癌细胞由CAR-T细胞定位:具备干细胞的问题
Caterina D 'Accardo
1
__,
Gaetana Porcelli
1
__,
劳拉·罗莎Mangiapane1,奇亚拉口风琴2,Vincenzo Davide Pantina2,娜戈Roozafzay1,
西蒙·迪弗朗哥
2,
米利暗Gaggianesi
2,
Veronica Veschi
2,男人瞧Iacono1,
马蒂尔德Todaro
1,
爱丽丝Turdo
1*__和
乔治•Stassi
2*- 1健康促进,母亲和儿童保健、内科医学和医学专业(承诺),巴勒莫大学意大利巴勒莫
- 2外科、肿瘤和口腔科学(DICHIRONS),巴勒莫大学意大利巴勒莫
嵌合抗原受体(车)- t细胞疗法是其中一个最创新的免疫治疗方法。令人鼓舞的结果通过CAR-T细胞疗法在血液疾病为就业铺平了道路的汽车设计的T细胞在不同类型的实体肿瘤。这个过继细胞疗法代表选择性和有效的方法来消除肿瘤的识别肿瘤相关抗原(taa)。结合工程CAR-T细胞taa引发一些细胞因子的释放,granzyme,穿孔素,最终导致癌细胞消灭和提高病人的免疫系统。癌症肿瘤大规模族群内的细胞,被称为肿瘤干细胞(二者)耐药中扮演着关键角色,肿瘤进展和转移。CAR-T细胞疗法确实利用目标二者特定抗原作为肿瘤异质性干扰的一种有效策略。然而,一个障碍的疗效CAR-T细胞疗法是由穷人持久性CAR-T细胞二者利基的充满敌意的环境,抵抗单目标抗原的发展,肿瘤和T细胞代谢的变化,出现严重的副作用。二者抵抗是证实的存在免疫抑制肿瘤微环境(时间),包括基质细胞,癌症相关的成纤维细胞(保护),肿瘤相关巨噬细胞(tam) myeloid-derived (MDSCs),抑制细胞和免疫细胞。开心的组件之间的关系,二者压抑了CAR-T细胞疗法的疗效。为了克服这一挑战,CAR-T的双重策略基于使用细胞疗法结合化疗可以逃避免疫抑制的关键时间。 Here, we summarize challenges and limitations of CAR-T cell therapy targeting CSCs, with particular emphasis on the role of TME and T cell metabolic demands.
介绍
CAR-T细胞疗法是一种新型免疫治疗癌症治疗的方法。这种策略是基于T细胞工程的使用选择性地识别特定肿瘤相关抗原(TAA)癌细胞,克服抗原主要组织相容性复合体(MHC)限制(更加严厉并且更加严格,2021年)。CAR-T同源抗原的细胞识别癌细胞诱导细胞毒性的激活信号,包括释放granzyme穿孔素和细胞因子,顺向消除转化细胞(赵et al ., 2018)。
CAR-T细胞疗法的使用血液恶性肿瘤导致了有前景的结果,能够鼓励科学界使用这种方法还在实体肿瘤(李f . et al ., 2022;秦et al ., 2022;Scholler et al ., 2022)。虽然上述优势,CAR-T细胞疗法显示出一定的局限性主要关于严重不良反应和肿瘤细胞特异性抗原的表达。
首先描述CAR-T患者白血病细胞疗法,主要副作用有关细胞因子释放综合征的发病(CRS),免疫细胞相关神经综合征(人们)和血球减少相当数量的患者(Funk et al ., 2022;莫里斯et al ., 2022)。
类似于血液恶性肿瘤,实体肿瘤已观察到相当大的限制,如毒性、异构表达的抗原,CAR-T受损细胞贩运到肿瘤部位,抗原逃离现象,免疫抑制肿瘤微环境(时间)和癌症新陈代谢(Di史塔西et al ., 2009;彭et al ., 2010;月亮et al ., 2014;太阳et al ., 2018)。
时间是由细胞外基质,可溶性分子,和不同类型的肿瘤细胞周围,影响肿瘤生长,传播,应对免疫疗法。此外,肿瘤代谢重新布线不可避免地改变了抗肿瘤反应的诱导时间组件。
癌症干细胞(二者)构成肿瘤内细胞群质量涉及癌症发展和逃避治疗。这种现象可以解释的能力二者表达高水平的药物流出泵和抗凋亡蛋白,熟练修复DNA损伤,进入静止状态,最重要的是逃避免疫系统的监视。此外,抗癌治疗的失败确实是由于标准治疗的困难来区分正常的干细胞(nsc)从二者。因此,一个新兴的重点是开发新的准确的策略有选择地消除二者(Turdo et al ., 2020;Veschi et al ., 2020;Gaggianesi et al ., 2021;Turdo et al ., 2021)。
CAR-T细胞显示识别特定癌症的能力具备干细胞标记和有效地消除二者的同时,仍能保留nsc (Masoumi et al ., 2021)。这个证据打开新场馆领域的免疫疗法的潜在CAR-T细胞治疗为一种有效的癌症治疗目标肿瘤异质性。
然而,限制使用CAR-T细胞与二者之间的共同抗原的存在和正常细胞,确定一种现象被称为“不相干”的非癌细胞的非特定的杀戮。因此,有必要确定新的CSC-specific抗原可以被CAR-T和加强他们的活动结合了多种治疗包括化疗和靶向治疗(王h . et al ., 2020)。
在这次审查中,我们讨论的最新实现CAR-T细胞工程与克服时差的影响范围的组件并改善特定癌症细胞识别。此外,我们最强大的治疗方法,剖析二者目标特性的一种有效的癌症治疗。
CAR-T细胞的结构
车基本设计由我)的细胞外域由一个单链可变片段(scFv)地区光(六世)和重链(VH)识别肿瘤相关抗原(taa), 2)间隔区域或铰链,iii)跨膜域,锚汽车膜的T细胞和iv)由一个胞内域T细胞激活和co-stimulatory域。
据报道,VH和六世域能引起免疫反应的病人CAR-T输液后,通过生产CAR-T scFv抗体,影响其抗肿瘤效应。为了克服这一障碍,汽车细胞外领域操纵以插入单个变量域重链(VHH),也称为nanobody。scFv, nanobodies欠相同的属性关于亲和力,特异性,稳定性和溶解性CAR-T灌注后患者(Safarzadeh途经et al ., 2022 a)。
