假设和理论文章

前面。摩尔。地中海,2023年1月04
分子病理学秒。
卷2 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fmmed.2022.1035290

全部患者的知识建模COVID-19症状显示常见的分子机制

Stephan布鲁克¹,

David b .杰克逊 ¹,

塞奥佐罗斯•g .之间 ^1、2, www.雷竞技rebatfrontiersin.org

克劳斯Hornischer¹, www.雷竞技rebatfrontiersin.org

安妮·谢弗¹,

弗朗西斯卡Diella ¹,

马克西米利安y挥拳相向 ^{3、4、5、6所示}*和 www.雷竞技rebatfrontiersin.org

西蒙·p·Hoerstrup^3、4*

¹分子健康GmbH德国海德堡
²SRH Hochschule,德国海德堡大学的应用科学
³再生医学研究所,瑞士苏黎世,苏黎世大学
⁴Wyss苏黎世,苏黎世大学和苏黎世联邦理工学院,苏黎世瑞士
⁵心胸和血管手术、德国心脏研究所柏林,柏林,德国
⁶心血管外科学系,夏洛蒂柏林,柏林,德国

SARS-CoV-2冠状病毒感染导致的系统性,多方面的COVID-19疾病。然而,知识连接与分子机制仍然是分散的复杂的临床表现。破译COVID-19在病人的分子基础水平的发展是至关重要的有效的治疗方法。记住这一目标,我们跟着一个迭代,由过程编制之前公布的数据,在大流行的早期阶段综合COVID-19知识模型。最近更新这个模型也验证多个早前的预测,表明这样的知识框架的重要性假设生成和测试。总的来说,我们的研究表明,SARS-CoV-2扰乱几个具体机制,释放发病谱,从“完美风暴”引发的急性hyper-inflammation,加速老化在旷日持久的“长COVID-19”综合症。在这项工作中,我们报告不久这些发现,我们与社区分享通过1)大纲的关键证据关联COVID-19症状和可能机制,细节呈现在2)伴随“COVID-19探险家”网络服务器,开发专为这个目的(发现https://covid19.molecularhealth.com)。我们预料我们的模型将继续促进clinico-molecular见解在器官系统一起假设生成候选再利用药物测试的,新的药物靶点和临床相关的生物标志物。我们的工作表明,整个人类疾病的病人知识模型可以加快发展新的治疗策略和支持证据驱动临床假说生成和决策。

1介绍

从2020年初开始,COVID-19大流行已经瘫痪的世界,与超过十亿感染和> 2022年中期报告的500万例死亡(de Seabra罗德里格斯迪亚斯et al ., 2022)。各种形式的系统性疾病,COVID-19提出了众多的临床表型影响多个器官和展现重要的疾病从轻微症状(图1一个)。然而,当前的知识格局仍然脱节和多样化,从而排除COVID-19的整体理解复杂的发病机理和相关的“长COVID”综合症。应对这一挑战,全球整体clinico-molecular数据挖掘平台能够阐述病人需要机械的知识模型,加快并提供更先进的全球卫生疾病理解为了应对紧急突发事件如COVID-19大流行。

图1

图1。COVID-19疾病分子机制的模式症状。(一)许多的面孔COVID-19-a系统性疾病:COVID-19有不同的临床表现影响广泛的器官系统。最初被确定为呼吸道疾病(黄et al ., 2020)(肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS),急性肺损伤(ALI),气短、咳嗽)与高粘稠的粘液(吴et al ., 2020;朱et al ., 2020),更多的表现和影响器官被报道。这些包括神经症状(毛r . et al ., 2020;Ellul et al ., 2020)和沉默的血氧不足(Couzin-Frankel 2020)、肌肉骨骼症状(Cipollaro et al ., 2020),胃肠病症状(巴雷拉et al ., 2020;毛y . et al ., 2020)、心血管症状(康et al ., 2020;郑et al ., 2020),endotheliitis (巴尔加et al ., 2020)、凝血病(李维et al ., 2020),新发糖尿病(罗宾侬et al ., 2020)、肾损伤(塞尔比et al ., 2020)、白血球减少症(阮et al ., 2020)。可视化实现使用Biodigital三维解剖模型(www.biodigital.com)。(B)简介的基本COVID-19疾病模型。(B)(sub-panel)病毒宿主细胞表达目标ACE2 TMPRSS2, kk的活性成分。(B)(sub-panel B)细胞内的病毒SERPING1和ACE2的差别导致对这些。诱发差别SERPING1对这些基因的激活CAS和kk。结果差别ACE2对这些积累达克斯。达克斯激活B1R过剩,引发了本构激活和auto-amplification。在正常情况下B1R激活触发一个快速、短暂的炎症应急反应诱导中性粒细胞和白细胞招募和渗透,打开上皮/内皮屏障的轮回,凝结为当地墙,纤维发生伤口愈合,衰老作为宿主防御机制和瞬态伤害感受。本构激活这个系统会导致过度的炎症信号,上皮/内皮屏障破裂,诱导血栓形成、纤维化、疼痛等效果。(B)(sub-panel C) B1R信号诱发MVs B1R和miR200c的形成。这些都是转移到目标细胞,诱导miR200c进一步表达,从而导致形成的多余的达克斯差别ACE2对这些信号通过B1R。因此,MV转移通过自动激活和放大B1R系统可能引发炎性表型的独立传播病毒。(C)COVID-19临床表型相关的八个关键致病机制。关键机制(绿色)和相关的症状,体征和症状COVID-19(蓝色)诱导的over-activation ACE2 /邮件/ B1R信号轴。轴的成员,以及监管元素(例如,miR200c, SIRT1, EZH2,等等)收敛在这些机制和互补在诱导不同程度相应的表型。(D)种子模型收敛的关键球员在CAS,联系激活系统。中科院构成FXII组血浆蛋白被激活。FXII激活促炎、促凝血的宿主防御通路。最初的步骤包括激活PK, prekallikrein。PK相互地激活FXII。kk的炎症激活的结果,激肽释放酶激肽系统导致细胞分裂素的释放,BK,缓激肽和KD,胰激肽,驿站,des-Arg-Kinins DABK和DAKD高分子量激肽原(香港)。貌似我凝固是由FXIIa-mediated乳沟,最终导致凝血酶激活凝血。FXII激活也会导致增加血纤维蛋白溶酶激活,分解纤维蛋白凝块。最后,FXII可以激活补体C1r和c1。SERPING1 CAS激活的主要监管机构。 It is the main inhibitor of the FXIIa, the C1 complex and the conversion of HK to kinins. TMPRSS2 activates tissue kallikrein KLK2, PLAT and fibrinogenic PAR2, which can also be activated by KK. ACE2 metabolizes DAK, thus inhibiting DAK signaling. DAK activates and induces expression of B1R. gC1qR, a pathogen receptor and key activator of the CAS, induces the expression of B1R. B1R activation in turn induces miR200c, which directly targets and suppresses ACE2, constituting a feed-forward loop leading to the generation of excess DAK. miR200c induces Mortalin an inhibitor of the cytotoxic component of the complement cascade. Complement activator MASP2 is a target of the virus N protein. SERPING1 inhibits MASP2 proteolytic activity.

最近,我们利用精密医学数据和技术平台(Dataome),曾被验证在临床决策支持和说明的小说与药物疗效和安全性相关的分子机制(Armaiz-Pena et al ., 2013;Pradeep et al ., 2015;席尔et al ., 2016;Bohnert et al ., 2017;之间et al ., 2018;之间和杰克逊,2019年;Schotland et al ., 2021),提供一个数字全病人COVID-19症候学模型社区(“COVID-19探险家”;在https://covid19.molecularhealth.com)(布洛克et al ., 2022)。在这里,我们表明,它是可能的结构和逻辑上连接不同的临床和分子特性COVID-19病理学通过使用数字医疗平台Dataome技术平台。Dataome提供了知识和数据挖掘的基础设施,允许我们快速启动迭代computer-augmented建模方法,在疾病建模专家的指导下,让我们构建一个综合数字模型在大流行的早期阶段(布洛克et al ., 2022)。

在这项工作中,我们探索的效用和重要性的整体知识模型中的患者的立场COVID-19探险家资源和检查其关键特性,特别是周围的COVID-19症状的分子基础。典型,模型表明,众人和复杂性的观察,和看似不同的COVID-19临床表型可能与8核心的多效性的活动分子机制参与宿主反应。此外,该模型显示功能跨多个器官系统和连接机制确定两种病毒的新假设依赖和独立的疾病机制。这里,我们详细讨论这些分子的观点,包括致病致病机制的内容COVID-19表型,现实世界中确认观测和示例,演示的一些关键分析工具(例如,风险因素)。最后,我们专注于检测潜在的新的(或不明显的)clinico-molecular见解在器官系统和对COVID-19识别潜在的药物目标(布洛克et al ., 2022)。

我们的结果表明,构建新兴知识分子通过pan-symptomatic疾病形式,帮助建立了一个综合整个病人COVID-19知识模型可以加快证据驱动的假设生成和发现小说clinico-molecular见解。受这一策略的有效性,我们建议病人系统性症状的知识建模对于任何疾病,而不是传统pathway-specific建模,可以提供重要的优势在应对当前未满足的医疗需求和未来的卫生紧急情况。重要的是,病人知识模型的形式提供给社区开源web-sever(发现https://covid19.molecularhealth.com),表格COVID-19“驾驶舱”(布洛克et al ., 2022)。他们一起旨在使各种用例场景有用的支持转化和临床研究者假设生成和发展的新的诊断和治疗策略。

2材料和方法

2.1知识获取、使用Dataome技术集成和造型

我们的研究是由一个小团队的疾病建模专家处理Dataome技术平台来获取、结构和逻辑上连接不同的临床和分子特征COVID-19病理学。Dataome包括三个主要模块,使常数1)捕获和管理2)集成和连接和3)的分析,全球可用数据来源的临床和分子知识(辅料S1,图1):

的Dataome捕获技术使用一个公共/私有算法和资源为全球收获,质量保证和紧急临床和分子数据的集成。然后集成到策划和品质管理数据核数据。

的Dataome核包含数据从100年>公共、商业和专有开发资源。数据集的跨度范围广泛的内容,大小和格式更普遍,如文学、生物医学本体或蛋白质和基因信息,药物和他们的目标,扶少团团员,生物分子通路,和交互。其他资源包括成千上万的病人数据来自不同(RWD)数据库真实数据。此外,Dataome包含结构化信息关于治疗指南和变体的分类,以及策划数据集有关临床生物标志物解释,通路/互动关系、药物和临床试验信息。

输入中包含大量的数据核提供了实证依据,分析所需的技术和基于ai工具包含在Dataome分析技术的一部分。这些软件工具也存在专业整合生物信息学分析管道,chemo-informatics,系统生物学,临床数据科学、机器学习和人工智能/(综合分析,特性工程和强大pre-trained模型)为基础的方法。

2.2知识建模工作流程

使用这些组件,Dataome核是查询与332高信心人类蛋白质扶少团团员SARS-CoV-2蛋白质组吗¹,提供系统的扩张包括相关的通路,扶少团团员和监管元素产生大量interactome网络映射整个人类蛋白质组的大部分。优化分析的特异性,我们初步建模侧重于宿主细胞的分子因素定义为病毒的直接影响目标和病毒感染宿主细胞的反应。接下来,我们与关键分子主角COVID-19症状,结果和严重程度相关的危险因素。这些因素被映射到路径,扶少团团员和/或基质和监管网络利用交互从文学内部的数据库和数据Dataome核。途径是通过实体规范定义的元素(ACE2 SERPING1)或通过他们的基质(TMPRSS2)和聚合到一个共同的多向性的信号级联,接触激活系统。的Dataome核也是筛查相关的所有因素和表型与自然发生变异或功能研究药理扰动或淘汰赛模型,初始关注COVID-19肺表型。

