MCM10表达与宫颈癌攻击性
Sumayyah李奉儒艾哈迈德
Suparna Laha
Ranajit Das
玛利亚姆Anjum北部
Shankar普拉萨德达斯- 1Yenepoya研究中心Yenepoya(被认为是大学),印度芒格洛尔
- 2肿瘤学系Yenepoya医学院医院,Yenepoya(被认为是大学),印度芒格洛尔
宫颈癌筛查主要在发展中国家是一个挑战。在发达国家,发病率和死亡率都下降由于组织良好的筛选程序。一个潜在的生物标记物被剥削minichromosome维护蛋白质(反水雷舰),这表明特异性和敏感性。MCM2-7参与DNA复制起始和延伸,和MCM子单元是恶性组织中高度表达。与其他反水雷舰,MCM10不是核心解旋酶复合体的一部分,原产地是一个关键因素激活及其在肿瘤细胞水平限制。在这项研究中,我们进行了生物信息学分析的MCM相关联的所有DNA复制的蛋白质表达谱宫颈癌。MCM10显示一个相对较高的表达谱相比其他反水雷舰。反水雷舰的信使rna表达水平明显增加肿瘤组织与正常相比,和MCM10显示褶皱变化为3.4。为了理解如果MCM10与宫颈癌的侵略性,我们看着MCM10 mRNA表达模式的三个宫颈癌细胞系和一个正常的颈椎细胞系。MCM10表达明显高于在更具侵略性癌症细胞系相比,海拉控制。 MCM10, therefore, can serve as a prominent biomarker for cancer progression and thus aid in early detection to control the spread of cancer cells. Our results show that MCM10 expression levels in cervical cancer cell lines are associated with cancer aggressiveness, demonstrating its clinical significance.
介绍
据统计2020年全球癌症,Globocan估计36癌症的发病率和死亡率在全球185个国家。宫颈癌是第四个女性最常见的癌症,占约4127新病例,与发展中国家的新诊断病例占85%以上(全球癌症天文台,2020)。2020年,宫颈癌是女性癌症死亡的主要原因。在中美洲,撒哈拉以南的非洲,亚洲中南部,美拉尼西亚(Arbyn et al ., 2020)。由于缺少早期症状和检测工具,在晚期宫颈癌大多是诊断,这引发了全球迫切需要提高疗效和细胞学筛查项目的敏感性,寻找有前途的癌症肿瘤发展密切相关的生物标志物。关键分子的发现与异常表达模式的诊断宫颈癌的重要一步,这主要是与人类乳头状瘤病毒(HPV)感染(Zur Hausen 2000;Temesgen et al ., 2021)。超过200种人类乳头状瘤病毒(HPV)已确定,其中人类乳头瘤病毒16和18人乳头状瘤病毒引起70%的宫颈癌和癌前病变宫颈病变(费尔南德斯et al ., 2005;Temesgen et al ., 2021)。HPV感染引起改变的人乳头状瘤病毒E6、E7蛋白表达宿主细胞,导致细胞周期蛋白水平上升如p16、Ki67和Minichromosome维护蛋白(Kaur et al ., 2019)。尽管最近HPV检测灵敏度,改善仍有很高比例的假阴性结果,占这一事实的一部分人乳头状瘤病毒被发现在5.5% - -11%的宫颈癌是负的(邢et al ., 2021)。因此早期检测变得至关重要,因此寻找标记决定癌症的攻击性。