汽车的一个重要优势相比传统tcr的可能性在一个人类白细胞抗原(HLA)独立的方式(有时,Zamoyska 2013)。汽车绑定域之间的交互和特异抗原,肿瘤细胞上表达,诱发ζ的激活或γ链交联,形成嵌合受体胞内域。然后,T细胞裂解途径被激活通过胞质颗粒含有granzymes和穿孔素的释放。穿孔素独处在靶细胞表面并形成毛孔,促进granzymes进入宿主细胞的运动。最终结果的免疫反应的激活凋亡细胞死亡程序在目标细胞(Boivin et al ., 2009)。
为了提高T细胞信号,不同的一代又一代的汽车已经发展多年来通过调节胞内域。最古老的版本的车一个细胞质CD3信号域,允许轻微激活T细胞由于疲惫和无力CAR-T细胞。
由于这些原因,第二代的汽车是通过添加一个co-stimulatory域CD28、4-1BB (CD137), OX40或这个理事会。这种细胞内复杂在诱导T细胞反应更大更有效的生产和膨胀率的细胞因子在活的有机体内(刘et al ., 2016;赵et al ., 2018;拉菲克et al ., 2020;Mehrabadi et al ., 2022)。多个costimulatory域的组合,如CD3-C28-4-1BB或CD3−CD28-OX40,允许开发的第三代汽车以增加T细胞的抗肿瘤活性和持久性。基于汽车的第三代,第四代也叫卡车(T细胞重定向antigen-unrestricted cytokine-initiated杀死)表达了不同的促炎细胞因子(如白介素(IL) 2、IL-5白介素,IL-15和IL-17]除了CD3域。后车之间的绑定和肿瘤抗原,CAR-T细胞胞内域,核转录因子的激活T细胞(NFAT)磷酸化,通过核易位,诱导转基因细胞因子的表达。释放细胞因子有双重影响:自分泌因为他们支持T细胞的生存和增殖,和旁分泌调节免疫微环境在肿瘤部位。卡车策略促进CAR-T细胞抗免疫抑制的招聘时间和导致免疫系统细胞肿瘤部位(龙et al ., 2020)。最后一代,第五,包括除了CD3和costimulatory分子(CD28或4-1BB), STAT3的截断胞内IL-2Rβ域绑定主题。车之间的联系和同源肿瘤抗原,使IL-2Rβ-mediated激活JAK / STAT通路的顺向CAR-T细胞的增殖和持久性(Tokarew et al ., 2019;鑫et al ., 2022)。
CAR-T的最后两代人共享的特性是能够减轻系统性释放细胞因子和诱导促炎细胞因子释放后T细胞和肿瘤细胞之间的联系,从而减少系统性毒性和CRS (拉菲克et al ., 2020;田et al ., 2020;Mehrabadi et al ., 2022)。
在过去的年,许多工作已经由科学界更好的工程师CAR-T细胞。特别是,要面对的一个主要障碍是taa的差别损失或对这些癌症细胞,导致CAR-T细胞疗法的失败(更加严厉并且更加严格,2021年;Mehrabadi et al ., 2022)。因此,为了提高二者杀戮和避免抗原逃离现象,它将需要结合不同的治疗方法,旨在针对多个肿瘤特性,如CAR-T细胞疗法结合单克隆抗体或与化疗。
癌症干细胞的性质(二者)
失败的标准疗法对肿瘤可能取决于许多克隆细胞群的存在,不同的遗传和表型水平,组成肿瘤的质量。特别是,具备干细胞特性的肿瘤细胞亚群的存在,似乎具有耐火性的基础治疗(阀盖和迪克,1997年;拉赫曼(et al ., 2001)。
二者已确定第一次由迪克et al .,在液体中肿瘤,急性髓系白血病(AML),随后,二者被发现在许多实体肿瘤,如结肠癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤和胰腺癌(阀盖和迪克,1997年;巴特列和聪明,2017)。二者族群是种子负责肿瘤起始和进展。由科学界最认可的假设是,二者源自nsc填充成人组织(沙克尔顿,2010;罗西et al ., 2020)。当nsc获得遗传和表观遗传改变,他们失去他们的基因组完整性、信号通路进行管制,实现恶性表型(维罗纳et al ., 2022)。二者具有自我更新,不对称的分裂能力,活跃的端粒酶表达和抗凋亡途径,激活DNA修复机械、无限增殖的能力,大量的ABC转运蛋白药物流出(罗西et al ., 2020)。事实上,它已经表明,二者能够生成一个实体瘤内异构癌症细胞在免疫缺陷小鼠模型(哈吉et al ., 2003;Todaro et al ., 2014)。此外,二者负责肿瘤复发和标准治疗阻力也因其休眠状态(李et al ., 2008;Talukdar et al ., 2019)。因此,针对二者代表了一种挑战抗癌的功效。
二者被发现以来,它是必要的隔离这人口调查他们的功能和作用。这个过程是通过描述二者进行表面分子(黄et al ., 2022)。CD19二者标记的例子(短袜,2013;赵et al ., 2017)、CD34 (Aravindan et al ., 2021),CD44 (哈吉et al ., 2003;Zhang et al ., 2008),CD44v6 (Todaro et al ., 2014),CD54 (陈et al ., 2012),EpCAM (Osta et al ., 2004),CD114 (许et al ., 2013)、CD117 (桑德博格et al ., 2009),CD133 (巴赫et al ., 2013),CD271 (方针的et al ., 2010)和ALDH (Ginestier et al ., 2007)(图1)。
图1。抗癌治疗抵抗的癌症干细胞的主要机制(二者)。主要的示意图表示癌症干细胞(二者)特点,包括高的ABC药物转运体的表达,休眠状态,代谢可塑性,放松管制的肿瘤相关抗原(taa),精通DNA修复和逃逸的细胞死亡机制,赋予抵抗标准抗癌疗法。
然而,二者标记的识别是不容易可行,因为这些往往表达了nsc也和正常组织。因此,变量的标记是用来识别肿瘤干细胞的数量为每个类型的癌症。标记用于二者隔离也用于制定新的治疗方法,如目标——CAR-T细胞疗法。因此,继续深化知识二者的作用在癌症发展和特定二者表面的识别标记,容易识别和检测到CAR-T细胞,将允许更有效的实现CAR-T细胞疗法。
肿瘤微环境:限制和机会