读数从这些在网上分析组织的专家为每个表型到分子模型中包含的信息。由此产生的“基地模式”被匹配的分子模型的疾病相关症状具体表现COVID-19(见辅料S1,图2)。在每个阶段的疾病/症状造型过程,提取的“premodels”检查和重新PathVisio(版本:PathVisio 3.2.2)。在装修期间,有关“premodel”被连接到各自的对象的引用PathVisio和手动补充必要的。与每个机制/症状关联的实体和关系被JavaScript-animated SVG图像呈现。图形再现生产通过PathVisio程序,GPML和SVG格式的数据输出。web应用程序显示这些“子”是由一个烧瓶微web框架。应用程序介绍了SVG被,d3的动画。js JavaScript库。项目最真实和全面的信息,引用的集合支持每个“子模型,”的关系从同行评议的文章,最近会议内容(如抽象)特别的通信和提供辅助信息通过各自的动画组件。

图2

图2。互惠ACE2的监管和TMPRSS2。ACE2和miR200c TMPRSS2相互监管,SIRT1 EZH2。SIRT1诱发ACE2表达(克拉克et al ., 2014;雅库巴et al ., 2014;莫兰et al ., 2017;邵et al ., 2019)和间接充当若压制TMPRSS2的基于“增大化现实”技术,雄激素受体(戴et al ., 2007由压抑EZH2)和(陆et al ., 2011)。EZH2压制ACE2 (李y . et al ., 2020),以雄激素受体依赖的方式,去抑制TMPRSS2以及衬底KLK2 (金正日et al ., 2018)。miR200c直接压制ACE2 (刘et al ., 2017)和SIRT1 (Carlomosti et al ., 2017),通过它可能间接诱导TMPRSS2。AMPK活化增加磷酸化和ACE2的稳定性(Zhang et al ., 2018),通过SIRT1诱发ACE2表达(克拉克et al ., 2014)。反过来ACE2激活AMPK (Murca et al ., 2012)。

COVID-19 explorer和数据可用性:最后的综合模式,连接COVID-19症状的关键分子机制和相关的源数据,是公开的通过一个基于web的COVID-19 Explorer (http://covid19.molecularhealth.com)。请参见详细信息数据的可用性补充材料。

3的结果

3.1的见解从COVID-19知识模型和假设

全面和完全交互式COVID-19疾病模型(又名COVID-19浏览器,访问:https://covid19.molecularhealth.com),提供了一个可能的疾病分子机制之间的联系(异常接触激活系统(CAS)和ACE2 /邮件/ B1R信号)和八个核心致病过程:炎症信号,凝固,屏障通透性,衰老,自身免疫,纤维发生的信号,痛觉和胞外分泌。这些机制是除了与各自的症状,相关的致病途径和受影响的器官系统。

3.2宿主因素中介SARS-CoV-2感染

COVID-19知识模型的分析揭示了分子网络融合,描述host-factor SARS-CoV-2反应通过负责病毒的宿主蛋白质条目和干扰素刺激基因的表达下调组件(研究小组)病毒感染引起的。SARS-CoV-2单元格条目取决于绑定病毒峰值(S)蛋白质细胞受体ACE2年代启动宿主细胞的丝氨酸蛋白酶TMPRSS2 (霍夫曼et al ., 2020)(Figure1B)。SARS-CoV-2目标不同细胞类型在肺内,所有这些ACE2表达(汉明et al ., 2004;贾et al ., 2005;徐et al ., 2020)。TMPRSS2高度表达与更广泛的组织分布,表明ACE2表达可能限制在细胞易受感染(Sungnak et al ., 2020)。研究小组表达式的感应是应对病毒感染早期的一部分。分析研究小组表达在人类呼吸道上皮细胞显示冠状的干扰这个过程,避免抗病毒宿主反应(Menachery et al ., 2014)。诱导isg发生延误,峰值浓度后,行为也证实SARS-CoV-2 (Nienhold et al ., 2020)。虽然研究小组表达普遍上升,ACE2和SERPING1显著下调(Menachery et al ., 2014)(图1 b)。作为SERPING1是最高的蛋白质之一连接SARS-CoV-1和SARS-CoV-2 interactomes,它提出了SARS-CoV-2感染直接导致缺乏C1酯酶抑制剂(汤姆森et al ., 2020)。最近,COVID-19患者的临床样本显示C1-Inhibitor作为一个最突出的表达下调基因80倍减少表达式(桅杆et al ., 2021)。

模型表明,病毒单元格条目机制和针对疾病的研究小组签名提供了三个冠感染细胞的关键活性成分(TMPRSS2, ACE2和SERPING1),它可能在相同的多效性的信号系统功能收敛,即接触激活系统(CAS)和激肽释放酶激肽系统(kk)多效性的信号(图1 d):

•TMPRSS2和ACE2通过公共元素的监管网络(miR200c, SIRT1 EZH2和AMPK)监管以互惠的方式(图2)。

•ACE2与TMPRSS2发生在呼吸道细胞和口腔黏膜(汉明et al ., 2004;贾et al ., 2005;徐et al ., 2020;齐格勒et al ., 2020)和现在在动脉内皮细胞和平滑肌细胞的许多器官(汉明et al ., 2004)。ACE2 ISG-response的一部分,发挥着tissue-protective作用在先天免疫(Menachery et al ., 2014;齐格勒et al ., 2020)。冠状病毒感染导致健壮ACE2 RNA和蛋白表达下调(库巴地毯et al ., 2005;Menachery et al ., 2014)。肺部ACE2的损失是一个关键事件在急性肺损伤(ALI)的分子发病机制(Imai et al ., 2005;库巴地毯et al ., 2005;库巴地毯et al ., 2006;Imai et al ., 2008)。在冠差别ACE2的不利影响对这些感染是由于肾素-血管紧张素系统(RAS)的作用(曾et al ., 2020)。ACE2 AngII转换为盎(1 - 7)。导致差别其对这些over-activation AT1R AngII受体(贾et al ., 2005;Banu et al ., 2020)(图3,4)。然而,在系统层面上,这种转换是ACE2-independent (Serfozo et al ., 2020)。ACE2也参与了kk。它有效地灭活des-Arg-kinins(驿站)(维氏et al ., 2002)。此外,药物激活和抑制ACE2强调关键作用在炎症(图5)。因此,我们的模型涉及ACE2在kk的背景下,也在RAS的背景下。

•虽然TMPRSS2在前列腺癌中扮演着重要角色汤姆林et al ., 2005;克隆亚麻et al ., 2017),它还激活pro-kallikrein-2 (KLK2) (卢卡斯et al ., 2014),导致选择性乳沟的激肽原释放胰激肽(KD)的前体ACE2衬底des-Arg (霍夫曼et al ., 2020kd (DAKD)。因此,TMPRSS2 kk的活化剂。

图3

图3。ACE2, SERPING1和ACE2收敛之间的串扰kk和RAS途径。kk包括激肽原、激肽释放酶、细胞分裂素和细胞分裂素受体。从preKK KK,血管舒缓素生成,prekallikrein XIIa中科院在激活的因素。可以抑制FXIIa SERPING1补充系统。细胞分裂素是由解理激肽释放酶激肽原的生成的。激肽BK,缓激肽和Lys-BK(胰激肽,KD)都激活B2R, des-Arg代谢物及其活跃,产生的CPM / N, des-Arg (布洛克et al ., 2022汉堡王(DABK)和des-Arg (霍夫曼et al ., 2020激活B1R kd (DAKD)。在这个图中,RAS,肾素-血管紧张素系统已经减少到关键部件组成血管紧张素(安吉人,第二,1 - 7),血管紧张素受体(AT1R AT2R, Mas受体)和ace,血管紧张素转换酶。kk和RAS主要由ACE和ACE2连接。ACE (kininase II)灭活细胞分裂素并生成血管紧张素ⅱ(AngII)。ACE2 B1R受体激动剂驿站,灭活des-Arg细胞分裂素代谢也AngII Ang-one 7受体激动剂的AT2R和Mas致癌基因。系统性AngII转换和(1 - 7)取决于流行,Prolyloligopeptidase ACE2独立。应用,氨肽酶P;棉结,Neprilysin;PEP, Prolylendopeptidase灭活细胞分裂素。通过heterodimerization AT2R直接与B2R AT2R过度增加乐活动。 Simultaneous downregulation of SERPING1 and ACE2 leads to accumulation of excess DAK (DABK and DAKD).

图4

图4。ACE2表达及其活动的监管。监管ACE2与能源密切交织传感、炎症过程和老化。TGFβ会使ACE2表达SIRT1-dependent的方式。SIRT1激活、SRT1720恢复ACE2表达。ACE2 /盎(1 - 7)/ MasR减少肺纤维化和消极与TGFβ表达式。和(1 - 7)直接抑制TGFβ-induced SMAD2和SMAD3 mTOR的磷酸化,抑制下游靶基因的表达,TGFβ/ SMAD信号(ZEB1 ZEB2,扭曲和SNAIL1) (邵et al ., 2019)。激活的能量状态传感AMPK ACE2的AMP模仿爱卡增加磷酸化和SIRT1依赖ACE2的表情。ACE2的磷酸化增强其稳定性和活动(Zhang et al ., 2018)。ACE2反过来激活AMPK。磷酸化的AMPK降低ACE2淘汰赛,而盎激活AMPK (1 - 7)。白藜芦醇和和(1 - 7)增加ACE2表达。SIRT1拮抗剂和Mas拮抗剂阻断这种效应(刘y . et al ., 2019)。SIRT1 ACE2启动子结合。绑定是增加了爱卡治疗和减少IL1β(克拉克et al ., 2014)。ACE2 SIRT1激活会导致水平的提高和(1 - 7)(雅库巴et al ., 2014)。这种化合物白藜芦醇诱导SIRT1-dependent upregulation ACE2 (莫兰et al ., 2017)。miR200c的角色在这个上下文的解释部分miR200c ACE2的相互调节和TMPRSS2函数。

图5

图5。药理激活/抑制ACE2演示了其保护在炎症中的作用。RES, Resorcinolnaphthalein激活ACE2在剂量依赖性的方式(埃尔南德斯普拉达et al ., 2008),导致降低炎性TNFαCCL2,白细胞介素6和增加抗炎IL10改善内皮功能障碍在PH值(李et al ., 2012)。激活ACE2的RES减轻ALI肺的严重性,虽然和差别ACE2对这些药物抑制会导致相反的效果。类似的机制被观察到在其他疾病。磷酸化ACE2的AMPK在内皮导致其激活和减轻PH值一样,肺动脉高压(Zhang et al ., 2018)。在动物模型的PH值,激活ACE2的RAS,肾素-血管紧张素系统改善endothelia-dependent血管舒张,减少炎性TNFαCCL2,白细胞介素6,增加抗炎IL10 (李et al ., 2012)和ACE2活化剂减少monocrotaline-induced PH值通过抑制JAK / STAT和TGFβ(哈加et al ., 2015)。

