评论文章

前面。摩尔。地中海,2022年9月20日
秒。分子医学和癌症治疗
卷2 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fmmed.2022.1011882

针对癌症干细胞的表观遗传变化

维罗纳F。 ¹ ^__, www.雷竞技rebatfrontiersin.org

Pantina诉D。² ^__, www.雷竞技rebatfrontiersin.org

口风琴C。²,

Lo Iacono M。¹,

D 'Accardo C。 ¹,

Porcelli G。 ¹, www.雷竞技rebatfrontiersin.org

Cricchio D。²,

Turdo。 ¹,

Gaggianesi M。 ²,

迪弗朗哥。 ²,

Todaro M。 ¹,

Veschi V。 ²*和

Stassi G。 ²*

¹健康促进,母亲和儿童保健、内科医学和医学专业(承诺),巴勒莫大学意大利巴勒莫
²外科、肿瘤和口腔科学(DICHIRONS),巴勒莫大学意大利巴勒莫

癌基因和肿瘤抑制基因很少突变在几个小儿肿瘤和一些早期成人癌症。这表明一个异常的表观遗传重编程最重要的是可能影响这些肿瘤的肿瘤发生。强有力的证据支持这一假设癌症干细胞(二者),肿瘤体积内的细胞亚群具有自我更新能力,转移潜力,chemo-resistance,可能来自正常干细胞(nsc)在一个后生放松管制。因此,更好地了解具体表观遗传改变驱动从nsc转变成二者可能有助于确定有效的治疗目标这个激进的族群。此外,深化了解这些改变可能代表了框架设计新颖的治疗方法也在再生医学领域的生物工程安全委员会的评估。在这里,我们提供了一个广泛的概述:1)异常的表观遗传修饰的作用导致CSC起始,形成和维护,2)表观遗传抑制剂在临床试验能够专门针对CSC族群,和3)表观遗传药物和干细胞在再生医学用于癌症和疾病。

表观遗传学和正常与癌症干细胞

表观遗传学是什么以及如何重要的是在正常和癌症干细胞生物学吗?

虽然在真核生物细胞包含相同的DNA序列,不同的细胞在不同的组织中执行不同的功能。这可能是由基因表达的调节。表观遗传学是基因表达的调控机制,不会导致改变DNA序列,但作用于DNA的物理结构或组蛋白,蛋白质相关的DNA。在真核生物中,octameric组蛋白紧凑的DNA在高阶动态三维结构,称为染色质,采用循序渐进的方式获得通过,因此可逆共价修改。在基础层面染色质是由核小体,两个的DNA(146个碱基对)包装组蛋白八聚物形成的两个副本的每个核心组蛋白H3, H4, H2A、H2B。组蛋白H1核小体结合,进一步压缩了DNA分子30纳米纤维。表观遗传调控使得细胞的活力,适应和应对外部刺激和在不同的细胞过程中起中心作用,包括转录、DNA修复、复制和细胞分化。表观遗传信息不包含在DNA序列是可遗传的,由母亲传递给子细胞。改变在表观遗传调控衰老和许多疾病的特征,包括脆性X综合征和癌症(冈et al ., 1999;债券et al ., 2015;古普塔et al ., 2019)。值得注意的是,癌症虽然先进知识和连续驱动突变研究,最近的研究在非遗传性因素确认这些表观遗传机制参与染色体不稳定,致癌基因的激活,沉默oncosuppressor基因和肿瘤的异质性也在发展。有趣的是,一些异常的表观遗传变化有关,与族群的决心和形成的细胞被称为肿瘤干细胞(二者),促进肿瘤启动(Vicente-Duenas et al ., 2018;Kumar et al ., 2022)。事实上,肿瘤组织看起来有组织的层级结构,顶部有二者(佐藤et al ., 2003;Kreso和迪克,2014年)。这个群体已被确定在许多肿瘤类型,如乳腺癌、结肠癌、甲状腺、大脑、卵巢癌、前列腺癌、胰腺、肝脏、皮肤和肺癌,并显示许多特性,肿瘤起源能力,自我更新,DNA修复,高密度的药物转运体,因此治疗耐药机制(Todaro et al ., 2007;Turdo et al ., 2019;Turdo et al ., 2020)。此外,二者被认为是负责转移过程(Medema 2013;Todaro et al ., 2014;Veschi et al ., 2020;Gaggianesi et al ., 2021)。表观遗传机制都有它自己的目的在较小或更大的染色质的密实度,确定可访问性(常染色质)RNA聚合酶和转录因子。特别是,表观遗传机制包括事件修改染色质的元素,DNA和组蛋白蛋白质。DNA甲基化是最著名的表观遗传过程,调节染色质重塑和基因表达,从而确定一些生物过程如分化和基因组稳定性(Atlasi Stunnenberg, 2017;公园et al ., 2022)。分化细胞显示一个稳定的和独特的DNA甲基化模式(摩尔et al ., 2013)。添加和维护的甲基胞嘧啶残基形成5-methylcytosine CpG二核苷酸(5 mc),称为CpG网站,是由一个家庭的DNA甲基转移酶(DNMTs)。种能阻碍DNMT3B DNMT3A和负责新创在胚胎细胞的DNA甲基化,提高过程与发展(冈et al ., 1999)。已经表明,甲基化由于缺少这些酶也涉及的变更OCT4和NANOG干细胞基因(李et al ., 2007;Bibikova et al ., 2008)。一千零一十一易位蛋白1 (TET1)的特征及其作用为DNA甲基化的复杂性新的灯,特别是如何抹去(Tahiliani et al ., 2009),尽管直到最近它被认为是一个不可逆过程(拉斯穆森和和,2016年)。另外两种酶来自同一个家庭,TET2和TET3确认。所有这三个酶催化的氧化5 mC,从而诱导形成5-hydroxymethylcytosine (5 hmc), 5-formylcytosine (5 fc)和5-carboxylcytosine (5 cac) (江,2020)。已经证明,这些酶基因表达谱的改变似乎参与许多癌症类型(潘et al ., 2015;徐et al ., 2019)。

组蛋白修饰包括磷酸化、乙酰化作用(Ac), crotonylation,甲基化(我),sumoylation,和mono-ubiquitination(乌兰巴托)选择伴尾巴,赖氨酸(K)、精氨酸(R)和丝氨酸(S)催化的蛋白质参与转录机械(伯杰,2007)。组蛋白发生变化后一个精确的顺序,这被称为“组蛋白密码”调节染色质缩合和转录系统的可访问性(特拉和阿莱,2000)。特别是,组蛋白甲基转移酶(hmt)和组蛋白乙酰转移酶(帽子)添加甲基或乙酰基组蛋白尾巴,分别,而组蛋白demethylases (hdm)和组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac)移除这些组。修改影响组蛋白H3及其生物学意义都进行了广泛的研究与组蛋白相比,二者H2和组蛋白H4 (气et al ., 2010)。尤其是转录后修饰的组蛋白H3 H3K27me3等H3K27ac H3K4me3,负责塑料和二者的动态染色质维护。为了支持这些数据,证明在细胞分化,干细胞(SCs)失去H3K4me3马克和获得一个紧凑的染色质概要文件(苏瓦et al ., 2013;山崎et al ., 2013)。而乙酰化作用通常是与染色质开放和基因激活,组蛋白甲基化的作用取决于它的组蛋白发生,事实上,这两个事件可能导致基因转录的感应或压迫。例如,mono-methylation赖氨酸4组蛋白H3 (H3K4me1)启动子区域与招聘有限的特定的酶参与染色质重塑(程et al ., 2014),而di - tri-methylation (H3K4me2 H3K4me3)通常与染色质的转录活性形式(Pekowska et al ., 2011)。Trimethylation赖氨酸9日或27组蛋白H3 (H3K9me3或H3K27me3),与不活跃的基因转录区域(Barski et al ., 2007;Eissenberg Shilatifard, 2010)。值得注意的是,许多组蛋白修饰酶显示非组蛋白目标可能起到至关重要的作用在调节小儿癌症来自成神经细胞的表观遗传重编程,支持他们的潜在作用,也影响干细胞的可塑性室(Veschi et al ., 2017;Veschi蒂埃尔,2017年;Veschi et al ., 2019)。

