., 2022),它认为跨多个神经退行性疾病潜在的常见疾病的机制。然而,当前错综复杂的知识也是我们是否只是皮毛的问题吗?星形胶质细胞是令人印象深刻的是多方面的;在他们的形态、位置和函数,它可能转移成疾上下文。
将深入研究星形胶质细胞的确切作用在ALS和其他神经退行性疾病,挑战与可用的模型出现。没有模型系统是完美的,和洞察力已经无可争议地获得了与过去和当前的ALS模型。传统的老鼠模型一直是墙角石在肌萎缩性侧索硬化症研究多年,广泛之间架起了桥梁在体外和病人资料。然而,我们必须小心行事冲动的时候直接将啮齿动物结果转移到人类的背景下,一些报道突出明显的种间变异有关星形胶质细胞的形态和功能。glial-to-neuron比率增加我们爬上进化阶梯:从0.05∼-0.1在无脊椎动物,啮齿动物中0.3 - -0.4,0.5 - -1.0在恒河猴和人类1.5 - > 2。很明显,神经胶细胞数量的增加与大脑的大小,因此需要神经自我平衡的支持(Verkhratsky和奈德嘎德,2018)。此外,一些亚型的星形胶质细胞在人类的大脑中没有啮齿动物的大脑,而复杂的使用这些动物模型研究人类生理和疾病(Verkhratsky和奈德嘎德,2018)。星形胶质细胞也有很大的不同在规模和复杂性比较人类和啮齿动物细胞,作为人类星形胶质细胞∼2倍大直径和流程长度和10倍比啮齿动物同行更有分枝的(Oberheim et al ., 2009;艾伦和厄罗古鲁,2017年)。此外,人类星形胶质细胞比啮齿动物有更大的个人星域的重叠,通过更快和更强的钙波进行通信和显示不同的转录输出(Oberheim et al ., 2009;Zhang et al ., 2016;李et al ., 2021)。一个星形胶质细胞接触20 - 120.000在老鼠大脑突触,而人脑星形胶质细胞与200万突触(Bushong et al ., 2002;Oberheim et al ., 2009)。唯一值得注意的是,当人类星形胶质细胞祖细胞拥有,老鼠人类星形胶质细胞保留他们的形态和钙的沟通,同时加强突触可塑性和嵌合体小鼠的学习能力。这表明species-specificities的星形胶质细胞中发挥核心作用在人类认知优势(汉et al ., 2013)。重要的是,许多成功的肌萎缩性侧索硬化症药物测试结果在啮齿动物在人类临床试验失败的翻译。转译差距的原因之一可能是治疗的时机,因为ALS-mutant老鼠通常被在出现症状之前,而通常ALS患者接受治疗后疾病进展。然而,它也可能是重要的物种之间的差异所造成的小鼠和人尽管平均85%的蛋白质编码基因重叠区域和表达基因的90%星形胶质细胞(Chandrasekaran et al ., 2016)。
这species-variability问题的一种解决方案是使用病人的材料。死后组织是一个明显的和非常宝贵的资源,但只提供末期见解肌萎缩性侧索硬化症。另一方面,新技术涉及干细胞技术,特别是iPSC港口技术巨大的潜力。从依赖动物人类基因的过度表达,主要(非)神经元的文化,和晚期的洞察力死后组织,可以从患者体细胞活检,重组这些细胞进入细胞则紧随其后分化成任何所需的神经元或神经胶质细胞类型以模型具体病人的病理生理学。因此,研究人员现在有工具模型歧视,甚至更重要的是这样,以前是不可能的。这种技术甚至绕过了伦理困境与为其的使用,也大大加快了干细胞领域在过去的十年里。定期与集群的发现和应用空间短回文的重复序列(CRISPR) / Cas9基因编辑,之间的遗传变异性疾病可以减少和控制线路。正如前面提到的,洞察星形胶质细胞机制在ALS已经获得了使用干细胞模型,更可能会来。然而,尽管万能的清晰的潜力,重要的限制依然存在。这些缺点包括表型可变性、不够成熟和衰老状态,以及缺乏与复杂性在活的有机体内模型(Agbas et al ., 2021)。针对这些局限性,研究人员正在探索使用标准化的协议、遗传或chemical-induced老化或直接重新编程,以及复杂的发展在体外cocultures通过使用微流控设备和瀑样(迈耶et al ., 2014;莫顿et al ., 2015;郭et al ., 2017 b;Agbas et al ., 2021;Stoklund Dittlau et al ., 2021 a;2021 b;与et al ., 2021;Fathi et al ., 2022;丹尼et al ., 2023)。
我们一般理解的ALS的潜在疾病机制来源于使用两年的研究在活的有机体内和在体外模型以及死后组织。重要的见解已经获得了使用这些方法,虽然对治疗药物开发的效果有限。没有治愈或有效的治疗目前可用于肌萎缩性侧索硬化症,是越来越多的承认,这是由于大型机械的复杂性、遗传变异和转化模型和病人之间的差距。幸运的是,使用在体外干细胞模型使得它更容易获得机械的见解在肌萎缩性侧索硬化症,和日趋复杂,他们现在提出一个重要的资源基础研究以及药物的发现。还需要更多的研究来获得星形胶质细胞参与ALS的全貌,但随着越来越浓的兴趣研究团体和不断改进的模型,有明显的乐观情绪。毫无疑问,我们应该关心星形胶质细胞在运动神经元疾病。
作者的贡献
KSD计划和写论文。LVDB编辑了手稿。两位作者阅读和批准的最终版本。
资金
研究的作者得到了VIB, KU鲁汶(C1和“开启未来”基金),该机构为创新科技(IWT;SBO-iPSCAF),“科学研究基金弗兰德斯”(FWO-Vlaanderen),目标肌萎缩性侧索硬化症,ALS联赛Belgie(治疗肌萎缩性侧索硬化症),比利时政府(大学间的吸引力波兰人程序P7/16由比利时联邦科学政策办公室),蒂埃里Latran基金会和“协会米色靠les疾病neuro-Musculaires”(ABMM)。
确认
这个手稿的内容曾被发表在KSD的博士论文题为“造型肌萎缩性脊髓侧索硬化症:人类iPSC-derived星形胶质细胞和神经肌肉连接在微流体设备”(Stoklund Dittlau 2022)。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
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关键词:肌萎缩性脊髓侧索硬化症,gain-of-toxicity loss-of-support、疾病机制、疾病模型,诱导多能干细胞
引用:Stoklund Dittlau K和Van Den博世L(2023)我们为什么要关心星形胶质细胞在运动神经元疾病?。前面。摩尔。地中海。3:1047540。doi: 10.3389 / fmmed.2023.1047540
收到:2022年9月18日;接受:2023年1月13日;
发表:2023年1月23日。
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