SERPING1 CAS的主要监管机构(图1 d)。Downregulation SERPING1导致激活的中科院和过量的缓激肽(Cugno et al ., 2009),ACE2衬底DABK的前兆。中科院异常监管导致炎症和自身免疫和参与缺血等疾病/ reperfusion-syndrome、脓毒症、动脉粥样硬化和糖尿病(戴维斯et al ., 2010;Schoenfeld et al ., 2016)。

3.3宿主反应驱动的疾病机制

全球层面的分析模型揭示了SARS-CoV-2病毒目标细胞表达的一个高度诱导炎症信号系统导致其过度激活。模型进一步表明,这个系统的多效性的性质,似乎是负责COVID-19的不同的临床表现。重要的是,它还提供了一种可能的机制,通过这一种疾病表型可能传播,即使没有原始病毒引发的(Figure1B)。下面几节详细分析这些不同的观点。

3.3.1收敛在多向性的kk就是说ACE2-DAK-B1R轴:一个“完美风暴”,引发系统性疾病

ACE2的功能,TMPRSS2 kk和SERPING1趋同。kk的关键产品,细胞分裂素缓激肽(BK) Kalladin (KD)及其des-Arg代谢物,des-Arg (布洛克et al ., 2022汉堡王(DABK)和DAKD是重要的炎症介质。灭活DABK和DAKD ACE2是kk的负调节信号(贾,2016)。在正常情况下,DABK和DAKD容易代谢(维氏et al ., 2002)。在炎症条件下,DABK可以积累(麦克莱恩et al ., 2000),表达下调ACE2导致进一步积累des-Arg-Kinins(驿站)(位址et al ., 2018)。因此,感应中科院kk的差别以及对这些抑制剂SERPING1和des-Arg-Kinin抑制剂ACE2可能会导致当地的驿站,导致本构激活和感应受体B1R (图1 b)。事实上,临床样本COVID-19病人显示B1R最显著的调节基因表达260倍增加(桅杆et al ., 2021)。

B1R是快速反应系统的一部分表现在炎症相关cytotypes (沃克et al ., 1995;Bockmann Paegelow, 2000;吴et al ., 2002)。它是由炎症刺激,如IL1βDABK或DAKD或可用性,并迅速关闭没有内化的配体(玛索et al ., 1983;运货马车,帕金斯,1993;时装et al ., 2001;普拉多博物馆et al ., 2002;卡利斯托et al ., 2004;Leeb-Lundberg et al ., 2005)。空间邻近B1R酶控制的半衰期配体对其监管角色(羔羊et al ., 2002;陆et al ., 2008;卡和BaderKinin, 2018)。B1R激活促进胞质细胞外钙流入^{2 +}。持续激活受体表达和诱导阻力增加脱敏和内化,引发积极feed-forward-loop和多余的下游信号(Faussner et al ., 1999;玛索et al ., 2002;卡利斯托et al ., 2004)。B1R参与信号级联控制许多机制,当over-activated直接相关的分子基础COVID-19病态。典型,它诱发1)感染的炎症反应在网站和招聘嗜中性白细胞,2)凝固,防止感染,3)伤害感受,4)增加内皮和上皮屏障通透性允许液体和蛋白质进入间质和免疫细胞trans-migrate, 5)减少胞外分泌,6)衰老机制来对抗病原体和7)纤维发生伤口愈合(图1 c)。

3.3.2从病毒负荷前馈回路解耦分子发病机理:Auto-induction B1R轴承MVs监管miR200c和相互作用

患者的立场模型强调B1R-mediated病态,细胞间的信息交换通过MVs可能导致传播疾病表型(图6)。在急性血管炎,B1R轴承MVs扮演一个角色在白细胞和内皮细胞之间的双向通信。在这里,MVs传输功能受体促进kinin-associated炎症(卡恩et al ., 2017;Mossberg et al ., 2017)。急性血管炎患者表现出高的循环B1R-positive内皮MVs,诱导中性粒细胞趋化现象的影响。病人等离子体诱发释放更多B1R-positive MVs内皮细胞。SERPING1耗尽等离子体促进B1R-positive内皮MVs的过度释放,而添加SERPING1或B1R-antagonist废除这一效应(Mossberg et al ., 2017)。因此,B1R信号诱发排泄的B1R轴承MVs auto-amplifying方式的差别,而对这些SERPING1通过诱导kk增加配体供应。这样MV-based细胞间之间的通信也会发生不同的气道细胞(古普塔et al ., 2019)。有趣的是,气道上皮细胞分泌物富含CAS的组件和kk,这些系统包含的主要监管机构,这表明在正常情况下这种机制构成一个平衡系统。这与观察肺上皮细胞表面表达活性肽酶降解细胞分裂素迅速,保持系统平衡和保护肺(Ghebrehiwet et al ., 2019)。

图6

图6。miR200c的角色。(一)miR200c下调ACE2,活性氧(ROS)食腐动物,以挪士,SIRT1,去抑制衰老p16INK4a分子标志。miR200c水平升高在肺纤维化等疾病,慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺炎(曹et al ., 2014;江et al ., 2017;刘et al ., 2017)。B1R活化诱发miR200c (唐et al ., 2017),这反过来压制ACE2在急性呼吸窘迫综合征(ARDS) (刘et al ., 2017)。miR200c直接压制SIRT1 (Carlomosti et al ., 2017),以挪士和间接FOXO1 (Carlomosti et al ., 2017ROS的差别),进而导致对这些食腐动物过氧化氢酶和SOD2。此外,氧化应激诱导miR200c会使活性氧清除剂亚铁血红素氧化酶HO1 (吴et al ., 2017)。ROS拾荒者缓解ARDS和脓毒性休克(詹森和Nozik-Grayck, 2017),而当衰减,ROS增加导致ARDS进展和内皮和上皮屏障功能障碍(柯尔尼et al ., 2017;陈et al ., 2018)。此外,HO1刺激EZH2的表达(他et al ., 2019年)(见相互监管ACE2和TMPRSS2)。Downregulation SOD2和SIRT1 miR200c通过ZEB2介导和ERK5 (吴et al ., 2017)。FOXO激活患者的呼吸道疾病。TLR3-mediated支气管上皮细胞的先天免疫反应取决于FOXO及其不足导致抑制上皮病原体的先天免疫功能和增加吸收(Totura et al ., 2015)。还miR200c BMI-1目标(曹et al ., 2011),没有严重影响淋巴细胞增殖(van der卢格特曾et al ., 1994)(见衰老)。(B)miR200c过度表达在上皮细胞的影响。过度引发英国网球协会(19日5 x)、白细胞介素6(17日5 x), EGR1 (8、4 x)、肿瘤坏死因子(7,2 x), BIK (4、8 x) FAS (4 2 x), MYC (8) (Tryndyak et al ., 2010)。(LTA)淋巴毒素信号参与航空公司重构在炎症(Koroleva et al ., 2018)。值得注意的是,冠触发EGR1依赖激活TGFß诱导profibrotic响应(李et al ., 2016),而抑制EGR1改善肺纤维化(Bhattacharyya et al ., 2013)。BIK可能导致肺破坏在慢性阻塞性肺病(Joyce-Brady立筋,2011),MYC的关键调节器sepsis-induced ARDS (Zhang et al ., 2019)。FAS诱发细胞凋亡。除了移植FAS, mir200c直接针对FAS抑制剂FAP1 (Schickel et al ., 2010)。丙肝病毒诱导miR200c下来调节FAP-1导致显著增加胶原蛋白和纤维母细胞生长因子的表达(拉马钱德兰et al ., 2013)。

检查参与组成分泌腺的液,气道上皮细胞也含有microrna。miR200c ACE2表达的负监管机构(图6),大大丰富了(古普塔et al ., 2019)和氧化应激引起的(吴et al ., 2017)和高高架在肺炎和慢性阻塞性肺疾病患者(刘et al ., 2017)和间质性肺疾病与疾病严重程度呈正相关(江et al ., 2017)。在冠状,阿里或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的差别与对这些ACE2,由miR200c增加。抑制miR200c改善阿里(刘et al ., 2017)。针对抗氧化蛋白,miR200c导致增加活性氧(ROS)生成(Carlomosti et al ., 2017;吴et al ., 2017),导致炎症过程的进展和内皮/上皮屏障功能障碍(柯尔尼et al ., 2017)。miR200c也已被证明能够直接目标FOXO (Carlomosti et al ., 2017)。FOXO激活患者肺部疾病及其不足导致抑制TLR3-dependent上皮先天免疫功能和增加病原体吸收(Totura et al ., 2015)。在上皮细胞,miR200c过度强烈诱导炎性白细胞介素6 (Tryndyak et al ., 2010)。miR200c和B1R MVs扮演一个角色在许多疾病的分子病理,包括肾病、血管炎和川崎病(KWD) (张r . et al ., 2017)(图7)。接下来,MVs miR200c强调心肌细胞分泌的高纯度。MV-mediated细胞间小胶质细胞和神经脑损伤之间的通信唐et al ., 2017)表明,B1R信号参与miR200c携带MVs的一代。这里,miR200c轴承MVs从小胶质细胞转移到神经细胞介导神经元损伤。在这种背景下,miR200c选择性地压制Syntaxin1,神经传递造成损失的一个重要功能的蛋白质的功能的神经细胞(戴维斯et al ., 1998;渡边et al ., 2013)。有趣的是,这些病理过程可以改善B1R对立或SERPING1补充模仿激肽原淘汰赛的表型。

图7

图7。B1R MVs介导的。(一)B1R轴承微泡(MVs)参与双向白细胞和内皮细胞之间的沟通。等离子体的血管炎患者,浓缩在C3 - C9-positive内皮MVs可逆转SERPING1 B1R-antagonism或补充(Lopatko Fagerstrom et al ., 2019)。(B)MV-based细胞间气道上皮细胞之间的沟通。气道上皮细胞分泌物富含组件CAS和kk以及监管机构对这些系统包含正面和负面,这表明在正常情况下这种机制构成均衡的通讯系统。这是符合观察肺上皮细胞表达沿着它们的表面活性肽酶降解细胞分裂素迅速,保持系统平衡和防止肺部水肿(Ghebrehiwet et al ., 2019)。这些MVs也携带miR200c。(C)在肾脏疾病,激活内皮细胞导致足细胞功能的变化通过MV转移,导致内皮屏障崩溃。miR200c轴承MVs传输响应炎症介质诱导线粒体应激,降低VEGF的分泌,增加靶细胞中表达miR200c导致足细胞功能障碍(希尔et al ., 2020)。Antagomir治疗改善这种疾病表型(Ottaviani et al ., 2019)。内皮细胞激活的炎症介质诱导上皮屏障损伤,nephrotic-range蛋白尿、肾上皮细胞损伤,单核白细胞的浸润,细胞凋亡的几个肾细胞类型(Moreno-Manzano et al ., 2003),类似于B1R激活的表型。(D)miR200c轴承MVs从小胶质细胞转移到神经细胞在B1R激活调解神经损伤。B1R对抗改善神经功能的差别,导致对这些miR200c在小胶质细胞和MVs释放小胶质细胞的数量。MVs miR200c击倒细胞对神经细胞有相同的影响MVs来源于细胞治疗B1R拮抗剂(唐et al ., 2017)。