另一个重要的改变影响组蛋白是组蛋白变体的合并。组蛋白变体完全可以取代规范组蛋白或形式异形的核小体。组蛋白的基因可分为复制依赖组蛋白(S期),这被称为规范组蛋白、组织特定组蛋白和细胞周期复制独立的组蛋白。后者两种类型被称为组蛋白变体,不同于典型的沉积在染色质的时刻和氨基酸序列。例如,人类胚胎干细胞(为其表现出更高水平的H1.1, H1.3, H1.5与特殊细胞而变体H1.0参与细胞分化(Terme et al ., 2011)。最常见的一种变体的H2A macroH2A组蛋白,这是与基因转录的镇压,取代规范化H2A灭活的X染色体的女性细胞衰老过程中(Zhang et al ., 2005)。此外,macroH2A调节胚胎和成年SCs的分化过程中(Barrero et al ., 2013)。

2012年,H2A。Z-H2A混合夫妇已被证明是高度表达在鼠标SCs特别是局部表达基因的转录起始位点(TSS) (Nekrasov et al ., 2012)。此外,H2A的变体。研究了Z在癌症的发展过程中,有关风险增加ERα-positive转移的乳腺癌患者(华et al ., 2008)。令人信服的证据强调H2A的基础性作用。Z在ESC发展和调节特殊细胞的基因表达模式(萨勃拉曼尼亚et al ., 2013)。

非编码RNA (ncRNA)是转录的RNA序列而不是翻译成蛋白质。它们可以分类根据其长度在小RNA和长ncRNA,分别为20或200个核苷酸。NcRNAs最近被报道与核酸和蛋白质。/差别小ncRNAs通常导致对这些基因表达沉默,而长ncRNAs (lncRNAs)结构和监管职能,他们可以在细胞核和细胞溶质,互动的DNA, RNA和蛋白质,导致不同的影响生物过程的规定(Statello et al ., 2021)。有趣的是,lncRNAs特异性和SC维护和分化中扮演很重要的角色Statello et al ., 2021)。

所有这些证据指出迫切需要更好地理解表观遗传机制,影响正常的过渡和癌症SCs和其特征包括其致瘤的能力和转移潜能。

正常和癌症干细胞

上述的表观遗传调控机制至关重要,对SCs的未来至关重要。正常干细胞(nsc)负责不同的生物过程,如胚胎发育和组织内稳态(罗西et al ., 2020),他们的特点是有限的自我更新。这些细胞可以接受一个特定的细胞分裂形成两个SCs相同的特点,保持SC池,另一个部门,导致一个SC和一个祖细胞继续分化过程(福克斯和陈,2013)。器官再生修复,以及维持正常组织内稳态,并分化成为特殊细胞在特定信号,代表nsc的附加功能。nsc显示一个二倍体基因组,一般静止,特点是一个受限制的增殖潜力(Voog和琼斯,2010年)。组织SCs创建连续相声微环境,称为利基。发布的利基因素调节,在表观遗传层面,SCs的命运(吴和太阳,2006年)。SCs分类根据其分化潜能,全能的SCs能够生成所有细胞类型,包括胚胎,胚胎外的组织(例如桑椹胚),多能SCs生成所有体细胞不包括胚胎外的组织(如胚泡),多功能SCs有能力开发特定细胞类型(如造血细胞),和单能性的SCs有能力生成专门的单个细胞类型(例如肝细胞)(Mardanpour et al ., 2008)。具备干细胞潜力和祖细胞的分化状态是由表观遗传变化,包括DNA甲基化和组蛋白修饰。多能细胞染色质不同配置的其他细胞的染色质轻度拥挤和宽容的一个活跃的基因转录。在分化过程中,干细胞基因关闭,只有专业承诺细胞的基因转录活跃(Stergachis et al ., 2013;Atlasi Stunnenberg, 2017)。

一项研究关于突出显示的全基因组DNA甲基化分布的甲基化在细胞分化CpG岛进行修改。这个事件驱动SCs向分化命运(迈斯纳et al ., 2008)。一般来说,CpG岛仍然unmethylated nsc,然而,有差异甲基化区域(dmr)如出现在灭活X染色体。分化过程导致甲基化区域的增加与减少的多功能的能力和自我更新通过基因沉默(Bibikova et al ., 2008;福克斯和蓝色,2020)。众所周知,多能性的表达模式是由转录因子Oct4, Nanog Sox2,当这些因素引入到专门的细胞,这些细胞可以自己重新编程(李et al ., 2012)。因此,它最近表明TET1 TET2, DNA脱甲基酶,在鼠标的ESCs表达(Ito et al ., 2010)和Oct4-regulated,支持多能状态(Koh et al ., 2011)。自从发现干细胞的细胞受到白血病患者,肿瘤开始的小说理论假设有关的肿瘤内存在二者源自nsc,经历了异常的表观遗传变化。因此,表观遗传重编程CSC族群,定义为不受控制的增殖和自我更新能力,被认为是负责肿瘤发生、发展和治疗电阻(Turdo et al ., 2019)。总之,在大多数情况下科学家认为,二者,源自nsc失去了扩散过程的控制,目前常见的Wnt /β-catenin放松管制,JAK-STAT, TGF-β和刺猬(HH)信号通路,或者发生了突变和/或异常的表观遗传改变(Rycaj和唐,2015)。

区分nsc对二者的一个重要特征是由染色质的可访问性。如今,尽管黄金标准方法在过去的几十年,多个复杂的生化技术开发研究染色质可访问性和设计地图的染色质状态在大量的组织和细胞类型在一些疾病,包括癌症。具体来说,高通量技术,通过基因序列的评价分析,采用单细胞方法一起在硅片和生物信息学方法允许勘探染色质易访问性资料在大部分人口和在单细胞水平上。在这里,我们将讨论创新高通量技术应用研究染色质易访问性在nsc,二者。RNA表达与测序(SHARE-seq)是用于单个或若干措施的染色质易访问性在单细胞水平上,相对基因表达谱。值得注意的是,这种技术允许研究的轨迹为每个细胞谱系。马et al。(2020),研究了单个细胞的染色质潜在状态未来的RNA,识别细胞的命运可能遵循发展过渡期间SHARE-seq分析应用程序。此外,transposase-accessible染色质与高通量测序(ATAC-seq)已经被用来研究染色质状态过渡在早期人类胚胎植入前的发展。特别是ATAC-seq,通过综合分析允许研究保护或分歧在监管电路在人类和小鼠胚胎发育的早期阶段,人类之间的多能干细胞在活的有机体内和为(吴et al ., 2018)。单细胞染色质易访问性的识别方法也允许在初级肿瘤干细胞样细胞群从大部分人口。ATAC-seq技术的应用,特别是Guilhamon等人证明了转录因子SP1促进具备干细胞和胶质母细胞瘤,FOXD1入侵,多能性转录因子,控制醛脱氢酶的表达ALDH1A3,胶质母细胞瘤SCs入侵潜力的标记(Guilhamon et al ., 2021)。最后,formaldehyde-assisted隔离监管元素的排序(FAIRE-seq)是一种新兴技术应用于确定监管元素远离他们的靶基因。FAIRE-seq由硅片的方法来预测转录因子结合位点和大量的细胞类型的高通量测序,旨在评估的复杂性等转录网络专注于生物过程epithelial-mesenchymal过渡(EMT)和CSC的形成。FAIRE-seq在乳腺癌中的应用模型强调了地区增加了可访问性。具体来说,福克斯和AP-1地区与CSC-associated基因的表达增加有关。另一方面,两个狐狸的转录镇压家庭成员,FOXN2 FOXQ1,损害CSC形成和减少stemness-related基因的表达(哈代et al ., 2016)。阐明染色质易访问性nsc和二者之间的差异通过上述高通量技术将有助于识别小说潜在生物标记/治疗目标具体这个激进的族群。

在下面的文章中我们将审查的主要表观遗传机制和/或修改有关二者的启动和维护。

表观遗传改变癌症干细胞启动的关键

尽管努力从事癌症生物学的研究,具体的触发,诱发细胞转化和肿瘤起始仍不清楚(Vicente-Duenas et al ., 2013)。过去,研究癌症的生物学相关的生物学过程都集中在寻找分子通路和基因改变,在SC室层面,试图阐明分子基础负责启动、促进和发展的癌症。近年来人们越来越重视与癌症相关的表观遗传机制启动的特征和演化(Kumar et al ., 2022)。许多作品表明表观遗传改变涉及许多步骤癌症启动期间,负责异常的癌基因和肿瘤抑制基因的表达,从而导致肿瘤的转换(程et al ., 2019)。SCs和祖细胞具有特殊的表观遗传资料,这使他们更容易获得比分化细胞DNA突变(Beerman罗西,2015)。两个细胞内在(即。,mutations) and cell-extrinsic (i.e., environmental cues) factors control the epigenetic status of cancer cells. Specifically, epigenetic alterations occurring in the SC compartment may be amplified within the cell compartment, bringing a selective advantage on cell growth and maintenance. During this process, further epigenetic changes or additional alterations at the genetic level that lead to cellular transformation may also occur. These changes are inherited from the daughter cells, resulting in a pool of cells that support tumor initiation (Beerman罗西,2015)。基因表达显著改变与健康细胞相比,二者产生的表观遗传机制的异常的调制。CpG岛甲基化和肿瘤抑制基因的失活和/或pro-differentiation因素是二者的表观遗传性状特征。值得注意的是,恶性的ESCs的表观遗传状态显著不同的甲基化剖面相比,二者在成人癌症(欧姆et al ., 2007)。