一个有利的微环境需要一个更强的抗肿瘤免疫反应。肿瘤是一个复杂的生态系统中,癌细胞和正常细胞共存的丰富和独特的细胞外空间。肿瘤的贡献景观越来越相关定义一个成功的抗肿瘤治疗Gkretsi et al ., 2015;金和金,2020年;魏et al ., 2020;迪弗朗哥et al ., 2021)。
众所周知,二者有一个坚实的时间不断与组件的交互,如巨噬细胞、癌相关成纤维细胞(保护),免疫,内皮细胞和脂肪细胞,细胞外的组件(Gaggianesi et al ., 2021;瑞塔et al ., 2022)。二者和开心的组件相互调节在一个反馈回路在肿瘤发生的所有阶段,癌症的推广和发展。基质细胞是招募和再教育二者产生pro-tumoral细胞因子,生长因子和多肽,创建一个促炎症和免疫抑制的环境有利于肿瘤的生长Barcellos-Hoff et al ., 2013)。
二者协调保护抵御外部环境的形成逃避免疫系统的抗肿瘤反应,此外,为了逃避抗癌疗法,如CAR-T细胞疗法(Gaggianesi et al ., 2021;杨et al ., 2021)。
T细胞过继免疫治疗,通过工程与特定的车,是深刻影响的存在不利的微环境。的确,CAR-T细胞不采取行动在一个严格的细胞自动方式,而是通过一个复杂的相声制造时间机器(Marofi et al ., 2021;更加严厉并且更加严格,2021年)。
致密的纤维质量的固体肿瘤,低数量的趋化因子参与淋巴细胞的招募,减少了CAR-T细胞的迁移和渗透的能力(李et al ., 2018)。此外,T细胞浸润活动负调节细胞外嘌呤核苷,如腺苷(、)(太,2016;Boison Yegutkin, 2019)。有四个已知与受体,A1,负责,A2b, A3受体。负责受体(A2aR)存在T淋巴细胞表面。绑定的与自己的CD4受体+/ CD8+细胞表面降低干扰素-γ(IFN-γ)和granzyme B生产(Sorrentino et al ., 2019)。出于这个原因,开发了不同的方法抑制A2aR,增加T细胞的活动通过克服造成的抑制与敌对的微环境(Fallah-Mehrjardi et al ., 2020)。原理图- 58261是一个A2aR对手,但其抑制活动受到不良药物溶解度和药代动力学性质在活的有机体内。为了克服这个限制,Siriwon et al .,生成工程CAR-T细胞表达一个包含原理图封装泡- 58261,允许在肿瘤部位药物输送。这些结果表明接合,体外政府之前,脂质体multilamellar药物纳米颗粒CAR-T细胞表面,显著增强CAR-T疗法的疗效降低交付其他组织网站从而减少副作用现象(Siriwon et al ., 2018)。此外,Masoumi等同事,证明关联基因沉默系统对A2aR受体(成分),在人类anti-mesothelin汽车构造,可以增加CAR-T在实体肿瘤细胞疗法疗效(Masoumi et al ., 2020)。
肿瘤相关巨噬细胞(tam)时间导致肿瘤恶化的主要细胞,阻碍免疫反应直接影响癌细胞(Yu et al ., 2021)。M2-like TAM利用他们的免疫抑制功能生产抗炎细胞因子,免疫检查点配体的表达,和免疫调节酶的释放,如精氨酸酶,这是参与精氨酸降解必不可少的T细胞功能(Sharda et al ., 2011;Sosnowska et al ., 2021)。二者负责tam再教育支持肿瘤生长。重定向从M2巨噬细胞表型(pro-tumorigenic表型)对M1 (anti-tumorigenic表型),描述了几种策略组成的使用CD40拮抗剂,PI3K抑制剂,或抗体CCR2配体(Pathria et al ., 2019)。M2-like tam分泌il - 6在二者诱发STAT3信号激活促进他们的生存和提高扩散(Radharani et al ., 2022)。在胰腺癌,M2巨噬细胞的损耗降低肿瘤干细胞舱改善化疗反应。Rodriguez-Garcia et al .,识别后的叶酸受体β(FRβ)作为M2 TAM亚型的特定标记,生成CAR-T针对细胞表面受体。针对FRβ积极tam黑色素瘤同系的小鼠模型导致的开关时间增加导航和T细胞和单核细胞的招募活动与抗肿瘤活性。肿瘤预处理与FRβ汽车T细胞,因此,增加收养T细胞疗法的抗肿瘤活性(Rodriguez-Garcia et al ., 2021)。
二者在肿瘤部位和基质细胞招募了促进炎症状态加剧肿瘤恶化的超表达细胞因子及其受体(Vlasova-St路易Bohjanen, 2017;洛佩斯·德·安德烈斯et al ., 2020;奎因et al ., 2020)。在许多实体肿瘤,cytokine-chemokine网络深刻改变二者之间的相声和其他基质细胞,由此释放可溶性的因素支持免疫抑制的条件(陈w . et al ., 2018;Reshkin Cardone, 2020)。
细胞因子和趋化因子的分泌的小分子干扰生存,扩张,自导,T细胞的分化,以及活动(Borish Steinke, 2003)。免疫抑制细胞因子,il - 4、TGFβ和il - 10在肿瘤部位最具代表性,导致CAR-T细胞功能障碍(Ghahri-Saremi et al ., 2021)。绕过这个限制穆罕默德et al .,产生一种独特的蛋白质的cytokine-binding域il - 4受体是融合的endodomain IL-7受体参与了免疫刺激性信号(穆罕默德et al ., 2017)。CAR-T细胞输注对前列腺特异性抗原设计表达的细胞因子受体导致有效和持续的抗肿瘤效果(穆罕默德et al ., 2017)。相反一样一直在努力迫使pro-immune细胞因子的表达产生“装甲”工程CAR-T细胞分泌促炎细胞因子如白介素、IL-15和地震(Jorgovanovic et al ., 2020)。
身上的非细胞成分,如tenascin periostin, SPARC、整体和胶原蛋白有助于肿瘤的健康组织,主要是战乱国家公布的(Chiquet-Ehrismann et al ., 1986)。大量的肿瘤组织,包括胰腺癌,特点是一个密集的多反应中大量的细胞外成分强烈支持肿瘤生长和限制药物的渗透和吸收(口风琴et al ., 2021)。致密的基质间的存在负面影响CAR-T细胞疗法在肿瘤部位限制归航,表达下调粘附分子的表达,免疫抑制细胞因子作为储层(Gorchs Kaipe, 2021)。二者间的战乱国家通过IGF-II / IGF1R通路发挥重要作用和Wnt信号级联维持二者生存(瓦伦蒂et al ., 2017)。此外,前列腺素E2 (PGE2),由战乱国家,是针对二者激活NF-κB舱,通过EP4-PI3K和EP4-mitogen-activated蛋白激酶信号,促进二者扩张(王et al ., 2015)。
