乙酰辅酶a:新陈代谢和表观遗传学在癌症之间的相互作用
杨郝
秦忆
徐XiaoWu
陈微博
祖茂堂GuangChen1和
陈XueMin- 1常州第一人民医院,苏州大学第三附属医院,中国常州
- 2胰腺和肝胆的手术,上海复旦大学癌症中心,上海,中国
- 3肿瘤学部门,上海医科大学,复旦大学,上海,中国
- 4胰腺癌学院,复旦大学,上海,中国
由于其高死亡率和严重的经济负担,癌症已经成为今天最难以解决的医疗问题。作为一个关键节点在代谢和能量的主要生产国,acetyl-coenzyme(乙酰辅酶a)中扮演一个重要的角色在癌症的入侵和迁移。在这次审查中,我们讨论代谢途径包括乙酰辅酶a,癌症的靶向治疗通过乙酰辅酶a代谢途径和表观遗传修饰在肿瘤的角色。特别是,我们强调乙酰辅酶a的代谢途径施加很大的影响在癌症;这个过程非常不同于正常细胞由于“华宝效应”。乙酰辅酶a的浓度增加癌细胞的线粒体提供ATP为生存,阻碍正常细胞的生长。因此,它可能会探索新的可行的,通过乙酰辅酶a代谢途径更有效的治疗。此外,越来越多的研究表明,异常的表观遗传修饰已被证明在癌症形成和发展发挥贡献作用。在大多数癌症、乙酰辅酶a介导乙酰化作用促进肿瘤细胞的生长。因此,乙酰化作用也可以检测并作为潜在的癌症生物标记物预测和预后标记。
介绍
医疗技术的进步和不断深化的研究在最近的几十年里,越来越多的已经申请了癌症的诊断和治疗方法取得更好的疗效。不幸的是,癌症仍然是最致命的疾病之一。在所有人类疾病,癌症造成最大的临床、社会和经济负担,因为各种原因的残疾调整生命年。此外,它是世界第二大死因后缺血性心脏疾病(Mattiuzzi和里皮,2019)。常规治疗,包括精确的局部切除肿瘤的手术和有针对性的放疗和化疗已经大大降低癌症死亡率,但他们的研究结果尚未完全满意。为此,我们正在寻找癌症标记,其中许多可以调节表观遗传修饰,促进细胞的异常增殖和癌症发展和维护(里纳尔蒂et al ., 2018)。乙酰辅酶a是一个关键代谢物的代谢途径和它控制表观遗传的方式修改,可能在癌症杠杆产生令人满意的治疗效果,这使得它值得进一步研究和探索。
Acetyl-coenzyme一个代谢途径
合成代谢的acetyl-coenzyme新陈代谢
乙酰辅酶a是代谢物碳代谢的关键。这是最基本的前体在能源生产、存储和利用体内的所有细胞。它还参与一系列的重要过程,如脂质合成和蛋白质乙酰化作用,维持生命活动。因此,乙酰辅酶a是其中一个最重要的代谢中间体(图1)。乙酰辅酶a可以以不同的方式产生,来自各种来源,主要通过碳水化合物、游离脂肪酸和支链氨基酸。首先,在人类摄取葡萄糖通过糖酵解分解为丙酮酸。然后,丙酮酸是通过线粒体运输到线粒体丙酮酸载体(MPC),最终脱羧的丙酮酸脱氢酶复合体(PDC)乙酰辅酶a (琼斯等人。,1993年)。(酰coa)第二,酰基辅酶A合成酶催化作用自由脂肪酸和辅酶A细胞质中的酰coa。肉碱palmitoyltransferase-1 (CPT1)从酰coa酰基转移组左卡尼汀线粒体外膜的合成酰肉碱酯。酰肉碱酯进入线粒体通过交换免费左卡尼汀碱酰肉碱移位酶(CAT),然后转换成由肉碱酰coa palmitoyltransferase-2 (CPT2)内线粒体膜。因此,酰coa处理通过β-oxidation通路形成乙酰辅酶a (Adeva-Andany et al ., 2019)。第三,支链氨基酸(BCAAs)可以催化了支链氨基酸氨基转移酶1 (BCAT1)形成支链α-ketoacid和α-ketoglutarate (哈里斯et al ., 2005),它被运输到线粒体通过碱航天飞机(Violante et al ., 2013)。因此,α-ketoacid发生脱羧的支链α-ketoacid脱氢酶复杂(BCKDC)生产乙酰辅酶a和其他acyl-CoAs (哈里斯et al ., 2005)。乙酰辅酶A也可以通过催化合成乙酸和辅酶A由酰coa短链合成酶(ACSS)线粒体(ACSS1)在细胞质和细胞核(ACSS2) (Fujino et al ., 2001;韦伦医生et al ., 2009;Ariyannur et al ., 2010)。此外,谷氨酰胺转移到线粒体SLC1A5变体。,它通过谷氨酰胺酶催化转化为谷氨酸,然后转换成α-ketoglutarate谷氨酸脱氢酶1 (GLUD1)或几个线粒体转氨酶,包括谷氨酸丙酮酸氨基转移酶2 (GPT2)和谷氨酸草酰乙酸转氨酶2。然后,α-ketoglutarate进入三羧酸循环(柠檬酸),在那里经历还原生成柠檬酸和羧化作用是运送到细胞质SLC25A1 (Yoo et al ., 2020)。因此,从柠檬酸生成乙酰辅酶a atp柠檬酸裂解酶(ace) (扎伊迪et al ., 2012)。