总之,该模型表明,B1R和miR200c轴承MVs可能发挥重要作用在分子病理与上皮和内皮屏障损伤,纤维化,心脏和神经损伤:MVs包含miR200c参与气道细胞之间的通信,B1R激活导致自动传输的传播B1R轴承MVs,可以诱导miR200c积极MVs的形成。在目标细胞,B1R auto-induced miR200c可以抑制ACE2,进而导致积累B1R配体驿站。这就构成了一种机制,通过它可以传播疾病表型即使没有最初的病毒引发。事实上,事后分析COVID-19肺表明疾病进展的两个截然不同的阶段。早期疾病高病毒载量高表达的细胞因子和isg的稀疏免疫浸润,而在晚期疾病,病毒载量低,低的局部细胞因子的表达和isg,强大的巨噬细胞和淋巴细胞渗透获胜。SARS-CoV-2早死的患者无法控制,而病人死后受到扩散组织损伤和免疫病理(Nienhold et al ., 2020)表明疾病晚期阶段病机显然与急性病毒载量。

3.4的多个病理COVID-19表型可能收敛的机械化

hyper-inflammatory响应是一个严重的疾病和死亡率的主要原因(Del Valle et al ., 2020)。我们的模型演示了如何过度激活炎症信号(图8)高效的免疫细胞的炎症反应和招聘,到一个有害的细胞激素风暴和免疫病理反应。凝固是不再局限于感染的网站/受伤但导致血栓事件传播。同样,痛觉过敏(图9)成为慢性疼痛和屏障通透性增加(图10)导致水肿。在正常炎症条件下胞外分泌表达下调是干扰病毒传播,然而,当炎症仍然悬而未决,相同的机制可能会导致损伤的神经信号传输(图11)。炎症是引起衰老也被称为病原体防御机制,hyper-inflammatory条件下可能损害干细胞功能,导致自身免疫(图12)。最后,炎症愈合过程的触发纤维发生在hyper-inflammation导致疤痕形成。重要的是,这些机制可以触发一个失衡ACE2-DAK-B1R信号和相关监管组件(例如,miR200c或SIRT1) (图1 c)。

图8

图8。ACE2 /邮件/ B1R引发炎症过程。多种炎症过程的失调引发的ACE2 /邮件/ B1R轴。过度激活B1R触发细胞因子/趋化因子,ROS炎症和神经源性炎症。

图9

图9。B1R引发痛觉和过程密切相关。B1R(一)调节痛觉过敏通过TRPV1,(B)调节味觉通过TRPV1神经源性信号介质SubstanceP和CGRP怎样(C)糖分会让mechano-sensing通过TRPV4。

图10

图10。ACE2的关键球员的差别/邮件/ B1R轴配合对这些紧密连接蛋白和MMP9的感应。B1R刺激导致的损失Occludin表达紧密连接,增加血管通透性(Mugisho et al ., 2019)。神经炎症疾病B1R导致炎症和血脑屏障完整性丧失,而抑制B1R保护小鼠局灶性脑损伤降低血脑屏障泄漏和炎症(Raslan et al ., 2010)。中性粒细胞参与内皮屏障的kk开放急性炎症(Kenne et al ., 2019)。激活B1R诱导表达和分泌MMP-9和MMP-2 (Matus et al ., 2016)。积极MMP2和MMP9肺泡基底膜的降解组件(Dunsmore Rannels, 1996;Vu, 2001),non-matrix组件(如整合蛋白(Greenlee et al ., 2007;Vaisar et al ., 2009)和细胞间目标,如钙粘蛋白(Symowicz et al ., 2007;李et al ., 2010)。在ALI / ARDS MMP-9水平升高(戴维et al ., 2011)和预测ARDS的发展(许et al ., 2015)。增加不同的循环MMP-9 COVID-19呼吸衰竭患者已被确定(Ueland et al ., 2020)。MMP-9也加剧损伤途径在缺血性中风,削弱并积极降低组件的BBB,导致脑水肿的发展和出血性转换(特纳,2016;Brilha et al ., 2017)。在CKD, MMP-9活动与抗蛋白尿(Pulido-Olmo et al ., 2016)。B1R封锁已经证明可以显著减少水肿的形成不仅在ARDS还在急性缺血性中风模型Austinat et al ., 2009),创伤性脑损伤(Raslan et al ., 2010)和多发性硬化(Gobel et al ., 2011)。按照B1R下调Occludin和诱导MMP-9 ACE2缺乏与增加心肌梗死MMP-9水平有关(Kassiri et al ., 2009),而antago-miR200c,可能通过ACE2脱抑制,抑制MMP-9,增加Occludin mRNA和蛋白表达导致TJ渗透率增加(Al-Sadi et al ., 2017)。相比之下,异位交付miR200c转录和转译压制Occludin (Elhelw et al ., 2017)。其他监管的影响元素和效应器COVID-19模型,如SIRT1, EZH2和FAS屏障完整性符合各自机械的角色在调节ACE2-DAK-B1R轴。TMPRSS2活动也可能导致屏障通透性增加。TMPRSS2劈开,从而激活PAR2 (威尔逊et al ., 2005)。在航空公司PAR2激活引起收缩,增加肺血管上皮通透性和肺水肿(苏et al ., 2005)。一致的一般保护作用,激活SIRT1的白藜芦醇维护上皮屏障通过增加ZO1 TJ蛋白的表达,Occludin和Claudin1 (马et al ., 2014),而它负调节MMP9在糖尿病性视网膜病变,通过氧化应激水平和减少SIRT1授予MMP9的增加(Kowluru et al ., 2014)。激活FAS增加屏障通透性和减少Occludin的表达和ZO1 alveolar-capillary膜在活的有机体内和人类肺泡上皮细胞在体外(埃雷罗et al ., 2019)。FAS miR200c和最高度的效应诱导基因响应miR200c超表达(Tryndyak et al ., 2010)。同时miR200c压制FAP1, FAS的负调节(Schickel et al ., 2010)。与此一致的是,丙型肝炎病毒诱导miR200c调节FAP1并促进纤维化(拉马钱德兰et al ., 2013)。EZH2-knockdown导致upregulation Occludin和Claudins (德弗里斯et al ., 2015)。EHZ2表达随着年龄的增加,而老龄化加剧ALI-induced上皮屏障的改变,肺功能和炎症。阿里在老老鼠6 x BALF蛋白质,2 x中性粒细胞,高水平处于受控,ICAM1 MMP-9,显著降低Occludin (克林et al ., 2017)。

图11

图11。B1R诱导miR200c对胞外分泌的影响及相关流程。(一)Downregulation Syntaxin1损害网罗的复杂,胞外分泌机械的核心元素。影响神经元之间的信号转导,这可能会导致COVID-19嗅觉缺失症有关,味觉丧失,认知障碍或沉默的缺氧。(B)患有先天中枢性换气先天性不足综合征(COVID-associated沉默血氧不足会导致相同的症状。患有先天中枢性换气在生长因子GDNF缺陷或BDNF导致downmodulation SNAP25或STXBP1,导致氧气传感陷阱障碍颈动脉的身体。(C)COVID-19厚粘液类似囊性纤维化(CF)相关的表型。CF CFTR突变检测导致porosome功能障碍,这削弱了网罗相关瞬态porosome分泌囊泡的融合。过度激活B1R Syntaxin1,差别可能引起当地对这些基因也参与了这一过程,从而模仿CF表型。

图12

图12。失调ACE2 /邮件/ B1R轴诱发衰老。Downregulation ACE2和感应miR200c影响衰老的关键调节因素的表达。BMI1。抑制BMI1通过upregulation p16INK4a分子的诱导干细胞衰老。Upregulation DUSP1已经与immune-senescence有关。

总之,八国模型表明,特异表达内稳态机制,单独或结合,可能导致重大COVID-19表型的发病机制。COVID-19和看似无关临床多种面孔,包括常见疾病症状(例如,干咳,肌痛,嗅觉缺失症,糖尿病和沉默的瞬态缺氧),和严重的症状(例如,ARDS、肺纤维化、急性冠脉综合征和血栓栓塞事件)可能主要与多效性的活动的几个核心球员和分子机制参与宿主反应(图1)。有趣的是,我们的模型表明,一些罕见的表型可以匹配其他疾病共享相同的症状。沉默的血氧不足,例如,导致相同的症状中央遗传性先天性肺换气不足综合征患有先天中枢性换气()。的分子病理都聚集在相同的分子机制(图11)。生成的模型是一个完整的分析概述总结补充表S1和可用通过我们COVID-19探险家。

3.5详细的机械的收敛的例子

3.5.1胞外分泌

许多不同的表现和症状的COVID-19共享一个共同的潜在主题。嗅觉缺失症,味觉丧失,沉默的低氧血症和神经功能障碍可能造成损害神经系统的信号传输。如上所述,有一个机制miR200c选择性地压制Syntaxin1。Syntaxin1神经传递的一个重要功能的蛋白质及其功能障碍导致功能丧失的神经细胞(戴维斯et al ., 1998;渡边et al ., 2013)。B1R活化诱发微泡的分泌(MVs)携带miR200c小胶质细胞传递到神经细胞,miR200c压制Syntaxin1和破坏这些细胞(唐et al ., 2017)。这种机制结合了众多机械诱导原则通过ACE2 /邮件/ B1R轴。Syntaxin1突触囊泡胞外分泌的至关重要。一起SNAP-25 STXBP1, Syntaxin1的起点是驱动囊泡融合的网罗复杂的装配(Dawidowski Cafiso, 2016)。这些基因的突变与智力障碍和癫痫发作有关。SARS-CoV-2地貌成因的分析,在人类呼吸道上皮文化表明病毒释放细胞通过胞外分泌发生(朱et al ., 2020)。因此,在正常情况下,突触的差别B1R介导对这些机械是一个宿主防御机制的一部分,而过度激活B1R导致附带损害。然而,尚不清楚是否Syntaxin1突触融合蛋白家族的其他成员负责囊泡融合在这种情况下。

3.5.2神经功能障碍

COVID-19病人可以开发一系列神经系统并发症。人口研究发现长期认知功能障碍的患者恢复从COVID-19 (汉普郡et al ., 2020)。观察到赤字的规模相当于8.5分智商的差异,相当于平均10年下降。的一个关键因素的失调与年龄相关的认知下降额颞网罗蛋白质interactome (Ramos-Miguel et al ., 2018)。全球认知能力下降与陷阱复杂水平降低(Syntaxin1 SNAP25,鞋面)。突触功能障碍早期启动这个过程和发生独立的neuropathology-driven突触损失(搪磨机et al ., 2012;博伊尔et al ., 2013),网罗复杂及其突触功能的扶少团团员代表指纹。减少表达Syntaxin1因为B1R overactivation能提供一个解释COVID-19患者的认知能力下降。该病毒独立机制也可以解释过去长期损伤急性症状。