例如,针对CAF-derived PGE2等因素,可能代表一个策略削弱二者间和增强免疫治疗实体肿瘤的疗效(王et al ., 2015;弗里曼和Mielgo, 2020年;Safarzadeh途经et al ., 2022 b)。相反,Sakemura和其他人已经开发出一种策略,直接作用于激活成纤维细胞工程CAR-T细胞针对多发性骨髓瘤细胞和信号淋巴细胞活化分子family-7 (SLAM-7)表示在战乱国家。基质的双重目标组件和癌细胞,增强CAR-T细胞细胞毒性活性和抗肿瘤过继细胞疗法克服阻力,代表了一个令人鼓舞的治疗方法(Sakemura et al ., 2022)。
身上也表现为退化的脉管系统组成的血管异常大小、曲折,超大的毛孔,没有周的结构。损坏的脉管系统的结果在一个功能失调的血流量和低氧水平负责在实体肿瘤低氧条件。此外,异常的血流量也负责肿瘤部位的积累代谢产物和毒素(耆那教的,2005)。
T细胞活动,不仅因为一个物理屏障,由于异常的血管,也与肿瘤有关内皮细胞,促进免疫抑制环境的差别,对这些粘附分子。细胞粘附分子1 (ICAM1)和血管细胞粘附分子1 (VCAM1)极大地降低了肿瘤血管确定T细胞外渗的一个关键障碍。相反,粘附分子促进FoxP3的表达水平较低+Treg积累加剧了免疫抑制环境(Terme et al ., 2013)。此外,他们的镇压活动受到CD39催化ATP水解成与和有助于FoxP3+Treg稳定性(竹中平藏et al ., 2016)。
单克隆抗体针对VEGF贝伐单抗,已被批准用于治疗一些实体肿瘤诱导的re-modulation肿瘤血管,增加B和T细胞招聘,和改善免疫反应(Roviello et al ., 2017)。CAR-T细胞的联合治疗与抗vegf分子导致免疫疗法疗效显著增加(喷口et al ., 2017)。T细胞治疗实体肿瘤已经被证明是一个挑战,很大程度上是由于充满敌意的固体碰头。活性和细胞时间组件之一是由骨髓抑制细胞(MDSCs)派生而来。他们主要表现在外周血和开心的地方他们培养一个先天和适应性anti-immune系统响应。MDSCs之间的相互作用和肿瘤基质的结构和功能修改的时间。MDSCs密切接触的细胞和非细胞微环境组件,它们影响血管的形态和功能,二者相互作用增强肿瘤浸润和转移的形成。更重要的是,MDSCs解决与二者积极的反馈回路。MDSCs被二者通过g - csf在肿瘤部位反过来他们提示二者具备干细胞特性通过切口/ STAT3信号级联(Welte et al ., 2016;Ouzounova et al ., 2017)。在身上,MDSCs重建他们的代谢显著增加代谢产物吸收(如葡萄糖、脂肪酸、乳酸和胺基酸)定义一个免疫抑制微环境(王y . et al ., 2020)。阻塞MDSCs的免疫抑制作用,可能促进CAR-T细胞治疗的疗效Holthof et al ., 2021)。
一个重要的战略基础上,利用共轭CAR-T细胞是由工程的R2.4-1BB TR2受体。这类受体是生理上表示TME-resident MDSCs,导致他们的抑制和缺乏功能。CAR-R2.4-1BB工程结构,导致anti-immunity抑制和增强瘤内CAR-T扩散和临床的潜力CAR-T在实体肿瘤细胞疗法(Nalawade et al ., 2021)。
总之,所发挥的积极作用时间和修改其结构和电池组件的可能性使它的一个最重要的挑战增加CAR-T-based治疗的疗效(图2)。因此,可能创建疗法指导CAR-T细胞对时间调制器是一种很有前途的肿瘤免疫疗法治疗前景。
图2。肿瘤微环境中的免疫抑制作用的示意图表示(时差)CAR-T电池效率。免疫抑制肿瘤微环境(时间),包括癌症相关的成纤维细胞(保护),M2-macrophages, myeloid-derived抑制细胞(MDSCs),调节性T细胞(Treg)影响CAR-T细胞活性与肿瘤干细胞(二者)。发展CAR-T细胞策略对CSC-specific肿瘤相关抗原(taa),包括EpCAM, CD44v6、CD166 c-Met, CD133,或对特定时间组件抗原(A)包括TR2 FRβSLAM-7改善他们的功能。
癌症干细胞代谢重新布线:CAR-T的关键障碍
二者的代谢,包括所有因素的时间发布,负责免疫治疗效率和阻力(咀嚼et al ., 2012)。二者必须满足能源需求强劲的代谢物的合成,这又增加了不受控制的扩散。由于这些原因,癌症细胞,包括二者,有管制的新陈代谢,所有癌症的共同特征。根据理论由奥托华宝制定,1927年,人们认为肿瘤质量有一个纯粹的发酵糖酵解代谢,使葡萄糖转化为丙酮酸和还在有氧条件下,转化为乳酸。此外,糖酵解代谢中间体的生产是至关重要的,和glucose-6-phosphate用于核苷酸的合成(华宝et al ., 1927;获得和Pouyssegur, 2008;Turdo et al ., 2020)。
许多后来的研究显示,肿瘤质量是异构的,同样在代谢方面。二者有一个内在的塑料代谢以适应不利的条件下,将一个充满敌意的环境转化为一个有利的环境生存和发展(Janiszewska et al ., 2012;桑丘et al ., 2016;崔和金,2018年;Mori et al ., 2019;Emami内贾德et al ., 2021)。
癌细胞需求的中间代谢产物以及不利的微环境条件决定新陈代谢的变化也在二者族群。例如,线粒体代谢允许二者开发大量产生的中间代谢物克雷布斯循环通路连接,如脂肪酸代谢。此外,快速代谢的变化代表了逃避机制由二者实现标准疗法(Turdo et al ., 2020)。这种夸张的需求会导致营养竞争的时间组件,包括淋巴细胞(Chang et al ., 2015)。PD-L1通过PI3k / mTOR通路起着至关重要的作用在调节二者葡萄糖吸收(哈德逊et al ., 2020)。Pembrolizumab, nivolumab cemiplimab,通过阻断PD-1 / PD-L1轴,减少肿瘤细胞的葡萄糖吸收,导致时间葡萄糖浓度的增加,CAR-T细胞激活是必要的(徐et al ., 2019)。