图1。在正常细胞乙酰辅酶a的总结代谢途径,包括合成代谢和分解代谢。合成途径都有紫色箭头和分解途径与蓝色箭头标记。大多数这些通路位于线粒体和细胞质,和一些在细胞核中。关键酶标记在棕色字体。肉碱的航天飞机的路线是在橙色盒子单独列示。缩写:MPC,线粒体丙酮酸载体;PDC,丙酮酸脱氢酶复合体;CPT,肉碱palmitoyltransferase;BCAT,支链氨基酸转氨酶;BCKDC,支链α-ketoacid脱氢酶复杂; ACSS, acyl-CoA short chain synthetase; GLS, glutaminase; GLUD, glutamate dehydrogenase; GPT, glutamate pyruvate aminotransferase; ACLY, ATP-citrate lyase; HMG-CoA, 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A; HMGCS, 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A synthase; HMGCL, 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A lyase; HMGCR, 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase; BDH, β- hydroxybutyrate dehydrogenase; HAT, histone acetyltransferase; NAT, N-acetyltransferase; KAT, N-acetyltransferase; FPP: farnesyl pyrophosphate; SQLE, squalene cyclooxygenase; ACC, acetyl-CoA carboxylase; and FASN, fatty acid synthase.
分解代谢的acetyl-coenzyme
类似于乙酰辅酶a的多产的合成途径,其降解途径的多样化。最常见的途径的乙酰辅酶a流通中的异化的途径是通过线粒体ATP生产的柠檬酸循环(Akram 2014)。此外,某些细胞,包括肝细胞,可以通过乙酰辅酶a合成酮来满足能量代谢需求。线粒体hydroxyl-methylglutaryl辅酶A合成酶(HMGCS)凝结与acetoacetyl-CoA乙酰辅酶A形成hydroxyl-methylglutaryl辅酶A(β),通过该hydroxyl-methylglutaryl辅酶A裂合酶(HMGCL)释放乙酰乙酸。乙酰乙酸是另外两个常见的循环酮的前体的身体,丙酮和β-hydroxybutyric酸。大多数乙酰乙酸进一步代谢通过β-hydroxybutyrateβ-hydroxybutyric酸脱氢酶(BDH) (纽曼和韦尔丹,2014年)。细胞质中的乙酰辅酶a可以用来进行蛋白质修饰组蛋白乙酰转移酶(帽子),N-acetyltransferases (NATs)和赖氨酸乙酰转移酶(kat) (Drazic et al ., 2016)。在肝细胞的细胞质中,也可以水解,乙酰辅酶A酰coa thioesterase 12 (ACOT12)辅酶A和乙酸(Suematsu et al ., 2001;——et al ., 2010)。与酮合成的早期步骤类似,两个乙酰辅酶a分子在细胞质中凝结形成乙酰辅酶a,这与第三个乙酰辅酶a反应生成β-。β-甲羟戊酸的减少hydroxyl-methylglutaryl辅酶A还原酶(HMGCR)。甲羟戊酸转化为一系列的酶反应通过焦磷酸。两个金合欢的缩合反应生成角鲨烯焦磷酸分子。角鲨烯氧化成2,由角鲨烯cyclo-oxygenase 3-epoxy角鲨烯(SQLE)。Cyclo-oxygenated角鲨烯环化羊毛甾醇,进入布洛赫的通路,Kandutsch-Russell途径或混合途径产生胆固醇(黄et al ., 2020)。乙酰辅酶A也可以转化为丙二酰乙酰辅酶A羧化酶的辅酶A,然后加上乙酰辅酶A的酰基载体蛋白域多功能酶脂肪酸合成酶(FASN)。乙酰基不断凝聚形成了基本的16个碳饱和脂肪酸:棕榈酸。在哺乳动物细胞中,棕榈酸可以拉长和不饱和产生各种饱和和不饱和脂肪酸(Baenke et al ., 2013)。