在癌细胞DNA复制是摄动,MCM的蛋白质是最广泛评估细胞周期在几个癌症标记(Yu et al ., 2020)。MCM家族是一组精确的基因组复制所需的蛋白质,细胞周期进展,基因组稳定性和疾病(方面的1994;杰克逊et al ., 2014)。他们是用来筛选试验的异常表达与宫颈癌相关的人类乳头状瘤病毒(格里芬et al ., 2015;Saritha et al ., 2018)。在真核生物中,MCM由六个基因产物(MCM 2 - 7日),形成一个heterohexamer,复制解旋酶的核心组件复杂,展开DNA模板DNA复制过程中(搜索引擎优化和康,2018年)。MCM中扮演重要角色的起源的激活和解除起源是至关重要的,这是一个受到严格监管的过程(Bochman Schwacha, 2009)。他们在整个染色体分布异构的方式,加载和MCM对应于复制时间(Das et al ., 2015)。MCM1 DNA复制起始的扮演着重要的角色,参与几个细胞周期调控基因的转录调节(Chang et al ., 2003)。MCM8 MCM9复杂是参与同源recombination-mediated双链断裂修复和染色体重组(Nishimura et al ., 2012)。MCM的另一个成员的家庭不是核心情结是MCM10 MCM的一部分。它将发生复杂最后触发Cdc45 (看来et al ., 2017;Rios-Morales et al ., 2019)对DNA复制起始和因此至关重要的起源解雇(Yeeles et al ., 2015;如同et al ., 2019)。反水雷舰还有其他参与适当的DNA分离和发挥重要作用在维持基因组稳定性(梅塔et al ., 2022)。MCM10基因的超表达与肿瘤,包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌和移行细胞癌(崔et al ., 2018;Murayama et al ., 2021;邵et al ., 2021;周et al ., 2021),因此为了维持基因组的完整性。然而,MCM10的角色在宫颈癌的发展,其链接到攻击性是未知的。其他研究已经表明,MCM10过度(促进细胞增殖的崔et al ., 2018)和MCM10不足引起DNA合成的变化,导致缺陷replisome诱导诱变(贝克尔et al ., 2014)。在这项研究中,使用生物信息学分析肿瘤数据库我们评估反水雷舰的表达主要影响女性的癌症,包括宫颈癌。我们突出MCM10表达的临床意义通过实验验证在宫颈癌细胞系。
材料和方法
基因表达分析交互式分析数据集
基因表达分析互动分析(GEPIA)数据集分析了RNA序列表达数据约9000癌和8000 TCGA正常样本和GTEx项目通过一个标准的处理管道(http://gepia.cancer-pku.cn/)。GEPIA可以提供的微分表达式分析vegf和under-expressed癌症,肿瘤相关性分析,基因表达谱和正常样本和病人生存分析。它还可以提供每百万的记录显示的差异表达基因的相对表达水平。在这项研究中,GEPIA数据集被用来分析不同表达水平的反水雷舰在宫颈癌和正常组织。使用方差分析的方法,截止褶皱变化被设定为1,p值< 0.01被认为是显著的。
cBioPortal癌症基因组学
网络资源为探索提供了工具,观察和分析多维基因组学数据为不同类型的癌症。门户定制数据存储来探索整个基因和基因改变提供了图形能够总结数据从多个平台。可以查询基因组数据集由一个癌症研究或通过查询多个研究使用cBioPortal癌症基因组学(https://www.cbioportal.org/)(高et al ., 2013)。在单一癌症研究中,我们可以探索和可视化的基因组变化所需的基因作为Oncoprint,这是一个图形化的总结基因改变。这里我们有分析宫颈鳞状细胞癌及宫颈腺癌从癌症基因组图谱数据集(TCGA), cBioPortal。OncoPrint和癌症类型总结了从cBioPortal (斯拉米et al ., 2012)。
UCSC齐娜
UCSC齐娜是一个在线公共和私人探索工具,multi-omics,临床或表型数据(http://xena.ucsc.edu/)。对数据进行预处理和储存的UCSC齐娜平台的数据中心,以及许多公共癌症数据集,让研究人员调查多个蛋白表达在一个或多个癌症类型。我们使用齐娜TCGA比较肿瘤样本GTEx正常样品中所有的反水雷舰颈样本探讨褶皱变化不同。用于mRNA的搜索标准数据集被正常组织和癌组织,和截止褶皱变化是2。的p值< 0.01被认为是显著的(高盛et al ., 2020)。
GeneMania数据库