3.5.3嗅觉缺失症,味觉丧失

ACE2表达在口腔黏膜上皮细胞和上皮细胞的高纯度的舌头(徐et al ., 2020),在菌状的和用城墙围住的乳头状突起(Shigemura et al ., 2019)。嗅感觉神经元表达ACE2和TMPRSS2,然而,上皮支持细胞和干细胞表达的基因,在鼻腔呼吸道上皮细胞(Sungnak et al ., 2020)。非神经ACE2表达和传播有关TMPRSS2支撑的嗅觉上皮细胞发生在水平与观察肺细胞(Brann et al ., 2020)。因此,这些细胞类型的感染,而不是感觉神经元可能在COVID-19负责嗅觉缺失症患者。虽然感觉神经元可能不感染目标,细胞间的沟通通过MVs可以诱导缺陷在味觉和嗅觉信号处理的机制MV携带miR200c从感染的细胞转移到感官细胞多余的驿站和B1R激活。这种机制可以解释观察到的完整的嗅觉缺失症和味觉丧失除了口味调制通过机制与诱导痛觉过敏(见上图)。嗅感觉神经元的突触释放机械以Syntaxin1-dependent网罗复杂(Marcucci et al ., 2009)。味觉细胞突触使用古典Syntaxin1网罗机械用城墙围住的味蕾神经递质释放的(杨et al ., 2007)。有趣的是,Syntaxin1和网罗复杂也在全身麻醉(潜在目标范Swinderen Kottler, 2014的上下文中)和亨廷顿氏舞蹈症证明miR200c导致神经功能障碍,针对基因调节突触功能(金et al ., 2012)。

3.5.4沉默血氧不足

COVID-19的特色之一是严重低氧血症常与附近正常呼吸系统合规,一种被称为沉默的血氧不足(Gattinoni et al ., 2020;Ottestad et al ., 2020;威尔克森et al ., 2020;谢et al ., 2020)。这不同的股票共性症状罕见的遗传性疾病,先天性患有先天中枢性换气中心(图11)。CCHS与受损的通气反应是一种危及生命的疾病缺氧和高碳酸血症与颈动脉体(CB)功能障碍。CCHS病人显示明显降低多巴胺囊泡的数量在CBs的氧传感器细胞(Lopez-Barneo et al ., 2008)。氧传感器细胞战略位于颈动脉的分叉,供应大脑。在动脉缺氧呼吸中枢传递信号,从而增加呼吸的频率。多巴胺被认为是主要的发射机的CB传感器细胞和传感器利用exocytotic装置及其组件SNAP25和Syntaxin1信号(刚et al ., 2004)。患有先天中枢性换气BDNF以及GDNF携带疾病导致突变(佐佐木et al ., 2003)。脑源性神经营养因子增强突触功能和恢复严重STXBP1不足引起的突触功能障碍。突变破坏STXBP1绑定网罗严重损害水泡发射机版本(李et al ., 2019)。SNAP25 GDNF诱导表达(Barrenschee et al ., 2015)。GDNF缺陷或BDNF导致CB网罗缺陷损害胞外分泌的感官细胞并导致降低多巴胺能的信号。COVID-19患者B1R / CB Syntaxin1的感觉差别miR200c介导对这些细胞,公开暴露于循环病毒粒子,可能会引起类似的exocytotic机械损伤导致沉默的血氧不足。

3.5.5糖尿病

糖尿病和严重代谢先前存在的糖尿病并发症,包括糖尿病酮症酸中毒和hyperosmolarity,已观察到患者COVID-19 (李et al ., 2020 a;齐川阳et al ., 2020;任et al ., 2020)。一个类似的表型特征与冠状病毒诱导糖尿病观察感染(杨et al ., 2010)。在一个对照研究(杨et al ., 2010),39没有接受类固醇治疗的患者在疾病过程和没有伴随的预先存在的糖尿病等疾病,慢性肝、肾、肺、心血管疾病,脑血管疾病,或血液恶液质感染之前,随访3年。14这些39患者糖尿病住院3天内进行的,二十2周后。六名病人患有糖尿病在放电和两名患者仍有糖尿病经过3年的随访。在这项研究中高血糖是死亡的预测因子。

胰岛β-cells释放胰岛素通过胞外分泌的胰岛素分泌颗粒。这个过程是由不同的膜融合机械(Gaisano 2012)。这个机械的基本组件有三个陷阱蛋白质Syntaxin1 SNAP-SNAP25和鞋面(Sudhof Rothman, 2009)。Syntaxin1因此扮演着重要的角色在胰岛素颗粒胞外分泌和补给。在2型糖尿病(T2D),严重降低胰岛Syntaxin1水平导致胰岛素分泌不足(梁et al ., 2017)。COVID-19患者缺乏ACE2的差别和B1R / miR200c介导对这些SyntaxinA1β-cells可能因此导致糖尿病的感应。在许多情况下这种表型存在即使在病毒已经被清除之后,提出一种机制,可以传播和维护本身没有病毒。ACE2不足直接导致胰岛素分泌缺陷(妞妞et al ., 2008),有趣的是,B1R以及CPN1 B1R配体的酶,这种酶能将BK转化为DABK已经像临床前研究目标在糖尿病(的背景下El Akoum et al ., 2017;哈达德和时装,2017)。ACE2不足直接导致胰岛素分泌缺陷(妞妞et al ., 2008),有趣的是,B1R以及CPN1 B1R配体的酶,这种酶能将BK转化为DABK,已经像临床前研究目标在糖尿病(的背景下El Akoum et al ., 2017;哈达德和时装,2017)。B1R对抗和药理的封锁CPN1施加类似的有利影响糖尿病大鼠模型(哈达德和时装,2017)。在小鼠模型中,B1R对抗已表现出反向高血糖(Catanzaro et al ., 2010)。B1R对立的治疗效果是一致的血糖降低B1R基因敲除小鼠(·赛甘·et al ., 2008)。最近已经发现B1R-expressing脂肪组织代谢反应坐标食源性肥胖cell-nonautonomous的方式,促进脂肪组织重构和代谢综合征的发展(销售et al ., 2019)。miR200c还与糖尿病的分子病理学。已经表明,miR200c减少胰岛素的产生诱导胰腺β-cell损坏(Belgardt et al ., 2015),而抑制miR200c T2D患者改善β-cell功能(Roshanravan et al ., 2018)。miR200c也被确认为中介的糖尿病内皮功能障碍,血管并发症(糖尿病危害Zhang et al ., 2016)和糖尿病危害心脏肥大(辛格et al ., 2017)。抑制miR200c已被证明在糖尿病小鼠恢复内皮功能(Zhang et al ., 2016)。

3.5.6厚粘液

COVID-19患者的粘液分泌物中找到航空公司(毛l . et al ., 2020让人想起那些在囊性纤维化(CF)患者(Martinez-Aleman et al ., 2017)。CF患者的水平会升高高度粘稠的粘液肺部造成CFTR突变破坏检测基因(切,2015)。粘液的一个关键属性是其适当的粘度,使其由底层纤毛运动。分泌更多的粘性粘液阻碍其适当的运输,导致慢性和致命的呼吸道疾病。雌性生殖道与Syntaxin1,氯通道CLC-3和水通道蛋白形成porosome复杂。porosome是必不可少的粘液水化和控制粘度(耶拿,2014)。分泌的过程通过胞外分泌porosome是类似的:通过瞬态孔隙形成的分泌小泡融合porosome基地通过SNARE蛋白导致融合孔隙的形成。COVID-19患者B1R Syntaxin1的差别/ miR200c介导对这些肺上皮细胞,分泌的重要组成部分通过porosome,可以模拟的分子病理学CF。

3.5.7屏障通透性

最常见的原因之一,患者住院和死亡COVID-19 ARDS,临床综合征的特点是急性肺部炎症和increased-permeability肺水肿(制品,2020)。严重肺肺泡水肿等故障,ARDS和阿里是由于肺泡/气道上皮细胞的渗透性增加和渗出物形成。这个障碍是密封套细胞之间,这是由Occludin的ZO1和各种claudins。TJ选择通透性的丧失在航空公司的结果在一个不受控制的高分子量蛋白质和水泄漏到航空公司,最终导致肺泡水肿的形成和ARDS (Wittekindt 2017)。炎症性肺部疾病如哮喘,慢性阻塞性肺病和过敏性气道炎症可能导致患者严重肺失败。例如,在慢性阻塞性肺病Occludin的表达和ZO1肺泡上皮细胞细胞减少(在香港,2012)。这同样适用于通风诱导ALI Occludin的表达明显减少,肺泡通透性增加。Upregulation Occludin的可以减少ventilation-induced肺损伤(刘et al ., 2014)。的差别在sepsis-induced ARDS /阿里对这些TJ-proteins恰逢upregulation炎性细胞因子。依诺肝素变弱阿里通过上调Claudin, ZO1 Occludin (刘j . et al ., 2019)。TJ蛋白下调也观察到在其他病理等涉及上皮屏障缺陷在慢性肾脏疾病,特点是明显的损耗TJ蛋白(Claudin1、Occludin ZO1)在胃上皮细胞(Vaziri et al ., 2013)或川崎病(KWD) ZO1水平下降与肠屏障功能障碍(赖et al ., 2020)。

上皮套调节肺部肺泡因此平衡,适当肾脏浓缩尿液的生产,以及营养物质的吸收,控制整个胃肠道细菌(安德森和Van Itallie, 2009年)。套endothelia维持血管内容量和调节流体的流量和血管和器官实质之间的溶质(拉希米,2017)。因此,内皮和上皮屏障功能障碍可以导致营养吸收不良,易位的病原体,毛细管泄漏,间质水肿,组织缺氧,最终器官衰竭。

B1R刺激导致的损失Occludin表达式在套和增加血管通透性(Mugisho et al ., 2019)。神经炎症疾病B1R导致炎症和失血:脑屏障(BBB)的完整性。抑制B1R保护小鼠局灶性脑损伤减少BBB泄漏和炎症(Raslan et al ., 2010)。中性粒细胞参与内皮屏障的kk开放急性炎症(Kenne et al ., 2019)。MMP9也扮演着重要的角色在BBB崩溃降低基膜的能力。在ALI / ARDS MMP9水平升高(戴维et al ., 2011)和MMP9活动预测ARDS的发展(许et al ., 2015)。增加不同的循环MMP9 COVID-19呼吸衰竭患者已被确定(Ueland et al ., 2020)。MMP9也加剧损伤途径在缺血性中风,削弱并积极降低组件的BBB,导致脑水肿的发展和出血性转换(特纳,2016;Brilha et al ., 2017)。在慢性肾脏疾病,MMP9活动与抗蛋白尿(Pulido-Olmo et al ., 2016)。激活B1R诱发MMP2和MMP9的表达和分泌(Matus et al ., 2016)。积极MMP2和MMP9肺泡基底膜的降解组件(Dunsmore Rannels, 1996;Vu, 2001),non-matrix组件(如整合蛋白(Greenlee et al ., 2007;Vaisar et al ., 2009)和细胞间目标,如钙粘蛋白(Symowicz et al ., 2007;李et al ., 2010)。

B1R封锁已被证明会大大降低炎症过程和水肿的形成不仅在ARDS还在急性缺血性中风模型Austinat et al ., 2009),创伤性脑损伤(Raslan et al ., 2010)和多发性硬化(Gobel et al ., 2011)。符合B1R下调Occludin诱导MMP9, ACE2缺乏与MMP9水平增加有关MI (Kassiri et al ., 2009),而antago-miR200c,可能通过ACE2脱抑制,抑制MMP9,增加Occludin mRNA和蛋白表达导致TJ渗透率增加(Al-Sadi et al ., 2017)。相比之下,异位交付miR200c转录和转译压制Occludin (Elhelw et al ., 2017)。其他监管元素的影响和效应器(图2),如SIRT1, EZH2和FAS屏障完整性符合各自的机械作用在调节ACE2-DAK-B1R轴。TMPRSS2活动也可能导致屏障通透性增加。TMPRSS2劈开,从而激活PAR2 (威尔逊et al ., 2005)。