异常acetyl-coenzyme调节新陈代谢
身体的外部环境的变化影响身体的微环境。因此,作为一个在体内代谢的关键节点,乙酰辅酶a的变化,微环境变化做出反应。在本节中,我们集中在代谢调节乙酰辅酶a的癌症。在有氧条件下,非癌症细胞主要由糖酵解产生的丙酮酸氧化大多数通过三羧酸循环和二氧化碳合成的一小部分成乳酸在细胞质中。与正常组织相比,在癌细胞Warburg效应导致的生产大量的乳酸,导致葡萄糖剥夺,即使有足够的氧气(Liberti Locasale, 2016)。当人体处于正常状态时,乙酰辅酶a大部分集中在细胞质中,是催化成脂肪酸和类固醇,或定向成核促进组蛋白乙酰化作用。在癌细胞,情况正好相反。有或没有氧气,癌症细胞倾向于葡萄糖发酵成乳酸的过程被称为“有氧糖酵解”。因此,有一个相对缺乏碳水化合物或葡萄糖在正常组织和细胞,从增长生存模式必须改变。具体来说,高乙酰辅酶a水平细胞主要集中在线粒体,因为这需要代谢物所需的氧化反应合成ATP作为细胞的能量。在肝细胞中,线粒体乙酰辅酶a是更常见的在酮合成,然后作为替代燃料来源通过β-oxidation大脑和心脏细胞(McGarry和培育,1980)。在这种情况下,一个低核胞质脂肪酸合成乙酰辅酶a的水平限制,组蛋白乙酰化作用以及其他重要与生长有关的损害细胞代谢和生长过程。此外,氧的供应大大影响乙酰辅酶a的新陈代谢。在正常情况下,当氧丰富,乙酰辅酶a主要是从葡萄糖氧化。在癌症中,压缩造成的缺氧条件增殖的癌细胞,醋酸和谷氨酰胺是乙酰辅酶a的主要来源(金属et al ., 2012;Kamphorst et al ., 2014)(图2)。此外,由于增加了发酵速率和可怜的灌注在癌症,乳酸的含量增加,在肿瘤微环境不能有效地扩散。这导致减少在肿瘤微环境的pH值(爱丝特雷娜et al ., 2013)。有趣的是,尽管酸性细胞外微环境时引起的局部乳酸浓度高,实际的细胞内的pH值是实际有些碱性相对于正常细胞。因此,相对较高的细胞内的pH值维护乙酰化的水平,这与细胞增殖和癌症侵袭性增加,导致不良临床结果(McBrian et al ., 2013;刘et al ., 2020)。有趣的是,许多不利的微环境,如葡萄糖剥夺,造成组织缺氧或低pH值,不破坏癌细胞的生长和扩散。相比之下,癌细胞比正常细胞变得更加恶性和竞争力在这些条件下。此外,在体外实验表明,当正常的介质改为nutritional-depleted介质,人工培养的癌细胞的胞内乙酰辅酶a水平却降低了在ATP和NADH浓度降低。相反,当癌细胞在富集培养基培养,各种选择性乙酰辅酶a代谢过程可以有效地降低细胞内乙酰辅酶a级(马里诺et al ., 2014)。这些发现表明,癌细胞可能通过自我调节适应肿瘤微环境的变化,这是相反的反应,在正常细胞。一般来说,癌细胞已经进化到克服恶劣的微环境,这进一步表明,还有很长的路去治愈癌症。
图2。比较乙酰辅酶a代谢的正常分化细胞和癌细胞。线的厚度代表反应的程度。
乙酰辅酶a代谢途径对癌症的影响
癌症一直是最麻烦的和不可逾越的疾病之一,在医学领域,由于其高死亡率。然而,当发现癌症早期,它通常可以治愈。不幸的是,大多数恶性肿瘤显示没有明显的早期症状。到目前为止,四个主要现代医药疗法用于治疗癌症:手术、化疗、放疗和免疫治疗。然而,这些方法是有效的在先进的癌症。因此,找到一个合适的和更有效的治疗是癌症研究人员最紧迫的任务。
科学家们发现癌症作为代谢疾病100年后第一次描述它在现代医学术语。这一发现使学者进行代谢研究癌症识别可以操纵的代谢途径抑制癌症。然而,癌细胞进行多个活跃的代谢途径和可以快速适应anti-metabolic化疗药物。考虑他们的适应性,有一种抑制癌症吗?这个问题的答案是“是的”。精密的普及治疗近年来,乙酰辅酶a,能量代谢的关键节点,自然成为抗癌研究的一个热点。
癌症治疗的atp柠檬酸裂解酶代谢途径