在几个理论提出为了解释CSC的起源,进一步假设被假定对替代机制导致CSC形成或其他的前体细胞CSC可能获得,nsc之外。根据“细胞逆转理论”(CRT),一个体细胞去分化后一个特定扰动(潜在的致癌事件),这样的细胞切换到一个不同的表观遗传状态可以激活一个不受控制的扩散。病理上的细胞可以输入\癌症表观遗传程序并导致贴上一个CSC的形成(卡瓦略,2020)。类似于CRT, Friedmann-Morvinski时提出了一个理论的起源CSC造成肿瘤进展。具体地说,他们解释说,在重组到多能性状态,驱动肿瘤恶化,肿瘤细胞的去分化可能确定CSC的形成通过表观遗传重置(Friedmann-Morvinski和Verma 2014)。此外,Nimmakayalaa et al。(2019)假设CSC的起源可能是由细胞融合,水平基因转移,暴露在缺氧和有毒的药物,代谢重编程或变异分化细胞引导到CSC的重组。

在下面的文章中我们将总结的主要表观遗传机制负责CSC起始,所示的形成和维护图1和描述的表1,2,关注异常的表观遗传重编程驱动CSC NSC的转换过程。

图1

图1。表观遗传改变的启动和维护负责癌症干细胞(二者)。一个异常的表观遗传重编程在CSC启动和维护起着至关重要的作用,推动了转换过程的正常干细胞(NSC)与癌症干细胞(CSC)。主要涉及到表观遗传监管者维持形成(左)和维护(正确的)这个激进的族群的表示以及二者的功能/性能,这些酶是促进。

表1

表1。表观遗传改变癌症干细胞(CSC)启动。

表2

表2。表观遗传改变癌症干细胞(CSC)维护。

表观遗传改变肿瘤起始:关于正常干细胞的表观遗传开关到癌症干细胞

二者的特点是异常发挥关键作用的基因在正常分化。这些基因主要涉及hypermethylated概要文件的改变,二者特征自癌变前的状态(如同et al ., 2015;潘et al ., 2017)。hypermethylated状态在这些细胞是由于和维护活动的几个后生监管机构如TET1和TET2,原癌基因IDH1和IDH2 Polycomb组蛋白,严格监管二者的表观遗传概要文件(阮et al ., 2002;近藤et al ., 2003;Cimmino et al ., 2015;Turcan et al ., 2018)。具体来说,上述的表观遗传状态的特征是一个二价染色质模式:组蛋白H3 trimethylated在Lys27 (H3K27me3),压制性的特质,加上dimethylated H3K4活跃的标志(欧姆et al ., 2007)。这些观察的基础上,一些理论关于肿瘤启动了对表观遗传学的至关重要的作用,如“后生启动模式”由C。Vicente-Duenas et al。(2018)基于原因/效果的表观基因组之间的比例和基因改变。根据SC预先存在的表观基因组,致癌的冲击是一个基本事件,只在肿瘤发生的早期阶段是必要的改造没有诱导干细胞的表观遗传表型修改。这个理论是基于大量的观察表明这些变化,对目标基因的表观遗传修饰,处于待发状态和下游影响坚持即使致癌基因所表达的不再是细胞在晚期的肿瘤病理。介绍的表观遗传变化从而产生一个异常分化程序,最终导致肿瘤的形成。此外,通过比较突变背景和表观遗传的健康与肿瘤组织,DirenaAlonso-Curbelo et al。(2021)表明组织损伤和致癌基因突变确定一系列的表观遗传变化驱动癌症启动仅在肿瘤组织而不是发生在组织再生健康的生理过程。例如,这种表观遗传状态组织损伤后早期报道诱导survival-associated信号通路的失调,从而导致胰腺癌患者的肿瘤发生。

表观遗传改变肿瘤起始:组蛋白修饰和染色质重塑

这一段的目的是突出表观遗传学的关键作用,变化在基因水平以上,CSC决心和随后的肿瘤启动。表观遗传开关,观察到在先前报道的研究中,特征是显著的变化在染色质水平和基因调节染色质的结构和可访问性,并且在特定基因的甲基化概要文件。所有这些变化都是基本的理解机制肿瘤起始。然而,表观遗传变化,确定CSC概要文件仍然是完全定义和表示理解癌症生物学的一个挑战。近年来,表观遗传机制的nsc之间切换二者已报告作为CSC的基础细胞可塑性,代表一个重要的焦点研究确定肿瘤异质性的起源和可逆的收购的可能性转化表型(Kumar et al ., 2022)。

几个工作,通过使用先进的技术,集中注意力在基因组和外遗传性景观,调节相关基因,表观遗传学的结构性改变。突变的存在给干细胞自我更新异常属性与染色体重组的存在。组蛋白修饰代表了大多数研究表观遗传修饰。组蛋白修饰诱发结构和功能改变的细胞表型。组蛋白蛋白质控制DNA立体的结构和每一个修改有牵连,覆盖肿瘤形成和演化的关键步骤(Feinberg, 2018)。特别是,无数的组蛋白修饰产生表观遗传的改变与肿瘤发生,主要调节基因表达模式的SC室。两个是主要的甲基化酶酶参与肿瘤发生的早期步骤:PRMT1,特别是参与白血病SC转换(佩雷拉et al ., 2010),SMYD3,保持自我更新和致瘤性胃二者的能力(王et al ., 2018)。同样,异常组蛋白脱甲基负责肿瘤起始过程。KDM3A负责脱甲基组蛋白H3赖氨酸9日当过表达,增加Wnt /β-catenin通路的表达诱导大肠癌CSC决心和结直肠癌肿瘤发生(王et al ., 2019)。此外,KDM1A和KDM1B酶被发现在一些固体和造血肿瘤肿瘤发生的早期合作步骤过程(Lim et al ., 2010;克雷亚et al ., 2012;Vu et al ., 2013;胡锦涛等人。,2016年)。

特别重要的似乎是KMT2A / MLL基因编码的甲基转移酶调节染色质的变化水平。融合蛋白的形成,由于染色体重组的上述基因,诱导形成的SCs“退化”成许多实体瘤和急性髓系白血病(aml)。连代表一个家庭的蛋白质调节染色质的三维结构的定义。这个家庭的蛋白质的变性决定,通过染色质的重大变化,转录概要文件定义与肿瘤相关的转换。突变这种蛋白质机械控制的立体的染色质结构,一直积极与退化重构在染色质水平和增加在SCs stemness-related基因的表达。所有这些变化都与白血病SCs出现(Mazumdar et al ., 2015)和退化的激活信号通路与肿瘤起始,如SFN5-Nanog和瑞士/ SNF (2011年威尔逊和罗伯茨)。这些事件主要表现为液体肿瘤,CSC模型代表一个基本范式。然而,许多也被观察到具有实体肿瘤表观遗传学改变。组蛋白修饰强烈反映在癌症被发现在CSC舱特别丰富。的损失H3K27me3诱发stem-related基因的表达等SOX9,LGR5就,ASCL2,OLFM4和EPHB在结直肠癌(陆et al ., 2020)。胶质母细胞瘤是一种肿瘤专门研究对于富人杆组件,大约三分之一的儿童类型的恶性胶质瘤的特点是增益函数的组蛋白H3的水平。特别是,似乎最改变基因H3F3A导致Polycomb压制复杂2 (PRC2)抑制。结果是trimethylated形式的组蛋白的减少,使染色质少访问。这个观察清楚地说明染色质在定义中起着基础性作用二者的转换配置文件(温赖特和Scaffidi, 2017)。