在航空公司,PAR2激活引起收缩,增加肺血管上皮通透性和肺水肿,触发SubstanceP释放,增加CXCL2生产(苏et al ., 2005)。有趣的是,SIRT1介导屏障完整性的保护作用,这是符合其监管影响ACE2 /邮件/ B1R信号轴。激活SIRT1的白藜芦醇维护上皮屏障通过增加ZO1 TJ蛋白的表达,Occludin和Claudin1 (马et al ., 2014),而它负调节MMP9在糖尿病性视网膜病变,通过氧化应激水平和减少SIRT1授予MMP9的增加(Kowluru et al ., 2014)。激活FAS增加屏障通透性和减少Occludin的表达和ZO1 alveolar-capillary膜在活的有机体内和人类肺泡上皮细胞在体外(埃雷罗et al ., 2019)。FAS miR200c和最高度的效应诱导基因响应miR200c超表达(Tryndyak et al ., 2010)。同时miR200c压制FAP1, FAS的负调节(Schickel et al ., 2010)。与此一致的是,丙型肝炎病毒诱导miR200c down-modulates FAP1和促进纤维化(拉马钱德兰et al ., 2013)。此外,也符合其监管角色,EZH2-knockdown伴随着upregulation Occludin和Claudins (德弗里斯et al ., 2015)。屏障完整性的一个重要影响因素是年龄。老龄化加剧ALI-induced上皮屏障的改变,肺功能和炎症。阿里在老老鼠6 x BALF蛋白质,2 x中性粒细胞,和更高的处于受控,ICAM1 MMP9,显著降低Occludin的水平(克林et al ., 2017)。

3.6复杂COVID-19表型

复杂COVID-19表型可能涉及特异表达的结合机制。虽然很多症状是与个人直接相关疾病机制触发B1R overactivation,更复杂的器官水平综合症可能涉及的组合。例如,在COVID-19肺,hyper-inflammatory表型与上皮通透性增加,导致水肿的形成(Carsana et al ., 2020)、嗜中性(傅et al ., 2020),micro-thrombotic事件(美林et al ., 2020),endotheliitis (巴尔加et al ., 2020)、纤维化(Grillo et al ., 2020)和受损的自我更新能力(邵et al ., 2020)。同样,心血管(Nishiga et al ., 2020)、肾(裴et al ., 2020)和神经系统(Bridwell et al ., 2020)表现源自冠致病事件触发的。血管炎和KWD GBS作为例子来描述不同的致病机制的协同相互作用引发COVID-19疾病模型的上下文中。

3.6.1血管炎/川崎病(KWD)

异常高的发病率KWD报道儿童患有COVID-19 (贝勒哈吉et al ., 2020;琼斯等人。,2020年;Moreira 2020;内森et al ., 2020;Riphagen et al ., 2020;Rivera-Figueroa et al ., 2020;Toubiana et al ., 2020;Verdoni et al ., 2020)。的临床表现类似KWD归因于一个新的自身免疫表型(罗德里格斯et al ., 2020)。事后检查COVID-19揭示损伤病人在许多器官系统建议一般血管功能障碍(表示“状态”et al ., 2020)。例COVID-19联合性皮肤血管炎也被报道(Dominguez-Santas et al ., 2020;爸爸et al ., 2020)。套和屏障完整性的损失可能在血管炎和KWD也扮演了一定的角色。TJ蛋白ZO1 KWD下降,与肠屏障功能障碍有关KWD (赖et al ., 2020)。减少mRNA的表达多个观察肠套KWD在小鼠模型(Rivas et al ., 2017)和实验数据以及临床病人收敛的遗传,转录组证据显示IL1βKWD(的一个关键角色代Rivas et al ., 2019),这是一个关键的上游B1R调节器。

转让B1R轴承MVs被确认为小说炎症机制血管炎(卡恩et al ., 2017),它还参与endothelium-neutrophil通信(Tharaux Dhaun, 2017)。急性血管炎患者表现出高水平的循环内皮MVs B1R积极。B1R积极MVs诱导中性粒细胞趋化效应,可以被B1受体拮抗剂。病人等离子体诱发释放更多B1R积极MVs从内皮细胞,产生影响,取决于B1R积极MVs病人等离子体的存在。SERPING1耗尽等离子推广过度释放内皮MVs B1R积极。添加SERPING1或B1R-antagonist抑制这种效应(Mossberg et al ., 2017)。血清miR200c水平的一个关键监管机构在我们的模型已被确定为一个合适的诊断的生物标志物和潜在目标KWD (张r . et al ., 2017)。

它也表明,等离子体血管炎患者C3 - C9-positive内皮MVs大大超过控制。灌注的患者急性期血浆样本对肾小球内皮细胞诱导释放更多complement-positive MVs,缓解或控制相比,等离子体。补充轴承MVs强烈降低B1R对立或SERPING1。同样,肾小球内皮细胞的灌注SERPING1-depleted等离子体诱导释放complement-positive MVs,进而显著减少B1R对立或SERPING1 (Lopatko Fagerstrom et al ., 2019)。血管炎的上下文中经常出现结缔组织疾病。结缔组织疾病,患者的自身抗体ACE2与血管病变(高桥et al ., 2010)和间质性肺疾病的严重程度呈正相关,PBMC miR200c,作为肖格伦疾病患者已经证明(江et al ., 2017)。Antineutrophilic自身抗体(ANCAs),扮演一个角色在内源性系统性血管炎(席尔瓦de Souza, 2015年)已确定的情况下COVID-19相关血管炎和肾小球肾炎(Uppal et al ., 2020),一种自身免疫性组件被归因于COVID-19-associated KWD表型(罗德里格斯et al ., 2020)。事实上,anti-endothelial细胞已确定KWD患者自身抗体(樱井,2019)。因此,ACE2 /邮件/ B1R轴相关的机制推动自身免疫和干细胞衰老可能发挥作用在血管炎的发病机制相关的COVID-19 / KWD。

总之,血管炎和KWD与激活补体系统,kk信号、炎症、套和自身免疫系统组成部分的损失。所有这些都是由相同的机制触发潜在的疾病模型。KWD收敛与COVID-19模型的疾病机制在分子水平上,以miR200c。这个微型rna既KWD特定疾病诊断生物标记,和疾病模型的一个关键因素导致血管通透性增加,自身免疫。细胞间通讯由MVs同样起着核心作用在这两个模型。

操作格林-巴利(GBS)

越来越多的案例报告表明,COVID-19可能诱发GBS (Camdessanche et al ., 2020;赵et al ., 2020)。GBS是一种急性炎性脱髓鞘多神经根神经病造成髓磷脂自身免疫攻击。有趣的是,在多发性硬化症B1R激活导致脱髓鞘,而B1R抑制或其基因缺失降低脊髓神经炎症反应和髓鞘损失(南美洲et al ., 2011)和上游激肽原神经退化的一个重要中介(成立Langhauser et al ., 2012)。检测到血清抗体糖脂,主要是神经节甘脂,在大约60%的GBS患者及其变体和GBS的致病机制中发挥着至关重要的作用(Uchibori千叶市,2015年)。Overactivation ACE2 /邮件/ B1R轴力学上可能导致GBS的发展和推动自身免疫反应。

3.7风险因素

模型显示,许多确定的风险因素包括肥胖、年龄、性别、是否吸烟和各种并发症如糖尿病或阿尔茨海默病(霍尔曼et al ., 2020;周et al ., 2020)是直接关系到重叠的致病机制。

3.7.1 2型糖尿病(T2D)

看来T2D既是风险因素的严重程度和形式的糖尿病,COVID-19的结果(表1)。那些开发T2D有复杂的表型与胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗在目标组织。我们的关键球员COVID模型与机制相关联。T2D ACE2: ACE比消极与糖化血红蛋白和ACE2损失加剧T2D的心血管并发症。ACE2的潜在治疗作用T2D的上下文中主要讨论在RAS(光的作用巴特列et al ., 2010)。另一方面,在T2D SERPING1表达下调,而KNG1调节(Zhang et al ., 2013乐系统),突出的作用。这提供了额外的上下文来减少ACE2活动及其影响KKS-driven积累达克斯和B1R overactivation。

表1

表1。读数COVID-19试验利用药物有可能增加ACE2表达在主机响应(齐川阳et al ., 2020)。

根据我们的模型,ACE2不足和B1R / miR200cβ-cells Syntaxin1的差别可能调解对这些基因可能影响胞外分泌胰腺β-cells因此阻碍胰岛素分泌。最近,它已被证明,调节循环mir - 200 - c在等离子体的风险可能增加严重COVID-19肥胖者(Papannarao et al ., 2021)。另一方面,miR200c是一个生物标记胰岛素抵抗的肥胖。miR200c减少胰岛素诱导胰腺β-cell破坏,而其抑制提高β-cell T2D和恢复血管内皮功能的作用。miR200c会使IRS1,与胰岛素抵抗有关。PGC1A也目标,控制肝的比例IRS1 IRS2和低PGC1A与胰岛素抵抗有关。PGC1A也是负面受TRPV4, TRPV4拮抗剂减少高脂肪食源性肥胖,胰岛素抵抗、糖尿病肾病、视网膜病变、神经病变。TRPV4反过来B1R及其活动介导,变得更敏感通过B1R-PKCε轴。B1R PKCε处于敏感状态,诱发其易位。PKCε活动已被证明有助于lipid-induced胰岛素抵抗。此外,脂肪组织中的B1R控制食源性肥胖和删除保护从肥胖和提高胰岛素敏感性。

总之,结合证据从COVID-19模型连接关键球员都直接作用在靶器官缺陷胰岛素分泌和胰岛素抵抗,提供一个理由糖尿病危险因素和COVID-19的结果。

3.7.2章并发症和小说发生疾病

低水平的ACE2与更严重的结果和死亡严重的肺部疾病。ACE2扮演了一个角色在哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、PH值,阿里和ARDS。我们还研究了ACE2的作用在疾病环境中除了肺。一般来说,ACE2具有保护作用,在许多这样的往往是在疾病影响组织中表达下调。比如,T2D的情况,ACE2 / ACE与糖化血红蛋白之间的负相关观察和亏损ACE2加重糖尿病心血管并发症(Joshi et al ., 2019)。ACE2中也扮演了重要的角色在动脉粥样硬化、心力衰竭、心脏纤维化,心室重构、心律失常、脑缺血、慢性肾病、糖尿病肾病、肝脏疾病。基因变异的ACE2与心血管风险相关,高血压,高血压左心室肥厚,原发性高血压、房颤和心肌病。

类似的疾病和相关的表型影响病理B1R信号(见上图)。因此,观察到有一个分子理由COVID-19伴随疾病表型的风险。如果病毒直接或间接(通过MVs)影响细胞的病变器官系统,B1R ACE2和归纳的差别,对这些信号可能加剧现有的条件,甚至诱发疾病的病人的发病风险。糖尿病的就是这样一个例子COVID-19诱导疾病表型。之间的双向的相互作用引发的致病机制COVID-19和潜在T2D可能T2D定义为严重危险因素和COVID-19触发糖尿病表型的加速发展。