除了Warburg效应,最重要的癌症的代谢特点是改变新创脂质合成(梅内德斯卢普议长,2007)。柠檬酸脂质合成的主要原料是细胞质,和酶的关键是交流。因此,大多数研究乙酰辅酶a的影响癌症关注ac代谢途径的代谢途径。交流是一个homotetramer由四个相同的亚基分子量约120 kDa。每个肽链包含1101个氨基酸残基。它驻留在细胞质和细胞核,将柠檬酸和Co-A乙酰辅酶a和草酰乙酸(Elshourbagy et al ., 1992)。先前的研究已经表明,乙酰辅酶a的合成率的增加促进转译后的组蛋白乙酰化作用在特定基因网站和加速细胞分裂(韦伦医生et al ., 2009;史和Tu, 2013年)。组蛋白乙酰化作用的影响一直与癌症的发生和发展有关,和很多重要的发现都是通过实验。例如,ACLY-dependent乙酰辅酶a的生产最近发现扮演重要的角色在胰腺癌的早期发展,一旦形成癌症,ACSS2高度表达。即使没有交流活动,癌细胞扩散。然而,通过针对acetyl-CoA-dependent通路和使用组合Bromodomain和extraterminal域(打赌)表达抑制和他汀类药物治疗,科学家们表明,癌细胞的增殖和肿瘤生长抑制(嘉联易et al ., 2019)。最近的一项研究表明,调节交流活动增加的生产乙酰辅酶A能促进乳腺癌的发生和发展,维护组蛋白H4乙酰化水平(杨et al ., 2020 a)。另一项研究表明,保持交流水平和调节乙酰辅酶a水平促进扩散、转移,甚至在鼻咽癌耐药的肿瘤细胞(郑et al ., 2020)。此外,骨肉瘤的交流水平,前列腺癌、宫颈癌和肺癌细胞明显高于正常组织。通过上游miR-22抑制ace表达下调,更多的细胞在癌症组织进行了出色的分化(鑫et al ., 2016)。在急性髓系白血病,ac的过度导致低细胞分化和预后不良(王et al ., 2019 a)。
交流起着深远的监管作用在不同的癌症,和交流表达的失调更可能使细胞癌变。有趣的是,ace抑制剂用于治疗代谢紊乱,科学家们正试图这些抑制剂应用于癌症治疗(Granchi 2018)。因此,通过研究,许多抑制剂作为抗癌药物正在开发,生产抗癌效果通过抑制新陈代谢pathwayof乙酰辅酶a (图3)。最著名的和第一个发现ace抑制剂是hydroxycitrate (HCA) (沙利文et al ., 1977)。肺部癌和膀胱癌动物模型,HCA和α-lipoic酸结合强测试抗癌药物的疗效降低肿瘤的生长和提高生存率(小狗乖et al ., 2012)。Cucurbitacin B是另一种天然黄瓜中ace抑制剂,它可以抑制前列腺癌细胞的增殖,诱导细胞凋亡,不产生重大影响正常前列腺上皮细胞(高et al ., 2014)。合成ace抑制剂,仍有发展的空间。早在20世纪末,sb - 204990, ace抑制剂sb - 201076的内酯前体药物,被证明有降血脂药的影响(皮尔斯et al ., 1998)。后,进一步的细胞实验和动物模型表明,sb - 204990有明显的增殖抑制肺癌和前列腺癌(Hatzivassiliou et al ., 2005)。在2017年,刚et al。(2017)开发出一系列ace抑制剂和蒽醌大黄素的化学结构相似,可诱导的非小细胞肺癌细胞凋亡推倒交流,从而实现反扩散效应。一般来说,ace抑制剂仍在临床前研究,但不可否认,他们的抑制癌症的作用。此外,最近的研究表明乙酰辅酶a癌症代谢途径的关键作用,这表明针对乙酰辅酶a代谢途径由交流很可能成为一个新的、高效的抗癌策略。通过分析乙酰辅酶a代谢差异癌细胞和正常细胞,对抗癌症的新方法可能被发现。
图3。乙酰辅酶a代谢途径的关键酶,影响他们的抑制剂。
癌症治疗通过其他途径介导的
事实上,乙酰辅酶a可以深刻影响癌症发生和进展通过代谢途径的影响并不局限于交流。研究表明,丙酮酸激酶M2 (PKM2)减少葡萄糖消耗和柠檬酸生产细胞,促进还原谷氨酰胺代谢产生乙酰辅酶a,并提供癌症细胞增殖质子通过维持体内平衡的基础(刘et al ., 2018)。在急性髓系白血病(AML),活化蛋白激酶(AMPK)的缺乏可引起乙酰辅酶a的不平衡体内平衡和减少组蛋白乙酰化作用抑制AML开发(江et al ., 2019)。同样的,其他两个研究表明,抑制下游乙酰辅酶a羧化酶在代谢途径可以有效防止脂肪酸合成的起始,增加线粒体氧化速率抑制增长的非小细胞肺癌(NSCLC)和胶质母细胞瘤(Svensson et al ., 2016;琼斯等人。,2017年)。此外,针对抑制丙酮酸脱氢酶激酶(此后)丙酮酸代谢变化从乳酸生产乙酰辅酶a的生产和三羧酸循环。这增加线粒体活性氧生成和诱导癌细胞凋亡(阀盖et al ., 2007)。