同样,由不同的机制涉及monoubiquitination PRC1诱导组蛋白修饰的组蛋白H2A赖氨酸119 (H2AK119Ub1)。表观遗传改变的结果是衰老的抑制和促进肿瘤发生通过INK4a / ARF镇压(Yap et al ., 2010)。Polycomb组蛋白,包括PRC1和PRC2严格监管的甲基化状况二者在结直肠和膀胱癌症(阮et al ., 2002;近藤et al ., 2003)。蛋白质参与建立和维护DNA甲基化也被确认为驱动程序CSC的形成。令人信服的证据表明,甲基化CpG岛是一个早期事件在癌症发展和,在某些情况下,可能导致肿瘤发生在SC水平转变。Hypermethylated CpG岛离开对癌细胞的分子印迹,可以作为分子标记研究不同表观遗传进化的概要文件在肿瘤的生长和发展。DNA甲基转移酶(种能阻碍DNMT3B DNMT1, DNMT3A)和methylcytosine加双氧酶(TET1和TET2)调节CpG区域的甲基化状态,这些基因突变的发生最终可能干扰蛋白质的活动。几项研究显示特定的氨基酸改变的相关性DNMT3A和一个特定的基因表达谱(癌症基因组图谱研究et al ., 2013)。例如,大多数DNMT3A灭活突变负责白血病干细胞的恶性转变(lsc)已确定在造血肿瘤。春节蛋白表达降低被发现在许多肿瘤,暗示他们的角色在表观遗传的稳定性。损失函数TET2导致目标基因的甲基化和提高突变率的造血干细胞(hsc) (潘et al ., 2017)。TET1主要表现在肝星状细胞和中扮演一个重要的角色在SC表观遗传档案维护,避免DNA甲基化。突变TET1导致5 hmc差别和后来的TET1蛋白质对这些损失和肝星状细胞的恶性转化(Cimmino et al ., 2015)。IDH1和IDH2保留脱氢酶活动发现改变在许多实体肿瘤导致pro-tumorigenic函数。原癌基因的突变IDH1和IDH2,通常是发现在神经胶质瘤和急性髓系白血病(AML),导致hypermethylated简介,赋予细胞的变异族群的选择优势,具备干细胞的生长速度和能力(Turcan et al ., 2018)。丰富的抑制肿瘤生长的基因,在正常细胞hypermethylated,等RASSF10在肾癌,SIX3在胶质母细胞瘤,CDKN2A和PTEN在黑素瘤。Hypomethylation的几个基因在肿瘤起始也代表另一个基本步骤,包括LY6K在胶质母细胞瘤,SLC34A2在乳头状甲状腺癌(PTC),RBBP6在结肠直肠癌。

值得注意的是,添加乙酰基上H3和H4修改染色质配置允许与转录因子(莫里森和Thakur, 2021年)。负责多个酶催化乙酰基的添加和删除,包括帽子和hdac分别(陆et al ., 2020)。对H3和H4组蛋白乙酰化作用的机理使一个紧凑的染色质结构(包装刘et al ., 2017 a)。白血病SCs恶变修改的乙酰化配置文件是严格相关活动与c-Myb CBP / p300的互动导致诱导急性髓系白血病(Pattabiraman et al ., 2014)。此外,白血病SCs的特点是AML1-ETO融合蛋白的乙酰化状态p300酶(王et al ., 2011)。另一个帽子酶参与恶性表型的转换过程和维护是融合蛋白MOZ-TIF2增加CSF1R的表达式(Aikawa et al ., 2010)。同样,HDAC合作的几个实体肿瘤的起始步骤。在肝脏二者,HDAC3过表达与正常干舱,这种酶的基因消融的研究显示CSC更新能力的重要作用。事实上,HDAC3淘汰赛损害范围和克隆形成和减少干细胞标记物的表达(刘et al ., 2013)。此外,在结肠直肠癌和维护所需的神经SCs sirt - 1基因的细胞生存和干细胞表型。sirt - 1基因缺陷是证明损害上述二者的致瘤能力(陈et al ., 2014;李et al ., 2015 a)。

表观遗传变异在癌症启动:长非编码RNA, RNA的作用的修改

LncRNAs参与的规定在很多肿瘤干细胞表型。许多这些ncRNAs发挥关键作用在决定祖/干细胞组织恶性转化,确定二者典型属性(Schwerdtfeger et al ., 2021)。Lnc-PVT1尤其与肝癌发展和已经发现诱导CSC变换,通过稳定NOP2蛋白(王et al ., 2014)。Linc00617核lncRNA绑定的启动子SOX2表观遗传重编程,增加了转录率,提高具备干细胞自我更新和促进乳腺癌细胞(李et al ., 2017)。令人信服的证据表明lncRNAs发挥关键作用的分子过程所需确定干细胞表型(Castro-Oropeza et al ., 2018)。此外,lncRNAs发挥关键作用的胰腺导管腺癌的发生和发展(PDAC)。最近的研究表明,这些rna扮演相关角色维护CSC的表型。已知的致癌lncRNA MALAT-1,能够促进具备干细胞和增加胰腺二者的数量,导致增加致瘤性在活的有机体内,可能通过调节SOX2 / SOX9 (曾庆红等人。,2018年)。在肝细胞癌,lncTCF7显著调节,增加CSC生存,员工和激活Wnt通路组件(王et al ., 2015)。此外,热空气是另一个lncRNA参与建立CSC属性(邓et al ., 2017)。热空气相互作用主要与microrna影响肿瘤发生与发展(Cantile et al ., 2021)。特别是,热空气块的抑制作用mir-34 JAK / STAT通路,从而激活这个关键stemness-related信号通路(邓et al ., 2021)。此外,HOTTIP CSC表型收购是一种重要的表观遗传调节器和稳定。HOTTIP RNA结合蛋白,激活HOXA9转录因子,进而导致Myc PCSCs信号确定具备干细胞激活和配置文件(Melendez-Zajgla Maldonado, 2021)。HOTTIP驱动器HOXA9转录形象甚至在白血病二者,激活下游目标大多与Wnt /β-catenin信号(罗et al ., 2022)。

此外lncRNAs的作用在肿瘤发生的起始步骤,进一步涉及到表观遗传学改变RNA结构和功能改变通过几个biochemical-related修改流程(赵et al ., 2020)。甲基转移酶和demethylases认识、绑定和改变RNA甲基化状态影响稳定、翻译修饰和剪接变体反映蛋白表达(谢et al ., 2020)。例如,下调METTL3 METTL14增加RNA N6-methyladenosine促进胶质母细胞瘤SCs的生存和自我更新能力从而导致收购转化表型(崔et al ., 2017)。

作用引起的表观遗传改变转导对癌症干细胞

转导是一个生物过程,细胞能够在生化机械刺激信号转换。值得注意的是,改变生物物理力量来源于周围的肿瘤微环境(时间)可以促进EMT过程具备干细胞和癌症通过表观遗传的改变签名。因此,表观遗传酶如组蛋白修饰符已报告由一个改变转导(Veerasubramanian et al ., 2020)。二者的起源和维护是精细调节细胞外基质(ECM)的转导礼仪通过各种各样的细胞表面受体和二者的物理相互作用与他们周围的基质。几个新兴证据支持这一观点,机械输入epigenetically调节CSC的起源、维护和行为。谭和他的同事们表明,矩阵柔软调节CSC维护通过H3K9脱甲基作用导致增加Sox2在黑色素瘤二者的表达。这些发现证实了关联矩阵softness-induced二者具有自我更新和生存属性(表观遗传学改变谭et al ., 2014)。此外,oncosuppressor RASSF1A基因的启动子区域的甲基化与本构核YAP1积累和高表达水平的prolyl 4-hydroxylaseα2 (P4HA2)维持胶原蛋白沉积。提升胶原蛋白沉积导致ECM刚度,使干细胞重编程和促进二者的转移潜力在肺腺癌(Pankova et al ., 2019)。

表观遗传改变癌症干细胞维护的关键

二者源自nsc在一个复杂的多步骤过程表现为遗传和表观遗传改变。表观遗传损伤是一个众多,不同的在自己的本质:他们都与基因组的结构和功能的修改或可以与无限的不受控制的细胞生长和有关,一般来说,收购的表型特征的恶性二者。基本上,表观遗传条例定义SC身份的主要机制,特别是研究二者,他们展示epigenetically不同的健康。

表观遗传代码的变更,特别是关于蛋白质的表达参与写作或阅读转录后修饰代表两种机制,从而诱导癌症的形成。此外,致癌作用的特点是表观遗传修饰包括DNA甲基化模式的改变胞核嘧啶、修改与DNA结合的蛋白质,和核小体定位的DNA。正常细胞的表观遗传状态遵循均衡的体内平衡,但结果强烈改变二者在许多方面。主要负责CSC表观遗传学改变维护了表2。