GeneMANIA(多个协会网络集成算法)数据库是一种计算方法预测蛋白质功能的功能性关联网络。我们使用的数据库构建基因相互作用网络预测互动,物理交互,co-expression,共享蛋白质域和路径分析(http://genemania.org)。反水雷舰的网络进行预测的最相关的基因相关的基因网络。我们分析了基因的功能MCM10查询基因和构建一个网络使用GeneMANIA数据库(唐et al ., 2017)。
细胞系和文化条件
实验模型:细胞株C33 (non-HPV),海拉(HPV18)和SiHa (HPV16)获得的国立细胞科学中心(国立),浦那(印度和杜尔贝科的修改鹰的培养基培养(DMEM)补充10%的边后卫,青霉素链霉素溶液Glutamax 1%和1%。HCK1T细胞(正常宫颈上皮)无血清培养系统中定义的角化细胞,补充5 ng / ml的表皮生长因子和50μg /毫升的牛脑垂体提取物。这些细胞被维持在37°C公司为5%2在湿润的气氛中。
免疫荧光染色
免疫荧光染色法是根据(Nowińska Dzięgiel, 2010)。反MCM10,多克隆抗体(Bethyl实验室)1:20的稀释使用。MCM10彩色图像捕获5000年evo显微镜使用ImageJ(热费希尔)和进一步的分析。每个细胞的核染色测定和减去背景荧光。选择是随机的。
RNA提取和定量rt - pcr(存在)
总RNA隔绝细胞系使用RNAiso +(豆类)根据制造商的协议。提取RNA是量化使用microvolume光谱仪(Colibri、德国)和转化为互补使用PrimeScript RT试剂盒(豆类)。实时PCR与结核病绿色预混料交货TaqTM II(豆类)和存在(BioRad)被用来量化MCM10和β肌动蛋白表达。寡核苷酸使用如下:CCAGCTCACCATGGATGAT、GGTCTCAAACATGATCTGGG GGCATCGGCCAAGATTCTAC和GTCTTCCTCCTCATCCATGCβ肌动蛋白,β肌动蛋白逆转,MCM10分别向前和MCM10逆转。控制mRNA表达水平的变化,相对表达数据规范化的均值管家beta-actin基因。
统计分析
实验进行了一式三份。宫颈癌细胞系比较对正常宫颈上皮细胞系。单向方差分析是用来分析,其次是图基的多重比较。p值< 0.05被认为是显著和< 0.01被认为是非常重要的。
结果
反水雷舰微分表达式的主要癌症影响的女性
为了研究MCM蛋白的表达在影响全球女性最常见的癌症,我们看着生物数据库致力于癌症数据和oncogenomic研究公开。我们进行了生物信息学分析评估MCM的表达和突变状况调查在宫颈鳞状细胞癌,子宫腺癌(塞斯克)和六个主要癌症如乳腺癌浸润性癌(BRCA),结肠腺癌(COAD),肺腺癌(LUAD),卵巢浆液性囊腺癌(OV),子宫癌肉瘤(UCS)和甲状腺癌(THCA)影响世界各地的妇女。GEPIA数据集的分析表明,反水雷舰的信使rna表达水平明显增加肿瘤组织与正常(图1一个)。我们评估了基因表达分析的反水雷舰宫颈癌(图1 b反水雷舰),发现所有中也是比较正常。明显对MCM基因表达模式得到MCM2-10在宫颈鳞状细胞癌和子宫腺癌。
图1。反水雷舰的微分表达式癌症。(一)MCM2-10的表达主要癌症影响的女性。红点代表每个MCM在肿瘤组织的TPM价值(T),而绿点代表每个MCM的TPM值在正常组织(N)。(B)反水雷舰的表达在宫颈癌。的微分表达式MCM2-10在宫颈鳞状细胞癌和子宫腺癌(塞斯克)。红点代表每个MCM的TPM价值在肿瘤组织内,而绿点代表每个MCM的TPM值在正常组织。
反水雷舰突变状态的子宫颈癌
反水雷舰调查的异常表达在宫颈癌中,我们分析了使用cBioPortal每个MCM基因的基因改变。所示的变更频率选择基因图2。查询基因改变在18.72%的235例宫颈鳞状细胞癌和4.65%的43例宫颈腺癌。宫颈鳞状细胞癌的放大频率和宫颈腺癌分别为8.94%和2.33%,而突变频率分别为6.38%和2.33% (图2一个)。在607名病人TCGA队列,103(17%)的607名患者显示出基因变化。改变被认为在7%的临床病例与MCM2有关,而MCM3 MCM7, MCM8 2.2%的变化。各种类型的改变,如错义突变,拼接突变,截断,和基因扩增,是著名的分子事件与MCM相关基因在宫颈癌的情况下(图2 b)。MCM2最放大事件,MCM10有更多的错义突变。放大和错义突变是最常见的反水雷舰之间的基因变化。这样的突变特性再次确认所示的特异表达表型不同的癌症类型。