的一个主要代谢前体乙酰辅酶a,柠檬酸也扮演了一个相当大的抗癌作用。通过腹腔内管理、柠檬酸胃癌有显著抑制作用(王et al ., 2016)。同样,乙酸,乙酰辅酶a的另一个主要前体,强化细胞凋亡和anti-proliferative影响大肠癌细胞与糖酵解抑制剂3-bromopyruvate相结合。因此,保持一个特定的醋酸浓度可能是一个互补的战略在当前治疗结直肠癌(铁et al ., 2016;Tran et al ., 2021)。此外,先前的研究表明,三乙酸甘油酯(GTA)介导的醋酸补充是一个新的治疗方法来抑制胶质母细胞瘤的生长,它可以提供一个安全有效的表观遗传治疗不影响正常神经干细胞的增殖长et al ., 2013;Tsen et al ., 2014;长et al ., 2015)。此外,ACSS2扮演着一个重要的角色在乙酰辅酶a的合成和抑制ACSS2产生抗癌效果。最近的一项研究表明,ACSS2有助于肥胖病人的骨髓瘤进展和ACSS2抑制剂可以减少骨髓瘤的增长在体外和饮食诱导的肥胖小鼠模型(李et al ., 2021)。在乳腺癌细胞长期雌激素不足,ACSS2抑制剂的治疗会导致重大损失的可行性和扩散(卡尔霍恩et al ., 2022)。此外,高et al。(2016)发现在缺氧,ACSS2癌症细胞消耗醋酸合成乙酰辅酶a,然后调节组蛋白H3的乙酰化赖氨酸9 (H3K9) H3K27 H3K56 adipogenesis-related基因的启动子区域。然后,它移植脂肪酸合成基因的转录,促进脂肪酸生产和癌症细胞增殖。此外,实验表明,乙酰辅酶a代谢途径中的关键酶对癌症产生深远的影响(表1)。
表1。乙酰辅酶a代谢途径中的关键酶对癌症产生深远影响。
与ace抑制剂相比,ACC抑制剂和ACSS2抑制剂在癌症的研究需要增加。Soraphen是自然ACC对生物素羧化酶抑制剂(BC)域(沈et al ., 2004)。在乳腺癌传播和异种移植小鼠实验,soraphen废除肺转移的形成而控制细胞传播到肺部Stoiber et al ., 2018)。此外,soraphen人口被证明抑制乳腺癌干细胞通过ACC驱动脂肪生成(Corominas-Faja et al ., 2014)。最近,nd - 654,一本小说ACC抑制剂,可以抑制hepatocarcinogenesis通过干扰肝脏新创脂肪生成(Lally et al ., 2019)。相反,很少有研究的使用ACSS2抑制剂阻止肿瘤生长。最近,据报道,新合成的小分子抑制剂,作为一个过渡态模拟,有效地削弱乳腺癌的增长(米勒et al ., 2021)。有趣的是,另一项试验显示,雷帕霉素可以抑制乳腺癌的生长通过ACSS2目标(梁et al ., 2021)。此外,四唑和小说amide-substituted浓缩吡啶衍生品最近申请了癌症治疗两个新的ACSS2抑制剂(Sabnis, 2021;Sabnis, 2021 b)。不幸的是,大多数的FASN抑制剂具有良好的抗癌效果,但副作用阻碍他们的进步在临床试验中。浅蓝是FASN显示抗癌小分子抑制剂对乳腺癌和卵巢癌的影响在早期阶段(Pizer et al ., 1996 a;Pizer et al ., 1996 b),但其日常活动阻碍了其临床开发(洛杉矶和Hudkins, 2016)。另一个著名的药物用于治疗肥胖,奥利司他,可以缩小肿瘤在非小细胞肺癌和胰腺癌(Sokolowska et al ., 2017;阿里et al ., 2018),但其临床试验进展受阻等一系列原因的不稳定性高,可怜的胃肠道吸收等(智et al ., 1995)。目前,只有tvb - 2640是第一个临床试验选择性和有效FASN抑制剂,并被纳入临床试验(ClinicalTrials.gov: NCT02223247)紫杉醇联合军团在癌症治疗(帕特尔et al ., 2015)。
因此,乙酰辅酶a代谢途径似乎是生命活动和癌症治疗的重要途径。通过比较和分析这些研究结果,我们提出以下问题:抗癌治疗可以更有效的通过改变多个代谢途径抑制乙酰辅酶a生产?我们认为答案是肯定的,值得鼓励研究人员开发更多的考虑更有效的癌症治疗的策略,结合多个乙酰辅酶a抑制途径。
表观遗传变化的角色通过乙酰辅酶a通路介导的癌症