3.7.3吸烟和空气污染

吸烟和空气污染已经严重的风险更高COVID-19结果(Comunian et al ., 2020)。因为吸烟,尼古丁降低ACE2的表达,这可能导致心血管和肺部疾病的发展贾,2016;奥克斯et al ., 2018;悦et al ., 2018)。接下来,空气微粒问题诱发B1R和肺和心脏血管舒缓素(Aztatzi-Aguilar et al ., 2015)和香烟烟雾诱发显著upregulation B1R表达水平(艾尔·哈里里et Al ., 2016)。在大鼠肺,吸烟导致的增强表达B1R(5倍)和IL1β(30倍),虽然没有增加水平的B2R或观察TNFα(林et al ., 2010)。尼古丁还增强了EZH2表达式和EZH2依赖的基因沉默(Vaz et al ., 2017;Kumari et al ., 2018),可能导致慢性阻塞性肺病的发展(Anzalone et al ., 2019)。正如上面所讨论的,EZH2是负的调节器TMPRSS2 ACE2和积极的监管机构。因此,空气污染,吸烟可能会影响致病机制参与COVID-19发病机理在多个水平,这可能会增加疾病的严重程度以协同的方式。

3.7.4年龄和性别

两TMPRSS2和ACE2表达的变化表明一个可信的假设相关的脆弱性冠感染的年龄组(王et al ., 2020)。然而,感染率无显著差异的男性和女性被发现越来越多的COVID-19患者(陈j . et al ., 2020;张j . j . et al ., 2020;Brussow 2020;黄et al ., 2020)。另一方面,年龄和严重程度之间的联系COVID-19似乎牢不可破、相关的疾病也是如此ACE2水平下降的主要与年龄相关的疾病。减少老年患者中ACE2水平和心血管疾病增加严重COVID-19(的可能性AlGhatrif et al ., 2010)。之间的负相关ACE2表达和COVID-19死亡可能是建立在人口和分子水平(陈n . et al ., 2020)。最高ACE2表达水平确定了亚洲女性(> 30%高于其他民族)和年龄相关性减少观察各个民族。强烈降低ACE2 T2D患者被发现和数据从人类和老鼠显示减少ACE2表达与炎性细胞因子治疗和upregulation雌激素和雄激素,都随着年龄增长而减少。

动物模型表明,ACE2表达与老化,极大地降低了ACE2水平明显高于旧女性比男性(谢et al ., 2006)。在造血干细胞,ACE2 / ACE比率随着年龄增长负相关在健康和糖尿病人(Joshi et al ., 2019)。在气道上皮细胞,DNA甲基化的转录起始点附近ACE2与生理年龄相关的基因(科里和Ndhlovu, 2020)和甲基化模式的差异是男性和女性之间的观察(风扇et al ., 2017)。ACE2位于x染色体上,在一个地区逃X-inactivation (Tukiainen et al ., 2017)。另一方面,ACE2表达由SRY3控制,编码转录因子的基因位于Y染色体。SRY3减少ACE2活动发起人的0.5倍(Milsted et al ., 2010),而雌激素上调ACE2表达和引起保护转变ACE / ACE2比mRNA和蛋白水平(Bukowska et al ., 2017)。这是符合发现DABK退化的速度是女性比男性更高(Cyr et al ., 2001)。

EZH2的年龄相关性表达模式和SIRT1符合各自对ACE2表达的影响。虽然ACE2活化剂SIRT1的活动减少(黄et al ., 2013),ACE2活性的抑制因子EZH2随着年龄的增加(Dozmorov 2015;汉和太阳,2020年)。能量传感通过AMPK和SIRT1 ACE2监管中扮演了重要的角色。ACE2的负相关T2D被发现镜像SIRT1在与高血糖负相关(杨et al ., 2018)。热量限制通过能量传感机制导致SIRT1激活(Waldman et al ., 2018)。对COVID-19 SIRT1活化剂与有益的影响严重程度和死亡率。最近的一项研究表明,二甲双胍的积极作用(布拉曼特et al ., 2020)。褪黑激素也被认为是潜在的COVID-19治疗(张r . et al ., 2020)和一个临床试验评估褪黑素的功效,预防药物正在进行中(Ziaei et al ., 2020)(NCT04353128)。SIRT1激活白藜芦醇的有利影响也正在讨论(变动et al ., 2020)。SIRT1激活的潜在影响是符合其角色在气道炎症的衰减,ARDS,阿里,纤维化,血管内皮屏障功能障碍和水肿和维护上皮屏障通过调节套,上面所描述的。二甲双胍,褪黑素和白藜芦醇是耐受性良好诱导物/活化剂SIRT1可能作为潜在的预防干预措施。

3.7.5肥胖

无数的组件COVID-19疾病模型直接与肥胖有关。肥胖的因素导致的分子病理学COVID-19被激活,而downmodulated保护性因素。ACE2减少细胞因子释放和组织纤维化的抑制信号通路在肥胖的实验模型(罗德里格斯普雷斯特et al ., 2017)及其缺乏心外膜脂肪组织炎症恶化应对食源性肥胖和心脏功能障碍(帕特尔et al ., 2016)。控制组织Apelin诱发ACE2表达(佐藤et al ., 2013),而其表达减少脂肪组织(吴et al ., 2011)。ACE2活化剂,SIRT1,显示了一个与肥胖症的逆相关关系。SIRT1水平强烈负面与内脏脂肪的数量(马里安尼et al ., 2018)在脂肪细胞调节葡萄糖耐量和B1R肥胖倾向(Mori et al ., 2012)和B1R基因敲除小鼠已被证明是对高脂饮食引起的肥胖(莫莱斯et al ., 2015)。此外,B1R表达式在脂肪细胞控制肥胖,反过来导致全身胰岛素敏感性(销售et al ., 2019)。最近发现B1R-expressing食源性肥胖脂肪组织协调代谢反应,促进脂肪组织重构和代谢综合征的发展。因此,B1R对抗被认为是治疗肥胖和糖尿病的治疗工具(El Akoum et al ., 2017)。总之,相同的系统被病毒破坏我们的COVID-19模型在肥胖和干扰导致肥胖相关疾病的发展和进展(销售et al ., 2019)。因此,B1R对抗被认为是治疗肥胖和糖尿病的治疗工具(El Akoum et al ., 2017)。总之,相同的系统被病毒破坏我们COVID-19模型扰动在肥胖和有助于发展和肥胖相关疾病的进展。

第3.7.6阿尔茨海默病(AD)

APOE4的主要广告易感性基因(科德et al ., 1993)。纯合子APOE4也伴随着发展的重大风险严重COVID-19,以及感染后死亡(郭et al ., 2020)。新研究表明APOE4-associated广告认知能力的下降与故障有关的BBB,独立于AD病理(Montagne: et al ., 2020)。APOE4激活CypA-MMP9途径导致加速BBB破坏导致神经元和突触功能障碍,而封锁CypA-MMP9途径恢复BBB完整性其次是神经元和突触功能正常化。这种疾病机制是补充COVID-19模型的差别导致屏障功能障碍通过对这些TJ蛋白和MMP9的感应。广告因此可能构成COVID-19严重性的一个危险因素,而COVID-19从机械的角度可能导致广告发展(见上图)。有趣的是,CypA与冠交互Nsp1蛋白质和病毒复制(扮演着重要的角色刘et al ., 2020)。

3.7.7 GWAS风险因素与ACE2融合,B1R mir200c信号

全基因组关联研究(GWAS)涉及1980 COVID-19和严重疾病患者(定义为呼吸衰竭)发现了一个3 p21.31基因簇的遗传易感性位点COVID-19患者呼吸衰竭和证实的潜在参与血痕的血型系统。轨迹3 p21.31,协会信号跨越基因SLC6A20 LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6 XCR1 (Ellinghaus et al ., 2020)。有趣的是,sodium-imino酸转运蛋白1 (SIT1 / SLC6A20) co-transports高亲和力l脯氨酸、methylaminoisobutyrate methyl-proline和羟脯氨酸钠和氯,功能与ACE2 (歌手和Camargo, 2011年)。SLC6家族的一些成员运输车、中性氨基酸转运蛋白SLC6A19, SLC6A18 SLC6A20与ACE2及其结构相同器官TMEM27 (Collectrin)。TMEM27股票47.8%的身份与非催化细胞外、跨膜和胞质域ACE2与位于旁边ACE2 Xp22染色体上。表达ACE2在肠上皮细胞顶膜以及TMEM27肾脏是必要的,这些氨基酸转运蛋白的表达在小肠和肾脏,分别。TMEM27一直显示绑定蛋白参与细胞内和膜蛋白贩卖这种Snapin SNAP25和在分子生物学中发挥作用的胰岛素胞外分泌胰腺。有趣的是,ACE2缺乏也与胰岛素分泌缺陷(妞妞et al ., 2008)。

突变SLC6A20与巨结肠病(谢et al ., 2019)。基因的集合与巨结肠包括GDNF,也与CCHS(部分3.5.4)。患有先天中枢性换气有趣的是,经常与neurocristopathies复杂如巨结肠(佐佐木et al ., 2003)。有趣的是,这些疾病的分子病理患有先天中枢性换气(糖尿病、巨结肠、网罗所有收敛介导胞外分泌机械。突变SLC6A19引起Hartnup疾病特点是中性氨基酸尿。在某些情况下,病人可能还另外开发类似糙皮病的症状包括光敏性皮炎、共济失调,和精神行为,这是次要烟酸缺乏不足导致肠道吸收的色氨酸,烟酸合成前体(Hartnup疾病,1998)。低水平的必需的色氨酸还可能导致5 -羟色胺水平较低,褪黑素和烟酸。类似的神经精神症状与COVID-19有关(Ellul et al ., 2020)。一些COVID-19患者出现急性Fanconi综合征包括氨基酸尿(Kormann et al ., 2020),这类似于Collectrin KO表型,以Fanconi-like多尿,这与它在陷阱中的作用复杂的形成(朱棣文和勒,2014年)。显著降低色氨酸水平已确定COVID-19患者(托马斯et al ., 2020)和一个临床试验评估的影响烟酸COVID-19病人正在进行中(威尔克森et al ., 2020)。

总之,基因相关的潜在COVID-19严重性,SLC6A20,和其他已知的氨基酸转运蛋白与ACE2与ACE2功能收敛,B1R和网罗mir200c信号复杂。网罗机械的失调可能发挥作用在不同COVID-19影响器官系统(消化系统、中枢神经系统)和疾病(看到新的糖尿病,沉默的血氧不足/肺换气不足)。

3.8诊断和治疗的意义

鉴于kk作为键的重要性在COVID-19特异表达途径,其治疗调制提供了一个潜在的驯良的作用方式来控制生产活动激肽及其des-Arg衍生品。在遗传性血管性水肿,SERPING1不足导致积累过剩的BK,进而over-activates B1R。酶替代疗法和激肽释放酶抑制批准,安全、有效的治疗遗传性血管性水肿(已经)。再利用这些药物重建细胞控制中科院可能合适的主机直接治疗COVID-19病人。酶替代疗法与C1抑制剂的结果是不确定的,一项研究报告2.5折减少插管和死亡,而B2R抑制没有显著的影响(表1)。