表观遗传改变监管机构作为组蛋白修饰酶在癌症干细胞

组蛋白的各种修改显示深复杂场景:几组蛋白修饰诱导激活共存,其中一些诱导镇压。重要的是,这些修改模式不是静态的,但他们是一个流体和动态改变在细胞环境中。此外,激活和压迫引起的组蛋白修饰并不是必要的相互排斥,宣布“双价域。“由此产生的影响,一个或多个组蛋白修饰上显示细胞命运称为“组蛋白相声,”和最近的证据表明,相声有重要的生物学意义,尤其在癌症Esteller 2007;李et al ., 2010)。组蛋白甲基化主要包括K和R残留,这些甲基化代表化学标记作为组蛋白结合位点读者(Stallcup 2001)。K和R两组蛋白甲基化可能发生和non-histone蛋白质。赖氨酸甲基化直接相关的基因激活或镇压。例如,组蛋白H3赖氨酸4 (H3K4),组蛋白H3赖氨酸36 (H3K36),和组蛋白H3赖氨酸79 (H3K79)诱导基因活化,组蛋白H3赖氨酸9 (H3K9)和组蛋白H3赖氨酸27 (H3K27)导致基因镇压。不仅在许多癌症中,表观遗传修饰相关的恶性转化nsc二者,但也影响他们具备干细胞表型和促进肿瘤的进展。因此,PRMT5是一个精氨酸甲基转移酶,指导在体外和在活的有机体内乳房二者(BCSCs)通过转录因子FOXP1增殖和自我更新。机械化,PRMT5招募FOXP1启动子和催化组蛋白H3 R2对称二甲酯(H3R2me2s),进而诱发set2和倾向于H3K4me3中的后续的招聘具备干细胞基因表达(蒋介石et al ., 2017)。同样,哥哥的调节器印网站在肝癌(BORIS)调节CSC-like属性通过OCT4表达式。特别是,鲍里斯超表达促进其绑定OCT4启动子和它与高水平的H3K4me2有关(刘et al ., 2017 b)。有趣的是,甲基化改变被发现在炎性疾病模型中,特别是EZH2催化trimethylation 3组蛋白赖氨酸27 (H3K27me3)是改善肠道免疫调节的关键在炎症性肠病(IBD) (周et al ., 2019)。因此,凯利et al。(2018)发现了一个基因签名显示iperactivation涉及免疫调节的通路,细胞生存和代谢改变H3K4me3水平有关,这与IBD患者的预后最差。

最初认为组蛋白赖氨酸甲基化是一个非常耐用,静态修改已被驳倒的八类的识别赖氨酸demethylases (KDM1-8)。这取决于赖氨酸残留物被修改,主要决策者可以调节转录,通过激活或抑制癌基因和肿瘤抑制。在赖氨酸残基的KDM7亚科有催化活性组蛋白尾巴。KDM7A和KDM7B demethylase H3K9me2 / me1 H3K27me2 /组织和H4K20me1,而KDM7C只有demethylases H3K9me2 (李et al ., 2015 b;爸爸et al ., 2019)。KDM7A保持低水平的H3K9和胶质母细胞瘤SCs H3K27甲基化,通过保证生存能力(Mallm et al ., 2020)。因此,一些研究显示KDM2B特点是demethylase活动H3K4me3 KDM2B在白血病SC维护和扩散有重要作用的胶质母细胞瘤SCs (Frescas et al ., 2007;他et al ., 2011年)。值得注意的是,KDM2B击倒的胶质母细胞瘤细胞减少H3K36me2的水平,减少增殖细胞的数量,增加DNA损伤积累,支持在胶质母细胞瘤SC KDM2B角色维护(Staberg et al ., 2018)。组蛋白的demethylases KDM6A / B在胶质母细胞瘤SCs是高表达通过NOTCH通路诱导可塑性在二者导致肿瘤进展和复发(Liau et al ., 2017)。

赖氨酸残基的乙酰化代表一个组蛋白修饰参与DNA修复机械、转录和染色质结构建模。生物,乙酰化作用诱发中性电荷对赖氨酸的积极的残留,导致减少静电相互作用积极组蛋白和带负电荷的DNA。出于这个原因,组蛋白乙酰化与一个更“开放”染色质构象。乙酰化作用是由两个家庭的竞争活动的表观遗传酶的组蛋白赖氨酸乙酰转移酶(kat)和hdac。具体来说,kat分为两组:1)b,这主要是胞质,和2)a型血人,主要是核。kat的表达和hdac损害nsc的基因组的结构和完整性,这两个组的组蛋白修饰符驱动CSC转换在一些癌症。

乙酰转移酶融合蛋白表达的既定MOZ-TIF2能够与转录因子PU.1诱导CSF1R的转录激活。在一个在活的有机体内模型,PU.1 \ MOZ-TIF2交互驱动upregulation lsc CSF1R和它会导致维护(Aikawa et al ., 2010)。慢性铬(VI)的发生,肺癌细胞显示糖酵解的转变,这是直接与原型的upregulation致癌基因原癌基因表达。此外,这种糖酵解铬(VI)的转变改变了细胞促进乙酰辅酶a的生产增加,诱导组蛋白乙酰化作用,从而提高CSC-like属性及其致瘤的能力(Clementino et al ., 2020)。

pro-tumorigenic hdac的角色已经证明在非小细胞肺癌(NSCLC)的模型,对顺铂(CDDP)的治疗。在活的有机体内研究证实,CDDP抗肿瘤显示CSC-associated转录因子的表达水平很高。CDDP-enriched二者表现出异常的激活C / EBP-β/ TRIB1 / HDAC1 / p53轴。具体地说,王et al。(2017)假设C / EBP-β诱导的转录蛋白激酶TRIB1,这与HDAC1合作促进p53乙酰化作用和激活。这个轴是参与CSC浓缩和化疗引起的阻力CDDP在非小细胞肺癌。几项研究显示,二者hdac表达水平高。特别是,增加HDAC3水平一直在观察肝脏二者呈正相关,Nanog和CD133表达水平(刘et al ., 2013)。CD133的高度HDAC sirt - 1基因过表达⁺大肠癌干细胞样细胞(陈et al ., 2014)。此外,sirt - 1基因被发现维护,配合CRL4B复杂,胰腺二者具备干细胞特性(愣et al ., 2021)。

表观遗传改变监管机构在染色质remodelers癌症干细胞

基本生物事件,如转录、复制和DNA修复取决于DNA酶复杂涉及每个流程可访问性。ATP-dependent染色质remodelers能够定义作用于DNA可访问性的核小体定位,排出,或修改它们的结构。真核细胞的特点是四个家庭的染色质remodelers,被归类在atp酶亚基的异同,包括瑞士/ SNF,模仿开关(ISWI) chromodomain解旋酶dna结合蛋白(冠心病)和肌醇需要80 (INO80)。表观遗传管制可以来源于染色质重构结果以各种方式改变癌症:再分配或mistargeting;或表达式的子单元;丧失突变在瑞士/ SNF-subfamily remodelers与减少DNA的可访问性肿瘤抑制或其他基因的启动子和增强子;或功能突变在瑞士/ SNF-subfamily remodelers导致高动态核小体流动性和可访问性致癌基因或基因组DNA。这个场景中经常观察到二者和其他疾病。例如,缺失的核染质的再塑造监管机构维护肠道二者。具体来说,缺失中扮演着关键角色在小鼠肠道二者通过影响细胞凋亡,改善细胞生存和SC族群在人结直肠癌细胞(Yoshikawa et al ., 2021)。同样证明了MUC1-C,致癌蛋白,与瑞士\ SNF家庭复杂PBAF平衡ROS水平和多能性基因表达在前列腺癌二者(Hagiwara et al ., 2021)。因此在计算机分析,染色质重塑地狱就能形成一个复杂的转录因子Myc和E2F3具备干细胞通过促进在胶质母细胞瘤细胞(Zhang et al ., 2019)。除此之外,人们已经发现如何瑞士/ SNF复合物激活转录致癌基因AR / FOXA1表达在前列腺癌(肖et al ., 2022)。