癌症细胞氧气供应需求适应生存和成长,以及具备干细胞隔间。缺氧是最常见的敌意的条件之一,二者期间受到肿瘤的促进和发展。在缺氧条件下,细胞进行细胞周期阻断,进入静止状态,降低了他们对常规治疗(Das et al ., 2008;桔多琪et al ., 2022)。因此,二者的逃避机制的识别敌对条件允许人工系统的开发,可以帮助对抗这些重要的亚种。
优化CAR-T细胞新陈代谢
T淋巴细胞氧化磷酸化的基线代谢和脂肪酸的氧化(FAO)。在激活过程中,根据周围的环境和遇到的抗原的类型,区分的淋巴细胞进行监管或效应器功能。几个作者表明,代谢是一个关键的元素在调节T细胞的增殖和分化(Kaech et al ., 2002;Chang et al ., 2013;Chang et al ., 2014;Kouidhi et al ., 2018;Gutierrez-Arcelus et al ., 2019)。
T淋巴细胞重组他们的新陈代谢符合他们的需求(唐纳利和芬利,2015)。在效应细胞的激活途径是PI3K-AKT-mTOR,收敛于原癌基因的激活,1型葡萄糖转运蛋白的过度表达(GLUT1),更大的葡萄糖吸收,促进有氧糖酵解。随后,也观察到记忆细胞表现出增强的氧化磷酸化(Frauwirth et al ., 2002;王et al ., 2011;Zhang et al ., 2021)。
调节性T细胞,而不是显示代谢基于联合国粮农组织(马et al ., 2019)。当T细胞取自病人时,与一辆汽车工程构造,他们必须接受在体外净化和扩张过程。期间和之后在体外扩张过程中,介质的选择也是至关重要的。使用营养丰富的媒体(碳水化合物和氨基酸)必须产生足够的CAR-T输液。然而,体外培养条件的特点是过量的营养物质可以妥协CAR-T当注入患者的生存。的确,一个充满敌意的环境和低葡萄糖的存在引起早期疲惫T细胞表型,免疫疗法的失败负责。此外,葡萄糖是T细胞活动所需生产促炎细胞因子,如IFN-γ。因此,习惯CAR-T细胞低葡萄糖环境,导致逐渐减少糖酵解,将允许更高的成功率(Turdo et al ., 2020;Kankeu Fonkoua et al ., 2022)。
另一个重要的扩张阶段期间必须采取的预防措施改造的T淋巴细胞的担忧生长介质的pH值。根据罗德里戈喇嘛等同事,即使很小的pH值的变化可以改变CAR-T细胞的生长和功能。酸性pH值在6.8和7.0之间抵消膨胀过程,而略有基本pH值7.5支持强劲的扩张(喇嘛et al ., 2022)。
细胞因子添加到培养基在扩张阶段也可能促进细胞增殖和分化的基本要素。例如,- 2促进糖酵解,IL-7活性物STAT5通路和葡萄糖吸收,IL-15增加线粒体的稳定性和调节糖酵解途径(沃福德et al ., 2008;Secinaro et al ., 2018)。
为了成功达到肿瘤体积,淋巴细胞必须能够生存在时间和保护自己的能力适应他们的新陈代谢(Beckermann et al ., 2017;Ghassemi et al ., 2020)。微环境中,有大量的代谢因素作为免疫抑制元素和抑制效应T淋巴细胞活性。
乳酸是由hyperproliferating肿瘤细胞在肿瘤血管化不足的存在。乳酸在时间的存在负面影响T细胞功能导致抗肿瘤反应无效防止激活的细胞毒性T淋巴细胞和树突细胞(DeBerardinis昌德尔,2016)。的新陈代谢CAR-T在体外也在改变根据使用的不同的主要领域构造(CD28、国际安全和发展理事会4-1BB, OX40或CD27) (地磁et al ., 2013;刘et al ., 2016)。例如,CD28提高糖酵解途径,检查参与组成分泌腺减少细胞增殖和,使T细胞效应器迅速枯竭。相反,4-1BB维持线粒体氧化代谢,促进细胞的持久性在活的有机体内(Pellegrino et al ., 2020)。根据上述线粒体代谢的作用,Chowdhury PS等同事观察到一个更好的和长期的T细胞抗肿瘤性能MC38-bearing鼠标处理PD1封锁治疗通过提高T细胞的线粒体活动(Chowdhury et al ., 2018;李和张,2020年)。
有趣的是,赵等人相比4-1BB-based CAR-T, CD28-expressing CAR-T细胞。特别是,4-1BB CAR-T细胞拥有更高的抗肿瘤活性和更长的持久性与Daudi NCG老鼠的道,NALM6, Raji, K562白血病细胞系。此外,通过回顾性分析,两种不同的性能CAR-T细胞一直在检测36例。回顾性研究显示,患者注射了4-1BB CAR-T细胞显示提高总体生存率和减少严重不良事件与CD28 CAR-T注入患者(赵et al ., 2020)。此外,汽车构造形成的costimulatory蛋白质OX40 CD27和这个理事会已经受到的广泛的研究(Peperzak et al ., 2010;曾庆红等人。,2016年;Pacella et al ., 2018;Weinkove et al ., 2019)。Non-etheless,证明OX40决定了葡萄糖和脂类代谢的调节而CD27似乎是参与调节氧化应激和糖酵解。相反,这个理事会GLUT-1和脂质合成允许更大的活动(Peperzak et al ., 2010;曾庆红等人。,2016年;Pacella et al ., 2018;Weinkove et al ., 2019)。所显示Kawalekar et al .,一种有前途的治疗方法,概括自然免疫反应可能是结合CAR-T细胞CD28域创建,主要由糖酵解代谢效应T淋巴细胞,与创建的CAR-T 4-1BB域主要由轴承记忆T细胞线粒体代谢(Kawalekar et al ., 2016)。