图2。MCM的突变分析宫颈癌(一)改变频率的反水雷舰在宫颈癌的研究从cBioPortal获得。基因扩增表示红酒吧,突变是表示为绿色酒吧、结构变体紫色酒吧、深删除标记为蓝色的酒吧,多个变更为灰色酒吧(B)基因改变:放大表示为红色、深删除表示为蓝色,没有改变表示为灰色。
MCM10明显在宫颈癌
MCM10是一个关键分子促进DNA复制的起始原点解除,我们想调查MCM10在癌症的表达式。我们观察到的0.978 - -3.401倍MCM的蛋白质表达水平的变化(补充表S1从患者样本),强调这样一个事实,这些蛋白质可以潜在的生物标记物,考虑特异性和敏感性。使用GEPIA数据库,我们调查MCM10表达式的六大影响女性的癌症,包括宫颈癌。我们的分析显示,MCM10表达的转录水平显著高于在宫颈癌(塞斯克)比任何其他癌症类型像BRCA COAD, LUAD, OV UCS和THCA (图3一)。进一步探索MCM的遗传相互作用网络复杂,我们进行数据挖掘和构建一个交互网络使用GeneMANIA软件(补充图S1)。我们探索MCM10的遗传相互作用网络对于人类来说,这是一个明显的过表达的蛋白质。显示与其他基因复制复杂的如MCM2-7 CDT1,兽人,DBF4,疾控中心,RPA4 POLE2起锚,SIRT1,恢复其复制起始调控方式的重要性。MCM10还与其他特征,如物理交互(77.64%)、co-expression(8.01%),预测互动(5.37%),蛋白质域共享(0.60%),和相似的途径(1.88%)(补充图S1A-F)。这些数据表明MCM10表达式在宫颈癌中很重要。我们进一步分析了反水雷舰的转录水平在宫颈癌组织中,而在正常宫颈组织基于UCSC的齐娜中可用的数据。在所有的反水雷舰,RNA水平的MCM10肿瘤控制(相比会增加3.4倍图3 b,补充表S1)。MCM10因此早期发现宫颈癌的有前途的候选人。
图3。MCM10癌症的重要过度。(一)MCM10表达在不同的癌症。盒子,须情节GEPIA数据库的基础上,描述了表达水平塞斯克的MCM10 BRCA, COAD, LUAD OV, THCA UCS。T:肿瘤(红色),N:正常(灰色)。(B)基因表达数据的319个样本可以从UCSC齐娜数据库。的Y轴显示了RNAseq - RSEM norm_count单位:log2 (norm_count + 1)基因表达在宫颈癌MCM2-7, MCM8, MCM9 MCM10。通过比较正常和肿瘤的中位数,反水雷舰褶皱变化的表达水平。蓝盒须图代表正常组织而红盒须图代表肿瘤组织。
MCM10超表达与激进的宫颈癌细胞系
为了理解如果MCM10表达与宫颈癌的侵略性,我们看着MCM10 mRNA表达模式的四个宫颈癌细胞系海拉(HPV18) SiHa (HPV16) C33A (non-HPV)和HCK1T(正常宫颈上皮细胞)。我们首先考虑蛋白质含量了解如果MCM10表达式与癌症的攻击性。确实我们的数据表明,增加MCM10蛋白质含量与高度侵略性的宫颈癌的人乳头状瘤病毒变体(图4)。染色显示MCM10蛋白质局部宫颈癌细胞系的核心。有强烈的海拉(HPV18)染色,而降低强度是在SiHa (HPV 16),进一步减少信号C33A (non-HPV) (图4一)。荧光强度的定量表明MCM10强度增加侵略性的癌症(图4 b)。我们进一步想看看蛋白表达与mRNA表达水平,确实和我们的存在数据证实MCM10表达式对应的侵略性癌症表型(图4 c)。的相对表达MCM10海拉4.027±0.321,2.928±0.288 SiHa, C33 1.526±0.23, 0.607±0.041 HCK1T所示图4 c。这些结果表明一个强大的协会之间增加MCM10表达与宫颈癌的攻击性。