综合这些数据表明组蛋白修饰和染色质重塑改变癌基因的基因表达和/或肿瘤抑制基因从而影响基因组完整性和贡献nsc体内平衡二者的转换。

DNA甲基化在肿瘤干细胞的维护

DNA甲基化是一个共价染色质修饰调节基因组稳定性和基因表达。DNA甲基化调控机制的缺乏会导致几种疾病,包括癌症。二者存在异常的DNA甲基化,主要发生在CpG岛。因此,一些肿瘤抑制基因(次数)在癌症和hypermethylated,出于这个原因,沉默通过促进癌症的发展。DNA甲基化模式的改变(hypomethylation或甲基化)在癌症通常是联系在一起的异常表达DNMTs(1、3和3 b)。具体来说,DNMT家庭维持CSC语句(有至关重要的作用温赖特和Scaffidi, 2017)。已经表明,DNMT1消融可以减少增殖和肿瘤发生的肺二者,除了它会导致二者的消灭肿瘤大部分通过增强细胞凋亡和分化((et al ., 2017;高et al ., 2018)。因此,DNMT1能够调节BEX1在肝癌中,通过控制自我更新和维护肝脏二者通过Wnt /β-catenin信号通路激活(王et al ., 2021)。已经发现DNMT1表达式是在乳腺癌和乳腺gland-specific DNMT1删除保护在活的有机体内小鼠模型从乳腺癌肿瘤发生减少BCSC池。公司通过甲基化的方法,它已被确认ISL1直接DNMT1甲基化目标。具体来说,ISL1 hypermethylated和乳腺肿瘤中表达下调,二者分组人口(Pathania et al ., 2015)。

DNMT3B参与甲基化的增加二者保证一个未分化的状态(舒克拉Meeran, 2014)。因此,突变DNMT3A也在癌症诱导CSC族群的维护。这些DNMT3A突变直接激活CSC扩散途径,增加药物抗性(温赖特和Scaffidi, 2017)。根据DNA甲基化控制等二者的表面标记物的表达CD44和CD133 CSC维护,以及ABC转运蛋白,包括药物流出二者促进化疗电阻(克雷亚et al ., 2009)。种能阻碍DNMT3B此外,它已经发现,/ OCT4轴表达诱发索拉非尼阻力和肝癌干细胞属性通过il - 6 / STAT3通路调节(赖et al ., 2019)。

深入的分析的DNA甲基化模式在CSC人口对更好的理解至关重要的分子机制CSC-driven肿瘤复发和预后不良有关,并会导致更具体的DNA甲基化抑制剂的识别。

长非编码RNA在癌症干细胞的维护作用

NcRNAs是一群不翻译成蛋白质的rna但在转录后水平调控基因表达,通过考虑他们作为一种重要的表观遗传调节。特别是lncRNAs (ncRNAs超过200个核苷酸长度)有一个重要功能在维持CSC人群通过法规和具备干细胞基因,一般来说,通过激活通路与SCs (陈et al ., 2017)。

热空气与先进的肿瘤密切相关的表达阶段,转移,在多种人类癌症预后不良(分钟et al ., 2017)。热空气的polycomb pro-metastatic角色开发的针对高压复杂2 (PRC2)的差别,对这些基因的转移抑制因子基因(邓et al ., 2017)。此外,热空气调节在CSC人群的乳腺癌和结肠癌。尤其是,在结肠CSC族群(CD133⁺/ CD44⁺)显示过表达水平的热空气,表明热空气调节收购具备干细胞。在乳腺癌中,热空气能够抑制肿瘤抑制剂miR-7,通过移植原癌基因的表达水平,扭转和miR-9和维护BCSC池(Zhang et al ., 2014 a)。此外,热空气被发现unpair P300的协会,分子和RNA聚合酶II SETD2启动子区域通过促进人类肝脏CSC的增长王et al ., 2016)。

此外,Lnc34a被发现在结直肠二者。从力学上看,Lnc34a新兵DNMT3A和HDAC1 MIR34A发起人,通过诱导启动子的甲基化和脱乙酰作用。表观遗传扰动封锁了MIR34A基因表达和增强CSC扩散(Amirkhah et al ., 2019)。

MALAT-1 lncRNA调节是神经胶质瘤SCs, BCSCs PCSCs。它能增强CSC属性,如增殖、自我更新、集落形成和入侵在体外(焦et al ., 2014;焦et al ., 2015;汉et al ., 2016;曾庆红等人。,2018年;Amirkhah et al ., 2019)。从力学上看,MALAT-1可能代表一个microrna分子海绵。特别是MALAT-1结合mir - 200 c,导致upregulation ZEB1,一个重要epithelial-mesenchymal过渡(EMT)转录因子(Korpal et al ., 2008;Pa et al ., 2017)。

同样,lncRNA北美防空司令部被发现在胰腺癌组织和细胞调节作为分子海绵。因此,lncRNA北美防空司令部可以选择性地绑定到mir - 202 - 5 - p,诱导miR202-5p目标基因的表达ANP32E、PCSCs与自我更新和增殖在体外以及加强PCSCs肿瘤发生在活的有机体内(马et al ., 2021)。

CSC的lncRNA段H19控制维护池。因此,微阵列分析表明,高水平的段H19与集群的超表达呈正相关转录因子stemness-related Sox2等Oct4, Nanog在急性淋巴细胞白血病细胞(辛格et al ., 2020)。此外,BCSCs (ALDH1A1 +;CD44 + CD24−)显示高段H19表达水平,引起mir - 675,支持一个角色段H19和mir - 675的浓缩BCSC室(Peperstraete et al ., 2020)。LncRNA段H19扮演了一个角色在调节CSC维护也通过其功能作为一个microrna的海绵。值得注意的是,人们已经发现,段H19和LIN28合作在促进CSC自我更新。增加LIN28水平受段H19通过骗取mir - 196 b (任et al ., 2018)。同样,段H19海绵也可以mir - 3126 - 5 - p在PTC ERβ受体表达增加,促进CSC-like属性在PTC (李et al ., 2018)。此外,段H19调节miR-let-7 BCSCs通过控制自我更新(彭et al ., 2018)。

lncRNA生物学的小说研究在人类疾病是开放的新场景使用lncRNA疾病生物标记物和/或治疗的目标。然而,增加我们目前的知识,更多的方法上的改进是必要的为了研究lncRNA结构和解决空间,lncRNAs发育特异性、和生物网络。

在炎症癌症干细胞表观遗传重编程

已经与一些癌症和慢性炎症导致不同的步骤在致癌作用(迪弗朗哥et al ., 2021)。大量炎性细胞因子、白介素、干扰素转化生长因子、趋化因子、粘附分子与慢性炎症有关。据报道,这些炎症介质直接调节转录组和异常的表观遗传机制,特别是DNA甲基化和组蛋白修饰在癌症,推动肿瘤的发病机制和推动CSC池。例如,TGF-β调节DNTMs转录和活动,导致激进的DNA甲基化的变化为收购具备干细胞表型卵巢癌细胞(Cardenas et al ., 2014)。同样,TGFβ调节表观遗传酶如DNMTs和hmt的招聘(EHMT2和SUV39H1)背景基因启动子诱导内皮细胞转换,这似乎有助于BCSCs的发展(大卫和Massague, 2018年)。TGFβ通路通过Smad2/3诱发EMT, CSC代直接相关。具体来说,精氨酸甲基化的Smad7 PRMT1诱发TGFβ-induced EMT和CSC代(Katsuno et al ., 2018)。另一个重要机制,包括TGFβ/ Smad-induced EMT在CSC的一代,特点是两个双重否定反馈循环:·/ mir - 200和Snail-miR-34。这两个双重否定循环驱动EMT和CSC代(Brabletz Brabletz, 2010;西门子et al ., 2011;Zhang et al ., 2014 b)。因此,Akt mir - 200 /钙粘蛋白轴控制TGFβ途径诱发EMT在乳腺上皮细胞和CSC代(Iliopoulos et al ., 2009)。

il - 6具备干细胞介导炎症调节癌细胞。从力学上看,它存在一个特定的循环中p53删除原因脱甲基的il - 6子通过激活il - 6信号。随后,il - 6的hyperactivation诱发DNMT1的过度表达,而反过来,混入甲醇p53基因的启动子启动il - 6 \ p53 \ DNMT1自分泌环(霍奇et al ., 2005;D伴侣et al ., 2010;刘et al ., 2015)。这个自分泌循环驱动癌症细胞干细胞表型收购通过表观遗传重编程(D伴侣et al ., 2010;刘et al ., 2015)。同样,il - 6产生miR142-3p基因启动子的甲基化抑制其表达,促进细胞具备干细胞和侵袭性胶质母细胞瘤(邱et al ., 2013)。有趣的是,il - 6也non-CSCs转化为二者的重要作用(Iliopoulos et al ., 2011)。此外,il - 6 / STAT3 / PTEN / NF-κB炎症轴是优先激活CD44⁺CD24⁻茎状的乳腺癌细胞与其他肿瘤细胞类型如癌症相关的成纤维细胞和炎症细胞(Iliopoulos et al ., 2011;马洛塔et al ., 2011)。