仔细和深入研究需要选择最好的汽车构造根据肿瘤类型和氧气在时间的可用性。事实上,不同的代谢途径有不同的氧气需求(Zhang et al ., 2007;Teijeira et al ., 2018)。在实体肿瘤中,低水平的氧缺氧诱导时间细胞激活途径。在实体瘤小鼠模型概括下,T细胞显示稳定的低氧诱导因子(HIF-1)的重组他们的新陈代谢,促进抗癌活动(Rodriguez-Garcia et al ., 2020)。最近的研究显示,可能利用缺氧微环境使用CAR-T氧气合理HIF-1A领域工程,改善CAR-T代谢和功能的低氧浓度(徐et al ., 2019)。
考虑到核心作用的代谢活动,生存和成功的CAR-T抗癌治疗,全面了解细胞的新陈代谢,可以提高免疫反应的关键CAR-T细胞疗法(图2)。
CAR-T细胞针对癌症干细胞的临床前和临床研究
在过去的几年中,针对二者CAR-T细胞疗法的应用取得了非凡的成功治疗几个血液肿瘤,但是可怜的结果取得了针对恶性实体肿瘤。已经证明CAR-T细胞单药治疗是不足以完全消除二者的固体肿瘤,指示的必要性将它与其他治疗方法(Maiuthed et al ., 2018;汉d . et al ., 2021)。CAR-T细胞疗法疗效是由几个因素阻碍如免疫抑制微环境、肿瘤异质性和二者可塑性和免疫逃逸能力(Gilham et al ., 2012;Marofi et al ., 2021)。
收养一个额外的T细胞疗法的局限性是“目标肿瘤毒性”导致杀害nsc二者共享相同的目标抗原的表达。另一个不良事件与过度的细胞因子的释放导致所谓的CRS。这种毒性可以最小化通过引入自杀基因,诱导半胱天冬酶9一样,能够诱导细胞凋亡的T细胞,防止over-activation (Gargett和布朗,2014年)。
EpCAM
EpCAM I型跨膜糖蛋白,主要参与细胞增殖、迁移、分化和细胞粘附。邓等人产生EpCAM CAR-T细胞专门针对转移性前列腺癌的细胞(PC3M)表达高水平的CSC抗原EpCAM。通过执行这两个在体外和在活的有机体内实验中,使用NOD / SCID小鼠,作者证明了EpCAM CAR-T细胞死亡EpCAM-overexpressing PC3M细胞。此外,EpCAM CAR-T抑制细胞生长和转移能力,生物父细胞表达EpCAM水平低(邓et al ., 2015)。最近,张等人使用特定于EpCAM第三代CAR-T细胞。这项研究显示,EpCAM CAR-T细胞分泌细胞毒性细胞因子,如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和IFN-γ和推迟了在异种移植肿瘤的生长模型,显示没有毒性对小鼠(Zhang et al ., 2019)。几个临床试验仍在进行中,EpCAM CAR-T细胞的抑制活动正在评估单独或结合化疗治疗许多实体肿瘤(NCT02915445;NCT03563326;NCT03013712;NCT02729493;NCT02725125)。
CD44
CD44是一个跨膜受体表达的表面上二者不同的肿瘤类型,结合透明质酸,调节信息和cell-matrix附着力。它也参与了epithelial-mesenchymal过渡和细胞增殖(Dalerba et al ., 2007;王子et al ., 2007;李et al ., 2008)。我们的研究小组表明CD44 v6变体的一个关键因素的迁移,转移,目标治疗直肠癌(阻力Todaro et al ., 2014)。设计T细胞针对CD44v6 (CD44v6 CAR-T)显示了抗肿瘤效果在体外和在活的有机体内等各种癌症的急性骨髓性白血病,多发性骨髓瘤,肺和卵巢腺癌(Casucci et al ., 2013;Porcellini et al ., 2020)。目前,使用CD44v6 CAR-T正在进行2期临床试验中不同类型的癌症(NCT04427449)。
存在或ALCAM
另一个二者表面标记存在或ALCAM(激活白细胞细胞粘附分子),一个跨膜糖蛋白,属于免疫球蛋白超家族(Dalerba et al ., 2007;焦et al ., 2012;燕et al ., 2013)。生理调节造血作用,神经发生和炎症反应,但它也是高度表达,与肿瘤发生在许多不同的肿瘤,如乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、黑色素瘤和胰腺癌(王et al ., 2004;Federman et al ., 2012)。在最近的一项研究中,CD166-specific CAR-T细胞进行了测试在体外在MNNG /居屋,U2OS mg - 63和Saos-2骨肉瘤细胞株,在活的有机体内在NOD / SCID小鼠,以评估CAR-T的能力目标存在选择性+细胞。值得注意的是,CD166 CAR-T细胞阻碍肿瘤的生长不损伤健康组织。这些数据支持使用CAR-T也在其他存在表达肿瘤免疫治疗和/或化疗(王et al ., 2019)。
c-Met
c-Met酪氨酸激酶受体,是一种原癌基因表达在这两种癌症与正常细胞,激活其配体,肝细胞生长因子(HGF)。它促进癌症的范围广泛的活动,如血管生成、肿瘤生长,细胞活性和转移。c-Met由过度激活癌症发生突变,和扩增的基因(薄伽丘和Comoglio, 2006)。最近的研究表明,c-Met是一个假定的干细胞/祖细胞标记在结直肠癌,胶质母细胞瘤、乳腺癌(迪伦佐·et al ., 1991;李et al ., 2011;Baccelli et al ., 2013;林et al ., 2019)。最近,康等人证明了c-Met CAR-T细胞c-Met-positive培养胃癌细胞分泌和IFN-γ- 2显示具体的抗癌细胞毒性。此外,c-Met CAR-T细胞抑制肿瘤的生长在活的有机体内异种移植模型,小鼠没有明显的副作用(康et al ., 2021)。值得注意的是,第一阶段临床试验被终止使用自体T细胞工程和c-Met在乳腺癌(NCT01837602)。药物治疗与自体T细胞工程c-Met在转移性乳腺癌患者中,显示瘤内注射后没有副作用。有趣的是,肿瘤切除后,注射部位,观察到相当大的坏死面积与巨噬细胞浸润(Tchou et al ., 2017)。
CD133