图4。颈MCM10表达细胞系(HCK1T, C33A SiHa,和海拉)。(一)免疫荧光染色的DAPI(蓝色),MCM10(红色)和合并图像(紫色)显示染色强度的差异(放大×40,酒吧规模50米)。(B)免疫荧光的量化使用ImageJ软件。误差棒显示了标准偏差。(C)相对的mRNA表达MCM10在正常宫颈上皮细胞系(HCK1T)和人类宫颈癌细胞系(C33A SiHa,海拉)。误差棒显示了标准偏差。
讨论
希望癌症生物标记物,如DNA复制的蛋白质,需要精确的基因组复制,在几乎所有类型的癌症Ryu Driever, 2006;严和公园,2006年;Saritha et al ., 2018)。不受控制的DNA复制是发育不良的主要特征之一,恶性肿瘤细胞(Yu et al ., 2020;傅et al ., 2021)。超表达和抑制minichromosome维护蛋白质明显与肿瘤形成(程et al ., 2020;Lei et al ., 2021),已经被提议作为潜在增殖标记。除了他们的潜在效用作为生物标记物,也可以用于治疗调节基因组复制的过程(Ryu et al ., 2005)。因为他们的高敏感性和特异性诊断上下文,反水雷舰优于传统细胞周期像Ki67和PCNA标记(巴尔加斯et al ., 2008)。大多数宫颈癌MCM阳性细胞的分布表面的恶性癌变前的上皮细胞,可以检测并确认与免疫染色结果(杰克逊et al ., 2014)。在这项研究中,我们系统地分析了MCM的表达蛋白质,参与许可和DNA解除起源的影响女性的六大恶性肿瘤,与强调宫颈癌(塞斯克)。我们开采公开可用的生物数据库致力于癌症数据和调查了转录丰度不同的MCM的子单元。TCGA基于数据可用,cBioPortal UCSC齐娜,GEPIA,我们的分析表明,像在其他癌症类型,反水雷舰的mRNA转录高架在子宫颈癌患者的肿瘤组织(图1)。
基因组不稳定性的常见原因是DNA损伤反应的缺陷和不准确导致染色体DNA修复变化。这涉及到染色体数目和结构改变(突变,包括删除和放大事件)导致肿瘤细胞染色体不稳定性(Rhind 2006;阿巴斯et al ., 2013)。改变频率突变腺癌和鳞状细胞癌的宫颈癌患者疾病的标志特征(Negrini et al ., 2010)(图2一个)。在298例中,19%有变更的MCM基因(图2 b)。我们发现MCM2基因最结构性变化,而MCM10基因进行大量的错义突变但缺乏放大事件和删除。MCM10是DNA复制起始的主要监管机构之一,也是基本维持基因组完整性(巴克斯利Bielinsky, 2017)。有趣的是,尽管不是核心成员MCM解旋酶复杂,它触发复制起源发射和提升者解除杜松子酒复杂和Cdc45 (Yeeles et al ., 2015;看来et al ., 2017;如同et al ., 2019;Rios-Morales et al ., 2019)。这个关键的事件被中断的癌细胞(Das et al ., 2013;道格拉斯和Diffley, 2016年)。Cdt1和cdc 6超表达与p53通路中的缺陷是与癌症的侵略性,EMT过渡,癌症入侵和转移(Liontos et al ., 2007),一个条件我们观察MCM10宫颈癌细胞系中表达。我们报告MCM亚基的表达,特别是MCM10,被发现显著调节积极形式的宫颈癌(图3),我们推测MCM10水平可能是癌症的侵略性的一个重要标志。
在我们先前的研究中,我们表明,反水雷舰整个基因组中分布不均匀,并且复制起源与更多的反水雷舰绑定有更高的几率发射在细胞周期的s阶段(早期Rhind 2006;Das et al ., 2015)。在这种情况下,分子MCM10是至关重要的对于那些领有执照的起源有一个更多的解旋酶MCM2-7绑定到实际火灾早期s阶段。事实上,起源于激活癌细胞的数量,统计上比在正常细胞(Valenzuela et al ., 2011),这表明来源使用灵活性增加癌症细胞和分子像MCM10需要激活附加起源的复制。测量这些限制蛋白质的转录水平可以作为重要的生物标志物来评估癌症的攻击性。激活效率/休眠起源的复制的压力变得停滞不前的重要应对高频复制叉(通用电气et al ., 2007)。MCM10等激活起源中扮演着关键角色。当我们调查MCM10 mRNA表达谱,它被发现在塞斯克BRCA相比,COAD, LUSC, OV THCA, UCS (图3一)。虽然MCM10的转录水平较低的其他反水雷舰相比,相对褶皱变化是健壮塞斯克(3.4倍)相比,控制样本,因此MCM10是一种很有前途的生物标志物相比其他反水雷舰(图3 b)。