表观遗传治疗用干细胞再生医学

清楚地了解表观遗传过程可以完全控制的关键SCs及其在再生医学中使用。优秀的生物医学领域的进步导致了使用SCs器官和组织的再生,失去生理功能和机制。表观遗传机制可能驱动细胞重编程体细胞转化为诱导多能干细胞(万能),可针对特定的细胞类型分化。

SCs的就业影响患者疾病,如1型糖尿病,血液恶性肿瘤或癌症代表了一个新的有效的治疗策略。虽然药物治疗1型糖尿病是优秀的慢性疾病恢复和避免并发症,可能重新生成新的小岛通过胚胎SCs ESCs()是一个有前途的方法(陈et al ., 2020)。Legoy et al。(2020)证明了人类——(h-iPSCs)的细胞则是能够产生胰岛素生产β-cells。蛋白质组学分析表明,移植的细胞在活的有机体内微环境是主要驱动胰岛概要文件,选择特定激素通过调节表观遗传因素和人类胰腺祖细胞生成。这项研究强调了hiPSCs的能力,在特定条件下,在β-cells区分。

虽然利用SCs包装隔离和扩张等各种问题在体外伦理问题,有承诺和引人注目的结果使用再生医学(SCs作为一个可能的治疗方法图2)。

图2

图2。表观遗传治疗使用nsc在再生医学和针对二者在肿瘤(左)Epigenetically改造成人正常干细胞(nsc)或诱导多能干细胞(万能)再生医学的代表一个创新的和有前途的工具。成体干细胞产生受损组织或细胞则可以使用指定的表观遗传重组药物以获得特定血统的承诺,从而使组织修复和再生。(正确的),另一方面,在癌症治疗中使用表观遗传抑制剂针对异常的表观遗传修饰负责CSC启动和维护可能导致减少肿瘤质量通过抑制CSC族群的具备干细胞特性。

再生医学是用来修复或替换受损工程成人和胚胎SCs的人体组织。再生医学的概念有可能帮助愈合之前不可挽回的组织或纠正基因缺陷疾病负责。生物工程在体外人类SCs,对评估遗传变异负责疾病和确定新的治疗目标,罢工的新方向再生医学细胞疗法作为一个潜在的方法(贝利et al ., 2014;门德尔松和Frenette, 2014)。表观遗传控制基因表达的特征遗传在细胞分裂和已成为一个关键机制定义细胞谱系的承诺和影响很多疾病的演变(崔和Friso, 2010;Hirabayashi和后藤2010)。成人和胚胎SCs代表一个优秀的工具来理解人类发展和器官发生和可能被用来治疗一些疾病通过操纵环境信号和细胞内途径影响细胞增殖、自我更新能力,细胞谱系分化(奥迪特2004)。相关的表型和功能改变的承诺SCs祖前体,然后终末分化细胞显著的基因表达模式的改变的结果。在很大程度上,一个独特的表观遗传程序的推广和维护协调基因表达谱在分化涉及自我更新的沉默基因和细胞的激活特定类型基因(吴和太阳,2006年)。

工程SCs可以用来支持在一些病理条件和组织修复治疗多重继承和退化性疾病,如造血和免疫系统的疾病,糖尿病,帕金森病和阿尔茨海默氏症的疾病。此外,利用生物工程SCs也咄咄逼人的细胞疗法治疗和复发的肿瘤(Mimeault et al ., 2007)。Yamanaka)和他的同事证明了终末分化细胞可以进行自然转换成万能(高桥和山中,2006)。Oct4、Sox2 Klf4, cMyc ectopically表达的终末分化细胞,配合PRC2蛋白质沉默lineage-specific基因和诱导重编程细胞身份和函数(佩雷拉et al ., 2010)。这种表观遗传重编程的特点特征H3组蛋白的甲基化(曼苏尔et al ., 2012)。这一发现打破了范式根据细胞的命运,可能只有遵循自然沿袭概括胚胎的发展方向(樱桃和戴利,2012年)。此外,从患者相比,则更容易获得SCs,为此表示再生医学应用的一个重要来源。

表观遗传机制合作在定义每一个细胞的命运。DNA甲基化、组蛋白修饰和ncRNAs负责控制基因表达在胚胎发育期间,和成人的生理和病理过程(吴和太阳,2006年)。工程SCs或者万能,通过诱导表观遗传重编程和修改下游基因调控网络,是再生医学的策略利用细胞的命运。多的表观遗传标签已经发现许多肿瘤和病理组织的性格特征。此外,不同的表观遗传学特征强烈相关的特定组织或细胞的分化状态。最近的出版物突出了不同角色的每个特定DNMT SCs的过渡期间从静止到增殖分化状态(状态Naito et al ., 2016)。例如,正常的造血发育早期步骤与甲基化和相关联的函数methylation-responsible酶(戈尔和温斯坦,2016年)。

有趣的是,组蛋白修饰,特别是EZH2亚基的失活,影响再生潜力(SCs减少他们的自我更新能力胡安et al ., 2011)。在许多成人组织,表观遗传修饰调控细胞可塑性的细胞,促进组织修复机器。在文献中报道,分化肝细胞,以应对组织损伤进行重新布线的基因组methylome / hydroxymethylome景观恢复lineage-committed和导致肝实质的再生(Aloia et al ., 2019)。表观遗传修饰的影响细胞信号,但可以由内部严格控制和细胞外因素。作为一个例子,Notch信号正是时间,space-restricted调控调节星状细胞的静止状态,代表肌肉组织的雄蕊的隔间(Bjornson et al ., 2012)。肌细胞生成过程的特点是高细胞可塑性和表观基因严格控制的过程。Hypomethylation和/或hydroxymethylation切口受体的基因内或基因间区域干扰终端分化成肌细胞为成熟肌纤维。

DNA甲基化是一个主要的高压系统的肌肉基因。DNMT抑制剂交付已被证明是另外一个策略对病人受到营养不良的肌肉恢复的星状细胞的再生能力Sincennes et al ., 2016)。此外,表观遗传机制的主要监管机构在msc分化基因表达模式(Ghorbaninejad et al ., 2020)。种能阻碍DNMT3B DNMT3A调制和活动影响底层骨组织发展的整个过程。种能阻碍DNMT3B老鼠耗尽死亡在胚胎发育阶段,因为它被证明是必要的适当的延长和矿化轴向和四肢的骨骼。DMNT3B重新激活在骨组织的再生在最后阶段降低(徐et al ., 2018)。此外,免疫细胞的甲基化状态的改变是参与自身免疫性疾病的发病机制。methylation-sensitive基因的甲基化状态之间的关系和发展的免疫血小板减少症(ITP)目前正在临床试验评价(NCT04100876)。特别是,许多单核苷酸多态性(snp)种能阻碍DNMT3B DNMT3A和基因可能影响这些酶的催化活性和作为预后标记(NCT04100876)。

表观遗传学的角色的兴趣增长成因,/或效果的几种疾病,人体组织器官形成和分化的关键调节器导致加强研究开发新的更有针对性的药物。针对表观遗传机制似乎是一个有前途的治疗策略,一些疾病如神经退行性疾病和肿瘤病理。其中最表观遗传调节器用于临床治疗癫痫患者和双相情感障碍是丙戊酸(VPA), HDAC抑制剂已经开了好几年没有严重的副作用(Amitai et al ., 2015)。VPA增强了活动的抑制性递质γ-氨基丁酸(GABA)减少退化和促进其合成。如今,一些表观遗传药物在临床前和临床评价(NCT01021449;NCT04608448;NCT02284477)。表观遗传药物作用于染色质结构DNMTs和hdac抑制的影响基因表达的时间和空间(Rodriguez-Paredes Esteller, 2011;Altucci和腐烂,2016)。在再生医学整形,表观遗传药物代表一个有前途的治疗方法(van Wijnen和Westendorf (2019)。等EZH2抑制剂GSK126 UNC 1999年,EPZ005687,抑制osteoclastogenesis和促进骨再生,目前正在临床试验治疗骨关节炎患者van Wijnen和Westendorf (2019;球et al ., 2022)。

表观遗传药物临床试验针对表观遗传修饰维持癌症干细胞

表观遗传学对有机体的发展至关重要,是高度适应环境因素(Baylin和琼斯,2011年)。到目前为止,微环境之间的链接(饮食、接触化学物质)和表观遗传改变与病理条件没有被评估。在这方面,成为极具吸引力的目标表观遗传学改变不同的癌症和疾病的治疗。此外,表观遗传修饰,由于他们的可逆特性,代表潜在的生物标记物用于临床的目的(Nebbioso et al ., 2012)。

