微生物的定义签名的预测内窥镜术后复发患者的克罗恩病
Lia奥利弗
1,
蓝色阵营2,
大卫Julia-Bergkvist
3,琼Amoedo1,
莎拉Ramio-Pujol
1,
玛尔塔Malagon
1,安娜Bahi4,Paola托雷斯5,Eugeni多梅内克5,
乔迪瓜迪奥拉
2,Mariona Serra-Pages1,
耶稣Garcia-Gil
1、6和泽维尔Aldeguer1、3、4*- 1GoodGut S.L.U,Girona, Spain
- 2医院Universitari de bellvige l 'Hospitalet de Llobregat,西班牙巴塞罗那
- 3医院Universitari德赫罗纳医生约瑟Trueta赫罗纳,西班牙
- 4基于d研究所'Investigacio罗纳德Girona-IdIBGi赫罗纳,西班牙
- 5德国医院尝试我Pujol CIBEREHD巴达洛纳,巴达洛纳,西班牙
- 6西班牙赫罗纳大学生物系,赫罗纳
背景和目的:虽然有几种有效的药物治疗克罗恩病(CD),近70%的患者一生中需要手术切除。这个过程并不总是治疗,内镜复发发生在65% - -90%的患者在手术后的第一年。复发的病因学是未知的;然而,一些研究显示手术后居民微生物群是如何修改的。本研究的目的是评估克罗恩病的患者样本之前和之后的肠切除,以确定是否有丰富的差异不同的微生物标记,这可能在基线预测内窥镜复发。
方法:在这种观察研究,粪便样本获得从25克罗恩病的患者在手术之前,招募了三个加泰罗尼亚的医院。从每个样本,DNA纯化和九微生物的相对丰度标记使用qPCR量化。
结果:一个算法组成的四个微生物标记(大肠杆菌,f . prausnitzii phylogroup我,拟杆菌门,真细菌)的敏感性和特异性为90.91%和85.71%,分别和一个积极的和消极的预测价值的83.33%和92.31%,分别。
结论:微生物签名以确定患者术后复发被确认。这个工具可能是非常有用的在日常临床实践中,允许个性化治疗的调度和预防性治疗使患者只有在真正需要它。
1介绍
克罗恩病(CD)是一种慢性炎症性肠病(IBD)症状复发和汇款的方式发展,导致肠道损伤和残疾(Baumgart Sandborn, 2012)。胃肠道的可能影响,最常见的末端回肠和结肠(托雷斯et al ., 2017)。即使有免疫调节疗法的出现,多达70%的CD患者一生中需要肠切除术(汉密尔顿et al ., 2020),其中亚临床内镜复发发生在90%的吻合,大约三分之二需要进一步手术手术后第一年(德克鲁兹et al ., 2015)。考虑到重大手术后复发的风险,许多已被证明导致复发的临床因素,包括吸烟、年轻的疾病发作,切除部分的长度和疾病的行为,尽管这些因素远非足够预测复发(Gklavas et al ., 2017;壮族et al ., 2021)。目前,复发诊断的金标准是计算Rutgeerts得分进行结肠镜检查在手术后第一年适应治疗(Rutgeerts。et al ., 1990))。但是,早期治疗,防止疾病复发建议手术后(丁et al ., 2016)。
微生物研究与IBD的改变肠道微生物群社区与健康对照组的主要成分相比,这是扮演着一个关键的角色在疾病起始和维护Manichanh et al ., 2012;Manichanh 2006;Joossens et al ., 2011;麦克法兰et al ., 2009;帕斯卡et al ., 2017)。术后复发也被相关的微生物群,之间的巨大差异发现,没有复发患者在接受手术前(赖特et al ., 2017;索科尔et al ., 2019;汉密尔顿et al ., 2020)。微生物签名,这表明可能存在一种被切除之前,这可能与术后复发的风险。手术预后将允许裁剪CD手术患者的治疗,使管理和早期检测和治疗,因此,改善生活质量。
因此,本研究的目的是评估,是否在基线(手术前),有丰富的差异不同微生物标记取决于病人手术发展内窥镜复发,并评估ileocolonic切除影响肠道微生物群的物种的丰度和内窥镜是否复发可能在基线预测单个微生物标记或微生物的定义签名的能力区分组织诊断能力高。
2材料和方法
2.1研究人群
研究对象由25个CD定于回盲肠的切除手术的病人招募了2018年4月至2020年7月。这个多中心随机对照研究在三个中心:美国胃肠病学,医院Universitari约瑟博士Trueta(赫罗纳,加泰罗尼亚),医院Universitari de bellvige(巴塞罗那加泰罗尼亚),和医院德国三叠系我Pujol(巴达洛纳,加泰罗尼亚)。从所有参与医院伦理批准了。病人接受了习惯性的临床过程。从每个病人知情同意了。