癌症的形成涉及到复杂的生理机制,包括微环境的变化,代谢和遗传物质。最近,异常的表观遗传变异被发现在癌症发展发挥深远的作用。表观遗传修饰不改变DNA序列。然而,基因功能发生遗传变化并最终导致表型的变化(杜邦et al ., 2009)。表观遗传修饰主要包括组蛋白修饰、甲基化、乙酰化、磷酸化、甲基化、染色质重塑和非编码RNA调节(Zhang et al ., 2021)。在本节中,我们讨论组蛋白乙酰化作用由乙酰辅酶a的作用在癌症形成和增长。
组蛋白乙酰化作用是由帽子和组蛋白去乙酰酶抑制剂的相反的活动(hdac),这两种癌症的预后和治疗密切相关。组蛋白乙酰化作用是由组蛋白乙酰转移酶的催化。至少5个不同的帽子家庭被发现。整体结构和催化的结果会有所不同,但一般过程包括赖氨酸残基的乙酰辅酶a的乙酰基转移(n端)和弱点的生产元,Marmorstein, 2013年)。乙酰化作用降低了氨基酸残基的正电荷,抑制组蛋白尾巴带负电荷的DNA的绑定,并公开底层DNA。因此,乙酰化作用可以被认为是一个活跃的标签方法(班尼斯特和Kouzarides, 2011)。hdac至关重要的组蛋白脱乙酰作用过程,和它们包含4类别和18基因家族。其中hdac,那些在类别我,二世和四世被称为经典的hdac,最近已被确认为抗癌药物靶点(威特et al ., 2009)。神经胶质瘤的multiomic预后分析乙酰化监管机构表明赖氨酸乙酰化作用可能导致神经胶质瘤的恶性进展,在几个赖氨酸乙酰化监管机构和观察到的变化,包括hdac和帽子,显示神经胶质瘤的预后价值(图et al ., 2021)。具体地说,研究表明,各种具体的表达hdac在癌症细胞是调节和与不良预后相关。新的研究表明,HDAC6 / SP1轴激活与恶性胶质瘤患者的临床结果不佳有关或低度恶性神经胶质瘤(杨et al ., 2020 b)。先前的研究表明,尽管HDAC3表达与肺癌个体之间的变化很大,它是显著调节在癌症组织与正常肺组织(巴图et al ., 2005)。相同的模式被发现在妇科恶性肿瘤中,高水平的HDAC表情一直在观察卵巢癌和子宫内膜癌风险。在endometrioid组织亚型的表达三个类我hdac已被证明是一个独立的预后标记(Weichert et al ., 2008)。HDAC抑制剂被广泛用于癌症治疗。在过去,他们主要用于治疗非纯癌症如造血系统恶性肿瘤和精神疾病,但显示可怜的固体肿瘤的疗效。近年来,HDAC抑制剂已经被批准用于治疗皮肤t细胞淋巴瘤(CTCL) (汗,La Thangue 2008),及其对固体癌症的功效已经检查了。在I / II期试验,结合azacytidine和HDAC抑制剂表现出令人鼓舞的结果在耐火材料转移性非小细胞肺癌(Rodriguez-Paredes Esteller, 2011)。在另一项研究中,HDAC抑制剂的结合与卡铂和紫杉醇取得了良好的效果在晚期卵巢上皮癌患者预处理,显示43%的总体响应速率和良好的耐受性(迪桑et al ., 2012)。与赌注HDAC抑制剂产生协同效应,这种组合显示了良好的抑制作用在胰腺癌(他et al ., 2020年)。有趣的是,尽管HDAC抑制剂结合其他药物已经逐渐显示是有效的在某些固体癌症,HDAC抑制剂的影响就一直令人失望。
HDAC抑制剂相比,帽子抑制剂在发展的初期阶段,因为他们缺乏高选择性抑制剂和权力。先前的研究已经证明,帽子抑制剂显示潜在的治疗癌症。例如,panhat抑制剂pu139显示显著的抗癌对神经母细胞瘤异种移植的影响在活的有机体内(Gajer et al ., 2015)。作为kat6a抑制剂和kat6b神秘岛家族(帽子),wm - 8014和wm - 1119诱导细胞衰老在体外在斑马鱼肝细胞癌模型和预防小鼠淋巴瘤的发展(Baell et al ., 2018)。此外,最近的研究报道,催化活性的小分子抑制剂能具体地行动p300 / CBP(两个重要的帽子家庭成员)和显示高效力和选择性(Lasko et al ., 2017;杨et al ., 2020 c)。虽然帽子治疗仍然是初步的,帽子使用在一些特定癌症的预后有前途。hmof的表达,例如H4K16-specific帽子,显著降低原发性乳腺癌和成神经管细胞瘤。hmof的差别在成神经管细胞瘤,对这些基因的蛋白表达与贫穷有关生存和可能发挥作用作为预后标记(费et al ., 2008)。另一项研究显示,删除KAT7会导致减少AML细胞增殖和细胞凋亡和分化的增加,但不幸的是,AML AML细胞耗竭和预后之间的关系并没有被证明(非盟et al ., 2021)。