CD133或prominin-1 pentaspan跨膜糖蛋白,编码在人类的PROM1基因。二者标记在胶质母细胞瘤、结肠癌、肝癌、胰腺癌(刘et al ., 2006;赫尔曼et al ., 2007;马et al ., 2008;任et al ., 2013)。王等人在第一阶段试验(NCT02541370),证明了利用CD133CAR-T细胞在耐火材料和转移性肿瘤肝细胞癌患者,取得了五个月患肿瘤生存(王et al ., 2018)。增加CAR-T治疗功效,结合T细胞过继治疗与化疗/放疗或其他目标疗法正在评估中。
在多个咄咄逼人的实体肿瘤,CD133负责标准治疗抗肿瘤和肿瘤复发。CD133的表达,在胃二者,增加化疗治疗后表明其潜在的治疗目标。在临床前研究中,CD133 CAR-T细胞与顺铂。这种组合方法抑制在活的有机体内增长,表明探索联合治疗在以后的临床试验(汉y . et al ., 2021)。
NKG2D
CAR-T细胞疗法是一种新兴和杰出的战略还在胶质母细胞瘤,代表中最常见的脑部肿瘤预后不良的成年人。在临床前研究中,T细胞工程认可NKG2D配体的一辆车,一个神经干细胞标记,导致一个安全的治疗方法。在一项研究中所描述的维斯等人的结合anti-NKG2D CAR-T sub-therapeutic剂量的细胞区域放射治疗导致抗肿瘤增效活动在两个同源的老鼠神经胶质瘤模型(维斯et al ., 2018)。然而,只有一个正在进行的临床试验包括耐火胶质母细胞瘤患者的治疗anti-NKG2D CAR-T方法(NCT05131763)。
ROR1
另一个例子是由于从一个临床前研究的结合铂和T细胞表达汽车针对酪氨酸受体激酶跨膜受体(ROR1)改善细胞疗法的抗肿瘤活性增加T细胞归巢到肿瘤部位和生存(斯利瓦斯塔瓦et al ., 2021)。
阻止GD2
所有的T细胞的生物功能,如细胞生存、增殖、分化、和细胞毒性的活动,是由特定细胞因子平衡鸡尾酒。修改细胞因子网络可以提高CAR-T细胞抗肿瘤活性。Quintarelli et al .,报道称,在培养基IL-7和IL-15增加长期在体外在SHSY5Y增殖和生存,IMR-32神经母细胞瘤细胞系在活的有机体内扩大CAR-T细胞针对disialoganglioside(阻止GD2) NSG小鼠模拟神经母细胞瘤(Quintarelli et al ., 2018)。此外,IL-15大大降低表面PD-L1癌细胞的表达。汽车构造修改来表达IL-7 / IL-15和自杀基因(集成电路),而不损害汽车表达式和活动(帕金斯et al ., 2015)。集成电路基因构造中临床应用的安全策略,因为它是一个“开关”能中断CAR-T细胞细胞毒性活动出现严重的不良反应。如今,CAR-T细胞针对阻止GD2和表达IL-15和集成电路正在评估在临床试验中治疗神经母细胞瘤患者(NCT03721068)。
CD19
改善收养T细胞疗法的疗效,研究人员也在努力提高生存和改造的T细胞的性能。此外,增加的理解生物学的免疫系统将允许识别中发挥关键作用的通道调节器(T细胞的成熟和功能Uehara et al ., 2017)。执行的一项研究发现,恐惧等,表明针对CD19 CAR-T淋巴细胞抗原的预处理(PI3K抑制剂显著提高CD8 T细胞扩张Funk et al ., 2022)。此外,与PI3K抑制剂预处理增强co-stimulatory分子表达和功能的细胞因子的生产导致一个完整的肿瘤间隙时注入人类伯基特淋巴瘤小鼠模型(Funk et al ., 2022)。体外扩建工程和PI3K T细胞抑制剂可以应用到其他T细胞疗法。
工程治疗T细胞识别CD19配体报道患者完全缓解率54%,b细胞淋巴瘤耐火材料标准治疗。然而,许多患者不实现完整的肿瘤根除后CD19 CAR-T治疗(查韦斯et al ., 2021)。克服T细胞疗法阻力,汽车构造已经修改为包含IL-7和CCL-19表达促进T细胞归巢的淋巴瘤组织和增强细胞杀死活动。此外,弥漫型大b细胞淋巴瘤患者治疗的临床试验招募CD19 CAR-T表达IL-7和CCL-19结合PD-1单克隆抗体。由于PD-1 / PD-L1轴抑制抗肿瘤效应和长期缓解的疾病已得到改进(NCT04381741)。
事实上,替代方法提供了针对多种免疫抑制反应在“深刻的限制使免疫疗法的成功策略。目前,收养的结合CAR-T细胞疗法与免疫抑制剂是一种很有前途的检查站策略来调节实体肿瘤的免疫微环境,增加细胞介导的抗肿瘤治疗效果的活动。最近,山口等人证明PD-L1抑制atezolizumab或avelumab调节巨噬细胞极化将向更加M1-like表型改善CAR-T细胞杀死活动(山口et al ., 2022)。一个正在进行的临床试验预计使用CD19 CAR-T细胞结合PD-1单克隆抗体(tislelizumab)治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤患者复发或难治性标准治疗(图3)(NCT04381741) (王et al ., 2021)。
图3。潜在的策略来克服CAR-T细胞疗法的局限性。说明方案不同的癌症治疗策略显示四个有前途的方法,讨论了整个手稿。(1)基于CAR-T细胞疗法(EpCAM CAR-T (邓et al ., 2015),CD44v6 CAR-T (Casucci et al ., 2013;Porcellini et al ., 2020),CD166 CAR-T (王et al ., 2019),c-Met CAR-T (康et al ., 2021),CD133 CAR-T (王et al ., 2018));(2)基于CAR-T细胞疗法加常规药物[ROR1 CAR-T +铂(斯利瓦斯塔瓦et al ., 2021),CD133 CAR-T并不年代顺铂(汉y . et al ., 2021));(3)基于CAR-T细胞疗法+单克隆抗体(CD19 CAR-T加上tislelizumab (王et al ., 2021),CD19 CAR-T + avelumab或atezolizumab (山口et al ., 2022));(4)基于CAR-T细胞疗法+ TKI抑制剂(PI3K抑制剂(Funk et al ., 2022)]。所有这些替代方法是提高开发的持久性CAR-T细胞和提高免疫反应。