入选标准> 18岁,签署知情同意,回肠或ileocolonic CD,表明CD-related肠道手术(ileocolonic切除)第一次。对象被排除在外,如果他们收到了抗生素手术前的一个月,怀孕在包含或有疾病和/或破坏消化道手术。
基线临床特点的病人所示表1。系统完整切除,与所有的利润没有炎症。
表1。病人的特点。
研究中患者被要求收集粪便样本不早于手术前1周和3个月和6个月大的对象。确保样本生存,他们必须被存储在下列条件之一,根据样本之间的时间沉积及其抵达医院:1)如果时间< 4 h,样品可以储存在室温下,2)如果采样之间的时间,到达医院超过4但少于12 h,它必须保持在4度冰箱,和3)如果样品超过12 h在到达医院之前,它必须被冻结在−20°C。样本保存冻结在−20°C一旦收到在医院和储存在−在分析80°C。
粪便样本与结肠镜检查结果收集6个月对象。这些样本被要求收集前肠道准备,和冷冻后沉积在−20°C。Rutgeerts指数被用来评估内镜大约在6个月重新复发,复发是定义为一个Rutgeerts分数≥i2。
2.2从粪便样本中提取DNA
总DNA的粪便中分离使用NucleoSpin土壤DNA工具包(Macherey-Nagel GmbH公司。,Düren, Germany), according to the manufacturer’s instructions, and eluting DNA in a 100 μL final volume of SE Elution.
2.3 qPCR分析
丰富的九个微生物标记分析了使用qPCR:真细菌(EUB),Faecalibacterium prausnitzii(身上),它的两个phylogroups (PHGI PHGII),Akkermansia muciniphila(的样子),大肠杆菌(ECO),拟杆菌(BAC),瘤胃球菌属spp。(朗姆酒)Methanobrevibacter smithii(MSM)。所示使用的针对引物和探针表2。这些微生物物种或类群被选为肠道微生物群的代表:真细菌被分析为总细菌负荷表示(Nadkarni et al ., 2002);瘤胃球菌属spp,f . prausnitzii及其phylogroups分析作为butyrate-producing细菌和粘膜内稳态指标一起a . muciniphila已与炎症性肠病(Hanauer 2019;la Reau和孙,2018年;Derrien et al ., 2017;Miquel et al ., 2013;Watterlot et al ., 2008;Lopez-Siles et al ., 2014 a);大肠杆菌分析了作为炎性细菌;m . smithii产烷生物的表示;和拟杆菌门的代表粘膜平衡。
表2。16 s rRNA-targeted引物和探针序列用于这项研究。探针的荧光团和冷却器也显示。NA,不适用。
EUB、样子、朗姆酒、男男同性恋者和BAC被准备单一量化反应的生物标记使用GoTaq qPCR Bryt大师混合(Promega,麦迪逊,美国)。反应包括10包含1 x GoTaqμL®qPCR大师混合(Promega),指定的每个引物(200至300海里表2),12 - 20 ng的基因组DNA模板。FPRA、PHGI PHGII,生态被准备一个量化反应为每个生物标志物使用GoTaq qPCR探测器主(Promega混合。麦迪逊,美国)。反应包括10包含1 x GoTaqμL®qPCR大师混合(Promega),每个引物的300海里,指定的每个探测器(100至250海里表3),12 - 20 ng的基因组DNA模板。使用的引物是从Macrogen购买(Macrogen,首尔,韩国)。
表3。敏感性,特异性,曲线下面积(AUC)粪便calprotectin和相对丰富的拟杆菌(BAC),答:muciniphila(的样子),瘤胃球菌属spp。(朗姆酒),大肠杆菌(ECO),f . prausnitzii(身上)及其两个pyhlogroups (PHGI和PHGII),和m . smithii(MSM)。
定量PCR都是运行在一个AriaMx实时PCR系统(安捷伦科技,圣克拉拉,美国)。热的所有qPCRs包含初始变性步骤设定在95°C 10分钟和40周期15秒的变性在95°C和1分钟伸长60°C(除了FPRA phylogroups,伸长的一步是在64°C)。融化曲线一步添加的每个qPCR GoTaq qPCR Bryt大师混合,用于验证预期的扩增子的存在规模和控制引物二聚体形成时适用。复制所有样本被放大,被认为是有效的在不同阈值周期(Ct) < 0.6。non-template控制和积极控制反应被包含在每个qPCR运行。