然而,这些结果表明,帽子,作为一个最重要的酶调节组蛋白乙酰化作用,并没有得到充分的开发或利用在癌症的应用程序。事实上,表观基因靶向治疗在癌症治疗已经显示出可行的治疗潜力,不仅限于监管相关的组蛋白乙酰化酶,而且还开发新药物对DNA甲基化和组蛋白甲基化相关酶(程et al ., 2019)。在许多临床试验,表观遗传监管机构为突变或易位开发蛋白质在癌症(取得了良好的效果穆罕默德et al ., 2019)。然而,很明显,治疗癌症的通过调节组蛋白乙酰化作用相关的酶没有得到有效开发。因此,我们建议关注帽子抑制剂的协同效应,HDAC抑制剂和其他抗癌药物。如果癌症是可以治疗或癌症的预后的预测可以通过乙酰化监管,然后将使用更多的替代途径在未来治疗。
到目前为止,大部分癌症仍缺乏相关的生物标志物。如果我们可以找到特定的标记及时或早期发现癌症,我们当然可以减少死亡率与大部分的癌症有关。表观遗传变化显示稳定和可衡量的现成的体液。这些特点使其有可能成为下一代的癌症标记物。现有研究报告epigenetics-based诊断和预后标记几种常见癌症,主要涉及到非编码RNA或DNA甲基化。这意味着很少有乙酰化标记用于癌症诊断或预后监测、预测和现有乙酰化标记通过组蛋白H3癌症预后。在这里,我们总结的应用现有的组蛋白乙酰化作用在癌症生物标记(表2)。在此前的一项研究,低乙酰化水平H3K18ac被发现一个单独的,潜在的重要的预后标记成反比乳腺癌年级(Elsheikh et al ., 2009)。H3K18ac也被与肝细胞癌预后不良有关。低H3K18ac表达式是一个独立的和有价值的预后因子在肝细胞癌患者(李et al ., 2016)。同样,H2BK120ac的乙酰化水平增加,H3.3K18ac和H4K77ac HCC患者显著相关贫困生存和高复发(柴et al ., 2021)。另一项研究表明,acetylation-related长非编码RNA的表达水平,AC099850.3,在非小细胞肺癌组织和细胞明显升高,这可能成为一个潜在的生物标记为非小细胞肺癌患者的预后(周et al ., 2021)。在最近的肝癌研究,基因操作通过酰coa thioesterase 12 (ACOT12)导致H3乙酰化作用显著变化在不同的肝癌细胞株,使它有用的预后标记(陆et al ., 2019)。此外,乙酰化途径中的关键酶实际上可以用作监测预后标记和有很好的性能。例如,ACSS2有助于肥胖诱导骨髓瘤和高水平的患者ACSS2骨髓瘤细胞中表达比低表达患者总生存期短。的表达ACSS2骨髓瘤细胞的恶性亚型患者明显高于亚型患者预后良好(李et al ., 2021)。
表2。组蛋白乙酰化的总结和补充变化癌症生物标记。
事实上,乙酰辅酶a代谢及其相关酶的变化有不同的监管影响癌细胞和正常细胞,从而影响表观遗传学以及癌症的形成(图4)。显著减少乙酰辅酶a的癌细胞ACC2(差别导致sirtuin-mediated组蛋白脱乙酰作用和对这些Corbet et al ., 2016)。同样,PHF5A,小型核核糖核蛋白的一个组成部分,可以在赖氨酸乙酰化29依赖p300和促进KDM3A蛋白表达,导致癌症的预后不良(王et al ., 2019 c)。在正常细胞中,ace表达主要受转录因子SREBP-1(固醇调节元件结合蛋白1)这让ac在mRNA水平通过一种蛋白激酶信号(佐藤et al ., 2000;鲍尔et al ., 2005)。另一个与ac的细胞内脂肪酸监护人是脂肪酸结合蛋白7 (FABP7),导致组蛋白乙酰化作用的几个基因启动子包括caveolin-1 (Kagawa et al ., 2020)。证据还表明,哺乳动物雷帕霉素靶复杂2 (mTORC2)行为通过交流来增加碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)活动来合成脂质和组蛋白乙酰化作用。此外,mTORC2也促进乙酰辅酶a的合成醋酸通过ACSS2 (费尔南德斯et al ., 2019;马丁内斯Calejman et al ., 2020)。失活的癌细胞SIRT6导致核ace蛋白的积累,增加核乙酰辅酶a的池,然后驱动组蛋白乙酰化和癌症入侵(郑et al ., 2021))。此外,交流增强乙酰转移酶的活性P300,增加组蛋白乙酰化作用在MITF轨迹促进MITF-PGC1α轴转录(郭et al ., 2020)。