多项临床研究表明,治疗与CD19 CAR-T,仅在一个大比例的病人,不能达到完全缓解。考虑的成功CD19 CAR-T细胞抗肿瘤治疗和表达式二者CD19的族群,这个特定CAR-T可以应用到目标二者在不同类型的肿瘤。
上述讨论临床试验报告表1。
表1。临床试验使用二者CAR-T细胞特定标记单独或组合疗法。
陷阱和CAR-T细胞疗法的临界点
尽管上面提到的优点,使用CAR-T细胞疗法显示出一定的局限性。挑战尚未解决问题肿瘤抗原的异质性,组成表达式的不同类型的taa各级在肿瘤细胞群(陈n . et al ., 2018)。策略来克服这种限制包括T细胞工程同时识别多个taa表示肿瘤细胞表面和药物的使用增加CAR-T目标肿瘤细胞的表达(Kailayangiri et al ., 2020)。
此外,这些治疗方法抵消肿瘤抗原的逃避,这是一个现象,已注意到在治疗后CAR-T基础治疗。(弗莱et al ., 2018;Majzner和几座,2018)。
最常见的副作用之一CAR-T细胞疗法是毒性引起的淋巴细胞的过度增殖,同源抗原的识别,以及随后释放促炎细胞因子,CRS的特点。几个已经由科学界努力克服这个问题。汽车结构的修改,特别是在铰链和跨膜区域导致减少释放的细胞因子水平和更淋巴细胞扩散控制,维护,与此同时,一个优秀的细胞溶解的能力(更加严厉并且更加严格,2021年)。这一修改显示良好的治疗反应的病人参加第一阶段临床试验(应et al ., 2019)。
此外,在实体肿瘤CAR-T-based疗法是有限的因为CAR-T细胞不能达到和渗透肿瘤,由于肿瘤细胞免疫抑制因子的分泌和时间组件(彭et al ., 2010;月亮et al ., 2014)。为了克服T细胞渗透到实体肿瘤,它一直试图与tumor-derived装备CAR-T细胞趋化因子受体。反B7-H3 CAR-T细胞表达CCL2b工程(李h . et al ., 2022)。这种构造了改进抗肿瘤活性,增强T细胞贩卖大脑肿瘤病变。
基于这一证据,科学界是专注于开发新策略来抵消免疫抑制因素释放到时间的存在,比如TGF-β。最近,它已经开发出了一种汽车构造针对前列腺特异性膜抗原(PSMA) co-expression的显性负TGF-βRII (dnTGF-βRII)。作者观察到的在体外研究的一个显著增殖淋巴细胞,更释放促炎细胞因子和降低损耗在CAR-T设计与PSMA dnTGF-βRII CAR-T PSMA相比。这些数据进一步证实了在临床前模型,NSG小鼠接受CAR-T与前列腺癌根除dnTGF-βRII显示强于PSMA CAR-T PSMA独自一人(克劳斯et al ., 2018)。第一阶段的研究被阉割的先进的抗前列腺癌患者正在定义的安全性和可行性修改自体CAR-T PSMA-dnTGFβRII细胞(NCT03089203)。
需要更多的努力更好地理解时间组件的作用在塑造CAR-T细胞疗法的反应,并开发新的组合策略来克服上述临界点。
结论
总之,最近收集的数据从几个临床前和临床试验鼓励过继细胞疗法治疗实体肿瘤的方法。协会与CAR-T细胞化疗和放疗可能会改善病人的临床结果,同时在一起的干细胞和分化癌细胞肿瘤组织的组成部分。此外,描述的策略,以提高CAR-T细胞活性增加淋巴细胞存活率和细胞毒性潜在或诱导时间调制,可以认为是一个引人注目的治疗方法来克服免疫疗法治疗实体肿瘤的局限性。
作者的贡献
CD,全科医生,太GS概念化和写的手稿。LM,厘米,副总裁,NR, SD, MG, VV和ML起草手稿。
资金
厘米,VV和ML研究员由欧洲Union-FESR FSE彩球Ricerca e Innovazione 2014 - 2020。是一个研究员由“Programma Operativo Complementare”2014 - 2020。支持这项工作由现(21445),主要(2017 wnkslr)和PO FESR 2014 - 2020 (G78I18000860007)和乔治•Stassi (G98I18000530007)。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
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关键词:CAR-T细胞治疗、免疫治疗、癌症干细胞,抗癌治疗,肿瘤微环境
引用:D 'Accardo C, Porcelli G, Mangiapane LR,口风琴C, Pantina VD, Roozafzay N,迪弗朗哥,Gaggianesi M, Veschi V, Lo Iacono M, Todaro M, Turdo和Stassi G(2022)由CAR-T细胞癌细胞靶向:具备干细胞的问题。前面。摩尔。地中海。2:1055028。doi: 10.3389 / fmmed.2022.1055028
收到:2022年9月27日;接受:2022年12月01;
发表:2022年12月13日。
编辑:
Shanchun郭泽维尔大学路易斯安那州,美国审核:
Pooria Safarzadeh途经伊朗,Tarbiat Modares大学里海伦·卡拉斯科希望瑞士洛桑大学、德
川金乌普萨拉大学瑞典
Arezoo贾玛利德国,Paul-Ehrlich-Institute (PEI)
于长华中科技大学,中国
拉莫斯Marlid克鲁兹、研究员德Cancerologia西班牙、墨西哥
版权©2022 D 'Accardo、Porcelli Mangiapane,口风琴,Pantina, Roozafzay,迪弗朗哥Gaggianesi, Veschi,瞧Iacono, Todaro, Turdo Stassi。这是一个开放分布式根据文章知识共享归属许可(CC)。使用、分发或复制在其他论坛是允许的,提供了原始作者(年代)和著作权人(s)认为,最初发表在这个期刊引用,按照公认的学术实践。没有使用、分发或复制是不符合这些条件的允许。
*通信:爱丽丝Turdo,alice.turdo@unipa.it;Giorgio Stassigiorgio.stassi@unipa.it
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