量化每个微生物标记的数据收集和分析使用Aria软件1.71版本(安捷伦科技,圣克拉拉,美国)。
一旦结果,数据恢复到正常水平真细菌,避免差异由于实验室程序或丰富的生物标志物。
2.4 Calprotectin量化
证明钙卫蛋白是一种钙结合蛋白表达的中性粒细胞单核细胞并且和炎症标记用于胃肠道疾病(StřižTrebichavsky, 2004;艾林角,2018)。高浓度粪便的calprotectin活动性疾病的指标,使其成为广泛使用的标记监测患者的治疗炎症性肠病(Boschetti et al ., 2015)。炎症状态被测量的量量化粪便calprotectin使用PhicalR ELISA Immunodiagnostic测试。分析是在LABCO(西班牙巴塞罗那)。水平> 250μg / g与缓解有关。
2.5统计分析
数据正常使用Kolmogorov-Smirnov测试评估。非参数克鲁斯卡尔-沃利斯测试用来测试变量的差异超过两类。两两比较的子类使用非参数Mann-Whitney测试这些变量进行分析。成对数据使用McNemar检验法分析了测试和使用皮尔逊相关性测试。
接受者操作特征(ROC)曲线是用来确定每个生物标志物的有效性区分,没有术后复发患者。歧视的精度是衡量ROC曲线下的面积(AUC)。AUC接近1表示测试高度敏感和具体而AUC接近0.5表明,测试既不敏感也不具体。卡方测试进行评估分类变量对响应变量的影响。
所有结果使用微生物标记进行使用的相对含量(Ct值的每一个生物标志物规范化EUB Ct值)。这种标准化的结果和影响来自每个样本的DNA浓度等过程被消除。
敏感性、特异性、正面和负面预测值算法的设计计算使用Epidat 3.1 (SERGAS Xunta·德·加利西亚,西班牙)。所有剩余的统计分析采用SPSS 23.0统计软件包(IBM,纽约,美国)。建立了重要性水平p=≤0.05。
最后的算法是基于丰富的决定(DA)计算使用以下方程:
在CT阈值周期;b是拦截点;m是斜率;印第安纳州,是微生物标记;和EUB真细菌(细菌总负载)。
3的结果
3.1微生物标记简介
样本(手术前1周)被用来分析微生物标记是否可以预测是否有术后复发。没有观察到显著差异微生物标记时,两组之间(复发,没有复发)比较(p值> 0.05)(图1)。
图1。的情节相对丰度(微生物标记Ct-Eubacteria Ct)答:muciniphila(的样子),拟杆菌(BAC),瘤胃球菌属spp。(朗姆酒),大肠杆菌(ECO),f . prausnitzii(身上),f . prausnitziiphylogroup我(PHGI),f . prausnitziiphylogroup II (PHGII),m . smithii(MSM)缓解(绿色)和复发患者(黄色)。没有发现显著差异(p值> 0.05)。注意,在PCR结果显示Ct值,所以高值表示低丰度比一个较低的值。
表3显示歧视的准确性测量使用ROC曲线下的面积(AUC)微生物标记,敏感性和特异性最好的结果。Calprotectin是最大的生物标志物歧视性的容量和最高的特异性当缓解和复发组比较。为了防止DNA量偏差,相对丰度的计算是通过减去总细菌负荷的值(真细菌)从每个特定标记的价值。BAC的相对丰度最高的AUC微生物标记,用同样的敏感性calprotectin但少特异性(36.4%)。尽管如此,微生物指标并不足以单独区分两组病人。
3.2微生物标记的组合预测术后复发
最初,特定病人因素分析来衡量对缓解或复发的影响。卡方测试显示没有影响这些因素的响应数据,用p价值0.916的发病年龄、疾病位置0.821 0.087 0.149疾病表型,病人的性别。
由于单个标记不能区分这两个目标群体具有高敏感性和特异性,我们结合不同微生物标记通过设计一个数学算法。有最好的定义的算法定义手术预后的预测能力。
具体地说,它结合了三种微生物的相对丰度标记(PHGI-EUB, BAC-EUB和ECO-EUB)低项PHGI和BAC和高项生态与复发有关。算法显示高能力区分没有术后复发,患者的敏感性和特异性为90.91%和85.71%,分别和一个积极的和消极的预测价值的83.33%和92.31%,分别为(表4)。
表4。敏感性,特异性,阳性预测值,阴性预测值与算法获得。
手术后3.3大量微生物的进化标记
丰富的微生物标记分析收集的粪便样本3和6个月手术后比较与术前的收集。缓解或复发患者对象分别进行了分析。
显著差异只是观察术后复发组,而在缓解组随时间标记的数量保持稳定(图2)。