基于我们的实验在网上结果,我们建议MCM10水平显著调节积极形式的宫颈癌从超表达明显信号从宫颈癌细胞系。这项研究的一个限制是患者样本的支持数据的相关性MCM10表达与宫颈癌的不同阶段。DNA复制的蛋白质的表达MCM10,见更激进的宫颈癌如海拉细胞(Sanchez-Sandoval Gomora, 2019),导致额外的DNA复制起始的起源。增加MCM10荧光和mRNA转录信号相对于正常细胞的支持(图4A、B)。一个有趣的观察表明,减少的水平MCM10导致减少癌细胞的增长,而正常细胞没有影响(Murayama et al ., 2021)。这表明MCM10作为限制因素处理起源激活癌细胞。因此,MCM10水平起着至关重要的作用在肿瘤细胞的DNA复制补偿压力并促进基因组重复s阶段通过触发额外的影射和授权给火灾的起源。MCM10可以发挥关键作用的检测早期宫颈癌和筛选年轻女性MCM10表达水平有助于防止宫颈癌发展到高级阶段。因此,我们建议MCM10评估宫颈癌发展作为一个重要的标志。
数据可用性声明
在这项研究中提出的数据集可以在网上找到存储库。库的名称/存储库和加入数量(s)可以在文章中找到补充材料。
作者的贡献
SD概念化,起草、审查和批准了手稿。SA进行了调查,分析数据,导致了艺术作品。SL的贡献对提供重要建议和检查手稿。RD导致数据库分析。MI提供输入关于宫颈癌的临床病例。
资金
作者要感谢资助印度医学研究理事会(新德里)资助的研究项目。支持SD和SA ICMR格兰特8/1/17/2019-RMC开展。
确认
作者要感谢Yenepoya研究中心提供的实验室设施和Tohru Kiyono HCK1T细胞系。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
补充材料
本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fmmed.2023.1009903/full补充材料
缩写
人乳头状瘤病毒,人乳头瘤病毒;HCK1T,人类颈角化细胞;BRCA乳腺浸润性癌;CDT1,染色质许可和DNA复制因子1;疾控中心,细胞分裂周期;塞斯克,宫颈鳞状细胞癌和子宫腺癌;没有发生,Cdc45 / Mcm2-7 /杜松子酒;COAD结肠腺癌;EMT Epithelial-to-Mesenchymal过渡;GEPIA、基因表达分析交互式分析; GTEx, Genotype-Tissue Expression; LUAD, Lung adenocarcinoma; MCM, Minichromosome Maintenance Protein; NCCS, National Centre for Cell Science; ORC, Origin Recognition Complex; OV,Ovarian serous cystadenocarcinoma; UCS, Uterine Carcinosarcoma; UCSC Xena, University of California Santa Cruz Xena; TCGA, The Cancer Genome Atlas; THCA, Thyroid carcinoma; TPM, Transcript per million.
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关键词:宫颈癌、minichromosome维护蛋白10,DNA复制,起源射击,癌症侵犯,存在,免疫细胞化学
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收到:2022年8月02;接受:2023年2月3日;
发表:2023年2月22日。
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