细胞溶质的癌细胞,交流提升了激活Microrchidia (MORC)家庭CW-type锌指2 (MORC2)调节脂质稳态(Sanchez-Solana et al ., 2014)。胞浆内caspase-10介导ac乳沟会导致细胞内脂质水平的降低,并抑制(一般控制nonderepressible 5) GCN5及其介导的组蛋白H3和H4乙酰化作用,导致扩散和转移的下调基因(Kumari et al ., 2019)。有意义,活化蛋白激酶(AMPK)的激活ac压制条件下可能会导致肿瘤抑制基因p53活化,最终导致DNA损害细胞死亡在主要的人类细胞和癌细胞(李et al ., 2015)。交流也可能代表一个有前途的目标中,ace抑制剂bms - 303141可以诱导ER应激和激活p-eIF2αATF4 /切轴促进肝癌细胞的细胞凋亡(郑et al ., 2021 b)。在正常细胞,ACSS2的表达是受固醇调节元件结合蛋白1 (SREBP-1),可以调节脂肪酸合成(徐et al ., 2018)。另一方面,SREBP-2目标ACSS2为肿瘤细胞提供生长优势在肿瘤微环境的状况(近藤et al ., 2017)。在营养应激条件下,乙酸增加SNAI1和ACSS2的表达式。此外,ACSS2过度增加SNAI1水平、H3K27ac和FASN表达式(高et al ., 2016;姚明et al ., 2020)。同样,ACSS2癌细胞的凋亡通过激活AMPK (Mi et al ., 2019)。另一项研究显示,葡萄糖剥夺的结果绑定的转录因子EB (TFEB)和ACSS2 CTSA目前的启动子区域,GBA, GUSB, LAMP1和利用醋酸生产乙酰辅酶a本地组蛋白乙酰化作用(李et al ., 2017)。
图4。总结监管角色的乙酰辅酶a代谢和乙酰辅酶a代谢途径中的关键酶在正常细胞和癌细胞。
这些研究表明,未来的研究应该针对基于表观遗传的癌症生物标志物之间,因为它是非常不同的癌细胞和正常细胞及其分析和治疗方案可能是有力的武器来对抗癌症。乙酰化调控在癌症的研究目前主要集中在通过帽子和hdac癌症的治疗,导致的罕见使用乙酰化在癌症诊断和预测生物标志物。然而,随着稳定和容易标记,表观遗传癌症生物标记物在癌症诊断和预测可能特别有用。总之,表观遗传修饰组成一个非常有前途的值得探索的领域,更多的学者。
结论
因为他们已正确定义,癌症已确定作为一个主要的死亡原因在全世界范围内,其背后的原因和经过多年的探索和治疗,死亡率仍然很高。目前,越来越多的注意力被集中在癌症的诊断和治疗,和越来越多的科技被应用于癌症的治疗策略。然而,精确的手术治疗和局部放疗的发展困难。相比之下,对分子生物学的最新进展已经导致越来越多的诊断和治疗癌症的代谢途径进行,和乙酰辅酶a代谢途径在这些途径接受增加的关注。在本文中,我们首先讨论了乙酰辅酶a的正常途径代谢及其调节异常癌症,我们解释说,乙酰辅酶a癌症和正常细胞代谢差异可能为癌症诊断提供线索。其次,通过分析许多不同的方法来阻止乙酰辅酶a的新陈代谢,我们认为治疗针对这些途径的结合可能导致有效的癌症治疗。最后,我们讨论了乙酰化作用对肿瘤细胞的影响,发现目前大多数研究集中在帽子和hdac的治疗。然而,他们忽略的可能性使用表观遗传生物标志物作为癌症诊断和预测的更有效的来源。一般来说,仍有很长的路要走在克服癌症,并探索新的和更有效的治疗方法仍然是一个首要任务。我们希望一些想法提出审查高级研究在未来癌症诊断和治疗相关的方面。
作者的贡献
CXM和YH构思项目,所有作者写的手稿。所有作者的文章和批准提交的版本。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
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关键词:乙酰辅酶a、新陈代谢、表观遗传学、癌症、组蛋白乙酰化作用
引用:郝Y,易建联Q, XiaoWu X,微博C, GuangChen Z和XueMin C(2022)乙酰辅酶a:新陈代谢和表观遗传学在癌症之间的相互作用。前面。摩尔。地中海。2:1044585。doi: 10.3389 / fmmed.2022.1044585
收到:2022年9月14日;接受:2022年11月02;
发表:2022年11月16日。
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