图2。的情节相对丰度(微生物标记Ct-Eubacteria Ct)答:muciniphila(的样子),拟杆菌(BAC),瘤胃球菌属spp。(朗姆酒),大肠杆菌(ECO),f . prausnitzii(身上),f . prausnitziiphylogroup我(PHGI),f . prausnitziiphylogroup II (PHGII),m . smithii(MSM)为样本(术前)、B(手术后3个月)和样品C(手术后6个月)。注意,在PCR结果显示Ct值,所以高值表示低丰度比一个较低的值。
丰度的变化提供的标记对象的样子,男男同性恋者和生态;前两个显示减少大量对象,生态丰富(所有的增加p值= 0.028)。所示图2,这种变化是观察当比较样本(术前)样本B(3个月后)。然而,在示例C(6个月重新)丰富的标记显示恢复观察术前的水平变化。
图3显示了不同手术的影响详细标记的术后复发患者,强调观察到显著差异的样子,男男,从执行MANOVA分析生态标记。
图3。MANOVA情节的影响手术在标记。答:muciniphila(的样子),拟杆菌(BAC),瘤胃球菌属spp。(朗姆酒),大肠杆菌(ECO),f . prausnitzii(身上),f . prausnitziiphylogroup我(PHGI),f . prausnitziiphylogroup II (PHGII),m . smithii(MSM)和样本(手术前),样本B(手术后3个月)和C(手术后6个月)。
4讨论
内窥镜复发几天可以开发对象和依赖于返回粪便流和重建的粪便微生物群(药品的et al ., 1998)。众多研究表明,改变肠道微生物概要文件的时候手术或术后随访与术后疾病在CD患者(索科尔et al ., 2019;汉密尔顿et al ., 2020;Strombeck et al ., 2020;壮族et al ., 2021)。我们的结果表明,从基线,有些患者的微生物群落之间的差异和不复发。尽管这些差异是观察到的只有三个标记分析,这可能不足以显示不同组织之间的微生物生态系统,我们认为这是足以表明复发的患者更不稳定,精致的微生物群,因为切除会影响他们更多。
三个不同物种的组合作为术后复发的预测工具提供更健壮和可靠的结果。该算法结合了三种微生物的相对丰度标记(ECO / EUB PHGI / EUB和BAC / EUB)。
大量的增加大肠杆菌的与CD的早期复发有关的几项研究(中性粒细胞et al ., 2002;多尔蒂et al ., 2010)。正如预期的那样,在我们的研究中,项大肠杆菌在粪便手术后复发患者增加。同样的,而我们没有观察到大量的差异f . prausnitzii或其两个phylogroups,较低的项f . prausnitziiphylogroup我是复发相关的算法设计。f . prausnitzii是一种最丰富的共生体butyrate-producing细菌在健康受试者的微生物群,和它的患病率和丰富已被证明是减少IBD患者(索科尔et al ., 2008;Miquel et al ., 2013;Lopez-Siles et al ., 2014 b)。丁酸是短链脂肪酸(SCFA),产生的挥发性脂肪酸的肠道微生物群在大肠中发酵产品的未消化的组件。最丰富SCFA是乙酸、丙酸和丁酸(Rios-Covian et al ., 2016)。我们的研究强调,丁酸盐的好处,一个强大的效果在炎症性肠病,可能由于粘膜愈合,抑制炎症(Russo et al ., 2019)。这证实了这些SCFA-producing清除大量的细菌与更大的倾向复发。此外,其他研究发现,低水平的SCFA-producing细菌可能与术后内窥镜复发有关(Mondot et al ., 2016;赖特et al ., 2017;索科尔et al ., 2019)。
此外,耗尽大量的拟杆菌门是搭配内窥镜递归的算法设计,符合其对肠道健康的贡献。其他研究表明,拟杆菌物种体内平衡的肠道微生物群,合成化合物与亚油酸等免疫调节特性,而且,通过改善其多样性和组成、炎症性肠病病人的福祉是增强(李et al ., 2013;Delday et al ., 2019;野村证券(Nomura) et al ., 2021)。
算法定义的敏感性90.91%,特异性85.71%,这可能导致病人容易复发的识别对象,允许个性化治疗,提高患者的生活质量和福利相关的医疗成本。这将是IBD的改善管理由于目前还没有测试,允许肠切除是预测的有效性。