调制ACE2活动是另一个潜在的治疗策略对于主机直接治疗。Diminazene Aceturate直接增强了ACE2活动(Qi et al ., 2013)和PPARγ活化剂罗格列酮增加ACE2推广活动(Scroggin et al ., 2012)。SIRT1 ACE2表达增加,激活和药理SIRT1激活已被证明能够减弱ARDS和肺纤维化。对COVID-19 SIRT1活化剂与有益的影响严重程度和死亡率。褪黑激素刺激SIRT1信号通路(沙et al ., 2017),并被认为是一个潜在的COVID-19治疗(张r . et al ., 2020)和一个临床试验评估其作为预防药物功效正在进行中^218年。SIRT1激活白藜芦醇的有利影响也正在讨论(变动et al ., 2020)。二甲双胍已被证实能发挥其在氧化损伤的保护作用通过加强SIRT1, AMPK表达人类内皮细胞(挂et al ., 2016)。有趣的是,二甲双胍治疗与死亡率显著降低COVID-19糖尿病患者回顾性分析(罗et al ., 2020)。SIRT1激活的潜在影响是符合其角色在气道炎症的衰减,ARDS,阿里、纤维化、水肿和维持内皮和上皮屏障。读数涉及ACE2调节药物的试验进行了总结表1。持续COVID-19试验利用ACE2调节器中列出补充表S2和总结图3的辅料S1。

根据COVID-19模型B1R可能是首选的治疗目标。B1R一直研究作为目标在过去的10年里,主要在痛觉过敏的背景下和骨关节炎。但是,没有临床结果已经出版和报道最多的试验是不活跃或已暂停或停止(补充表S3)。住院的病人有严重COVID-19,使用地塞米松被推荐为标准治疗药物。地塞米松导致较低的28天入侵机械通气病人的死亡率或氧(Horby et al ., 2020)。有趣的是,诱导B1R敏感与地塞米松治疗(Phagoo et al ., 2005)。我们的疾病模型的上下文中这个活动也许可以解释地塞米松最引人注目的效果。

COVID-19相关器官损伤不能完全解释为病毒的器官取向和本地化的病毒载量。在COVID-19肾脏疾病有关,例如,病毒载量很低且分布不均(Puelles et al ., 2020;苏et al ., 2020),使得它难以解释的肾脏损害在一些患者(王et al ., 2021)。目前,没有相关诊断工具这样的系统性影响。系统性virus-independent机制要求全系统分布的一个信号,表明熊可能引起广泛的在不同的器官/组织病理生理失调。脱轨的多向性的信号系统,如乐/ B1R轴信号提供了一个可能的候选人。在这种情况下循环微泡丰富B1R mir200c或循环mir200c本身可以作为生物标志物的候选人。事实上,血清,血浆或PBMC miR200c水平已被确定为一个诊断生物标记的候选人在不同COVID-19相关疾病情况下,即川崎病(张w . et al ., 2017)、肺炎(刘et al ., 2017)、间质性肺疾病(江et al ., 2017)慢性阻塞性肺病(曹et al ., 2014)和多个组织的纤维化(杨et al ., 2012;拉马钱德兰et al ., 2013;陈et al ., 2017)。最近,它还表明,调节循环mir - 200 - c在等离子体可能增加严重疾病的风险在肥胖个体(Papannarao et al ., 2021)。

我们COVID-19知识模型包含几个host-directed治疗的药物靶点与潜在影响。这些观点进行了总结补充表S2、S3。医学驯良的目标在不同层次结构包括kk如激肽释放酶抑制剂、替换或B1R SerpinG1酶抑制剂。有趣的是,诱导B1R地塞米松治疗敏感。调制ACE2活动为主机提供了另一个潜在的攻角定向疗法通过直接激活(例如,Diminazene Aceturate)或间接通过感应,例如,通过sirt - 1基因活化剂如褪黑素、白藜芦醇和二甲双胍或活化剂PPARγ(Dambha-Miller et al ., 2020)。读数的试验使用的药物可能引起ACE2表达(Dambha-Miller et al ., 2020)进行了总结表1。

4讨论

在应对COVID-19流行病的爆发,我们开发了一个迭代,由策略编译出版和紧急数据综合COVID-19知识模型。通过整合观察临床表型与核心信号机制,这种互动资源提供了一个小说COVID-19分子症状的患者的立场概述,旨在帮助潜在的快速、系统说明COVID-19致病机制。在这项工作中,我们报告的见解和假设通过COVID-19 Explorer (布洛克et al ., 2022)。我们演示了如何疾病症状的患者的立场的知识建模提供了一种有效的策略来deconvolute COVID-19系统性疾病的复杂性,覆盖的角度从宿主因素参与SARS-CoV-2感染,对“完美风暴”引发了SARS-CoV-2诱导急性hyper-inflammation“加速老化”亚急性/ chronic-COVID-19综合症通过virus-independent pro-senescence通路的订婚。总的来说,我们的模型表明,病毒微扰的八个关键机制,单独或结合,导致主COVID-19表型的发病机制。

的宿主因素负责SARS-CoV-2条目,COVID-19知识模型强调了ACE2的重要性,TMPRSS2和组件的研究小组专门提供的响应冠主机交互(ACE2, SERPING1)。根据该模型,这些因素可能聚集在统一的多效性的信号通路包括RAS和kk CAS的一部分。ACE2和SERPING1可能差别并发对这些相互地放大kk的放松管制,这可能会导致级联over-activation下游信号,特别是在急性COVID-19。

负责感染的宿主因素以外,我们还研究了驾驶系统性疾病的机制。当时的模型是在2020年初,开发新的和并发显然不相关的临床表型,这就与我们的模型发现的核心机制(例如,屏障通透性或胞外分泌)。例如,第一个沉默的血氧不足的报道出现在2020年4月。沉默的血氧不足的症状是映射遗传疾病的症状,患有先天中枢性换气识别作为一个表型相关的疾病。CCHS是由胞外分泌机械的功能障碍引起的氧传感细胞,提供一个直接链接到我们的模型。临床表型之间存在类似的联系和我们的模型是建立在第一个报告endotheliitis (巴尔加et al ., 2020),血管炎和micro-thrombotic事件严重疾病的作用(表1)。,直接观察到的分子病因症状之间的联系,我们的模型可以和引人注目的是,4月中旬,第一个新病例发病与COVID-19 KWD-like疾病儿童的报道,从而也表明了预测模型的潜力。的确,对于一些临床表型预测的模型,临床观察许多假设的持续流行提供实时验证(见补充表S1总结)。

模型清楚地标识的八个关键机制,单独或组合有助于观察COVID-19表型的发病机理,揭示几种功能连接机制在不同器官系统和识别许多假设,viral-dependent和独立疾病机制和相关药物可能需要进一步评估的目标。在这种背景下,该模型表明,循环微泡丰富B1R mir200c或循环mir200c本身可以作为潜在的生物标记物。有趣的是,miR200c确定为一个关键球员在我们的模型中,作为诊断的生物标志物在KWD和MV-based细胞间通讯、endotheliitis的分子病因学中扮演着重要角色。因此,毫不奇怪,心血管并发症已迅速成为主要威胁在COVID-19 (补充表S1)。接下来,除了医学驯良的目标结构如乐等多个层面激肽释放酶抑制剂,替换或B1R SerpinG1酶抑制剂,我们的模型识别B1R作为一个潜在的治疗目标。

从临床和转化的角度来看,离散分子识别的球员,他们的相互作用,以及他们参与各种信号通路,是中央系统的了解疾病COVID-19过程和结果。值得注意的是,该模型还提供了一种新见解机械框架对潜在风险因素引发COVID-19以及所谓的“long-COVID”综合症,与多个瞬态也发生持续的症状,尽管之前的病毒清除。例如,加速老化现象可能很大程度上是由于激活衰老途径提供的模型。从临床的观点来看,该模型强调了提高医学证据表明COVID-19是一种全身性疾病,这使得它也必须如此对待它。因此,这不仅要求更全面的治疗策略,但也需要全面的诊断算法的发展和疾病管理的指导方针,使临床医生能够为患者量身定做个人治疗计划(即。个性化医疗的方法),加快启动并在必要时允许快速的调整(例如,管理COVID-19诱导ARDS)。

同时提供潜在的机会和假设药物再利用,新的治疗策略和直接识别潜在的安全隐患,我们的模型也可能使更合理的开发和药物开发的优先级,和临床试验设计。值得注意的是,持续的大流行期间,众多的特制的治疗方案开始,然后反复修改,最终停止由于安全问题和低效/徒劳(如羟氯喹)。因此,我们的模型可能还提供一个基于证据的评估平台的特制药物候选COVID-19的安全和整体临床效用。

许多大规模数据和AI-initiatives已经推出了大流行预测提供一个实验(谢里登,2020)。然而,它应该强调,大多数只提供部分COVID-19知识而不是一个全面的理解。因此,我们认为,整体clinico-molecular数据挖掘平台可能代表有价值的工具,以增加1)快速和证据驱动全球卫生应对紧急突发事件;2)任何复杂疾病的深入分析;3)更个性化的疾病管理的发展方针;和d)的识别和发展新的候选药物和生物标志物。从这个角度看,这样的技术平台可能感兴趣的关键,尤其是作为全局数据的框架和知识共享。这是特别相关的未来的传染病和突发公共卫生事件,在多个利益相关者必须迅速识别和实时信息的逻辑结构的书籍。病人疾病模型可能因此证明我们的未来应对这些挑战的关键。

虽然我们COVID-19模型有一定的局限性布洛克et al ., 2022)它确实表明聚合和连接现有知识的总体战略以半监督的方式,结果在一个可控的和可测试的分子模型,该模型可以提供一个有效的手段加快未来应对突发公共卫生事件。这是支持的事实,我们最初的几个假设同时已经验证通过转化研究的努力。此外,工作清楚地表明实用数字医疗技术发展的新一代的针对疾病的专家审查,覆盖更广的知识和假设发电量比目前基于同行评议方法。

超出了全球对理解COVID-19的分子基础,我们的研究结果还表明,患者的立场模型可能适用于循证护理。使用知识模型框架如MH电晕探险家,可以生成任何疾病的深入了解,连接它的分子基础和其真实的临床过程和结果。应用于COVID-19,目的是使创新方法对患者的诊断和治疗,改善病人护理。创新将是至关重要的共同努力,实现系统的研究结合COVID-19患者数据和数字模型来确定新的药物靶点和生物标志物。发现这样的项目可以帮助定义预测解决发展为严重疾病课程或长期疾病COVID-19所致。这种合作使知识从临床实践结合深入COVID-19疾病模型,直接提供给医生对病人的治疗的早期和可靠的记录风险评估受灾COVID-19为了能够使用他们预测或影响预后。在未来,我们希望能够预先应对突发传染病通过网络信息新病毒变异和潜在变化的疾病及其流行病学的后果。适应性强的治疗策略,可以作为保健的关键功能出现,从而导致管理未来的大流行。

数据可用性声明

在这项研究中提出的数据集可以在网上找到存储库。库的名称/存储库和加入数量(s)可以在文章中找到补充材料。

作者的贡献

某人怀孕最初想法的主机response-centric COVID-19模式,发起和设计研究,并进行分析。我和SH进行临床转化的解释结果,提供了重要的审查和手稿的输入。某人,我和DJ写了初稿。TS进行数据管理任务,撰写审查和编辑提供。DJ提供科学支持,写评论和编辑。

确认

作者要感谢整个研究内容管理、数据集成和开发团队在分子健康GmbH是一家现代化的、可靠的援助,德国海德堡的贡献和支持。

的利益冲突

作者某人,DJ, TS, KH、和FD受雇于分子健康GmbH是一家。

其余作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

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补充材料

本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fmmed.2022.1035290/full补充材料

引用

AlGhatrif, M。,Cingolani, O., and Lakatta, E. G. (2020). The dilemma of coronavirus disease 2019, aging, and cardiovascular disease: Insights from cardiovascular aging Science.JAMA心功能杂志。5 (7),747 - 748。doi: 10.1001 / jamacardio.2020.1329