对观察结果手术对肠道菌群的影响,我们发现,乙酸的计数短链脂肪酸(SCFA)第细菌等答:muciniphila是减少了。醋酸丁酸盐生产是最突出的短链脂肪酸和衬底,据报道,对脂质代谢的影响,如脂肪生成和cholesterogenesis (莫里森et al ., 2016)。同样的,丰富的Methanobrevibacter smithii减少3个月重新容易复发,患者恢复在6个月。Methanobrevibacter smithii是一个转换的archaeon有限公司吗2和H2在CH4并从碳水化合物产生短链脂肪酸;其患病率在粪便样本IBD患者明显低于健康对照组(爆炸et al ., 2014)。此外,甲烷含量较低的IBD患者比健康者(Chaudhary et al ., 2018)。
变化丰富的我们的结果显示肠道手术的一些微生物标记在术后复发患者,但是改变是在6个月恢复。相比之下,在患者进入缓解期,大量的没有改变的标志,从基线展示一个更稳定的微生物群。
这项研究有一些局限性。尽管有前景的结果,这项研究是在一个小群体,执行更加健壮的检查需要进一步的大规模的研究来验证该算法定义之前在临床实践中的应用。其次,所有的结果都是基于粪便微生物群和回肠mucosa-associated微生物群的数据是可用的和是一个宏基因组分析。然而,我们标记最初决定从肠道粘膜活检。这些标记的量化在粪便样本进一步优化,避免的缺点之一临床微生物学应用到凳子上标记,这是他们易受饮食变化在不同人群(Lopez-Siles et al ., 2017)。第三,外科临床危险因素如吸烟和利润率炎症,重要在预测复发没有分析。尽管如此,我们的研究的目的是定义一个算法,工作独立于这些因素促进其使用。所有这些限制可以解决一个更大的前瞻性研究,我们计划在将来执行。
总之,这项研究表明,手术影响微生物群,术后复发内镜与成分和丰富的变化相关联。精密医学和biomarker-guided手术预后是一个必要步骤在推进临床疗效和改善生活质量。因此,肠道微生物群有潜力成为一个精确的工具预测术后进化和复发,这将允许,通过微生物的治疗方法,微生物概要文件重定向,避免术后复发。
数据可用性声明
原始数据支持了本文的结论将由作者提供,没有过度的预订。
道德声明
涉及人类受试者的研究回顾和批准拉西'Etica de Investigacio德洛必达Universitari医生约瑟Trueta德赫罗纳
作者的贡献
罗:研究设计、分析、调查、原创作品草案,和可视化;公元前:病人招募、研究设计和写作复习;DJ-B:病人招聘和研究设计;是:研究设计和分析;SR-P:研究设计、分析、调查、writing-review和编辑,和可视化;MM: Writing-review和编辑;阿瑟:病人招募;PT:病人招聘;艾德:病人招募;詹:病人招聘; MS-P: Conceptualization, study design, analysis, writing—review and editing, and visualization; JG-G: Conceptualization, study design, analysis, writing—review and editing, and visualization; XA: Conceptualization, study design, analysis, writing—review and editing, and visualization.
确认
我们感谢慷慨的病人免费给他们时间和样品使这项研究成为可能。
的利益冲突
GoodGut S.L.Ushares the patent PCT/EP 2016/069188 method for the quantification ofFaecalibacterium prausnitziiphylogroup我和/或phylogroup二世及其使用生物标记,在这项研究中引用。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
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关键词:克罗恩病、肠道微生物群,内窥镜复发,精密医学、外科切除
引用:奥利弗·L,营地B, Julia-Bergkvist D, Amoedo J, Ramio-Pujol年代,Malagon M, Bahi,托雷斯P,多梅内克E,瓜迪奥拉J, Serra-Pages M, Garcia-Gil J和Aldeguer X(2023)微生物的定义签名作为内窥镜术后复发的预测在克罗恩病的患者。前面。摩尔。地中海。3:1046414。doi: 10.3389 / fmmed.2023.1046414
收到:2022年9月16日;接受:2023年1月23日;
发表:2023年2月3日。
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