表观遗传修饰的具体模式更好的知识可以帮助临床医生确定个性化的治疗。事实上,神经胶质瘤患者的表达O6-methylguanine-DNA甲基转移酶(管理),一种酶参与烷基化agent-induced DNA损伤修复,是预测的反应与卡氮芥和temozolomide治疗。事实上,在存在hypermethylated管理子,因此降低了烷基化剂引起的修复,导致增加对这些化疗药物的敏感性Yu et al ., 2019)。遗传或environmental-induced表观遗传异常与一些疾病相关联,和健康之间的差异和病理组织允许的鉴别诊断和/或预后的生物标志物。在这方面,FDA批准提前结直肠癌症筛查程序,识别特定的DNA甲基化模式的基础上选择基因启动子在非侵入性的组织(例如,波形蛋白,俄罗斯BMP3战车或,septin和NDRG4)。此外,启动子DNA甲基化的脑源性神经营养因子(BDNF)目前正在测试治疗自闭症或抑郁(Delgado-Morales et al ., 2017)。除了DNA甲基化改变配置文件,异常的表观遗传修饰可以推出从体细胞基因突变发生在编纂histone-modifying酶和/或染色质remodelers,改变他们的表达水平和活性,从而诱发癌症和疾病(汉et al ., 2019)。重要的是,不同家庭的表观遗传酶如读者、作家,和橡皮擦,可以通过表观遗传的目标探测/抑制剂来治疗不同的癌症类型。

在下面的文章中我们将修改后生抑制剂在临床试验几个癌症关注目标的表观遗传修饰的化合物维持二者的启动和维护(图2;表3)。

表3

表3。表观遗传抑制剂针对癌症干细胞的表观遗传学改变(二者)。

DNA甲基转移酶抑制剂

一个异常的甲基化状态与肿瘤发生有关,和转移的形成。此外,改变DNA甲基化模式与不良预后和治疗抵抗癌症患者(Romero-Garcia et al ., 2020)。观察不同的DNA甲基化模式在结肠癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌和乳腺癌,尤其是在nsc对二者(Pechalrieu et al ., 2017)。

DNMT抑制剂可以重组癌症细胞,诱导细胞死亡和增长被捕。Decitabine (5-aza-2′脱氧胞苷)和azacitydine (5-azacytidine)核苷抑制剂用于治疗AML和骨髓增生异常综合征(MDS) (NCT01074047, NCT00043381 NCT00866073)。fda批准的guadecitabine, 5-Fluoro-2′脱氧胞苷(FdCyd)和zebularine属于下一代hypomethylating代理(尼泊尔和Liou, 2021)。特别是,guadecitabine(称为sgi - 110)促进增强吸收的活性代谢物,decitabine,迅速将癌细胞的DNA,对胞嘧啶核苷脱氨酶的作用(Issa et al ., 2015)。sgi - 110是目前测试先进的治疗肝细胞癌(NCT 01752933)和治疗AML,肌肉骨骼疾患(MSDs)和慢性myelomonocytic白血病(CMML)耐火材料标准治疗的病人(全球第三阶段ASTRAL-1、NCT02348489 ASTRAL-2 NCT02920008, ASTRAL-3研究NCT02907359)。使用核苷DNMT抑制剂与基因组不稳定性和诱变的风险,由于这个原因,非核苷类似物。主要是,这些抑制剂包括来自自然和化学小分子药物的来源,针对专门甲基转移酶的催化区域。在自然非核苷DNMT抑制剂,EGCG (epigallocatechin-3没食子酸盐),一个来自绿茶多酚脱甲基等基因的启动子p16 (INK4a), RAR(视黄酸受体β),人类mutL同系物1 (hMLH1)在癌症细胞系来源于结肠癌、前列腺癌和食管肿瘤(方et al ., 2003)。是一种抗高血压和血管舒张药肼苯哒嗪,最近被称为非核苷DNMT抑制剂。这种化合物可以诱导细胞死亡在p53突变caspase-dependent白血病T细胞的机制(Ruiz-Magana et al ., 2016)。肼苯哒嗪已经测试了在不同癌症临床试验,结合丙戊酸钠和化疗患者的临床效益耐火材料实体肿瘤(NCT00404508)。另一个非核苷抑制剂是戒酒硫,可以降低基因组5-methyl胞嘧啶的内容,重新激活肿瘤抑制基因被甲基化,从而导致前列腺癌细胞的增长逮捕(林et al ., 2011)。戒酒硫已进行临床试验治疗转移性乳腺癌的肿瘤(NCT03323346)和复发胶质母细胞瘤(NCT02678975)。sgi - 021是一种非核苷DNMT抑制剂施加了强有力的anti-proliferative效应与癌症细胞系来源于乳腺癌组织细胞的淋巴瘤,伯基特淋巴瘤和前列腺癌(达塔et al ., 2009)。

组蛋白去乙酰酶抑制剂抑制剂

hdac被认为是目标表观遗传癌症治疗和多种疾病(唐et al ., 2013;西方和约翰斯通,2014年)。FDA批准HDAC抑制剂的四类:异羟肟酸如萨哈;环肽;苯甲酰胺和短链脂肪酸(尼泊尔和Liou, 2021)。萨哈、romidepsin和tefinostat HDAC抑制剂类我HDAC乳房几个临床试验(NCT 04190056);CTCL竞购(Barbarotta赫尔利,2015年),肝癌患者(NCT 02759601)。Citarinostat (acy - 241),是一个HDAC6的选择性抑制剂,目前阶段Ib NSLC患者的治疗研究(Awad et al ., 2021)。sirt - 1基因是HDAC classIII,称为sir-2-like蛋白质(sirtuin蛋白)已被确定在一些肿瘤(乳腺癌、结肠癌、前列腺癌肝、胰腺癌和肺癌),促进细胞迁移、扩散和化学抗性二者(太阳et al ., 2013;Santolla et al ., 2015;Pinho et al ., 2016)。临床前研究表明,SIRT-1-agonists (STACs)可能代表一种新的治疗方法治疗胰腺癌。Chini et al。(2016)事实上表明,使用STACs诱导胰腺癌细胞死亡通过一个过程依赖sirt - 1基因和溶酶体。ex - 527 (SEN0014196或selisistat)是最sirt - 1基因的有效抑制剂,测试Huntigton病病人在二期临床试验(Sussmuth et al ., 2015)。该抑制剂显示不同的生物效应在一些肿瘤细胞(Broussy et al ., 2020)。Broussy等人表明,两个sirt - 1基因的组合抑制剂(ex - 527和烟酰胺)淋巴瘤细胞,诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞(Broussy et al ., 2020)。额外的sirt - 1基因抑制剂烟酰胺、thioacyllysine sirtinol, cambinol, splitomicin,苏拉明和tenovin (胡锦涛等人。,2014年)。临床试验正在进行评估烟酰胺的影响患者的慢性淋巴细胞白血病(CLL) (NCT - 04844528)。不同的临床试验测试了苏拉明的影响非小细胞肺癌(NCT01038752) hormone-refractory前列腺癌(NCT00002723)和肾上腺皮质癌(NCT - 00002921)。

蛋白质精氨酸甲基转移酶抑制剂

蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMTs)是生理上的酶催化R残留在组蛋白的甲基化。功能障碍的PRMT与癌症的发生和进展有关(穆罕默德et al ., 2019)。PRMT5是二类的甲基转移酶,可以催化对称dimethylation monomethylation,参与信号转导、细胞分化和RNA代谢(Dacwag et al ., 2007;简颂et al ., 2008;Bezzi et al ., 2013)。在癌症,PRMT5与癌症相关的管制ErbB等途径,FGF / FGFR信号通路,出于这个原因,被认为是一种很有前途的治疗癌症的治疗目标(盛和王出版社,2016年)。PRMT5高度表达在胃癌,乳腺癌,胶质母细胞瘤和淋巴瘤。不同类型的PRMT5抑制剂已确定。Bonday et al。(2018)表明增加- 283,PRMT5抑制剂,施加一个anti-proliferative影响几个肿瘤细胞系。到目前为止,一个阶段我研究正在评估的影响选择性PRMT5抑制剂治疗实体肿瘤和非霍奇金淋巴瘤(NCT - 02783300)。

Demethylase抑制剂

不同的异常表达demethylases (lsd或KDM1)和jumonji C (JmjC)组N-methyl-lysine demethylases (JmjC主要决策者,KDM2-7)被确定在不同的肿瘤(麦卡利斯特et al ., 2016)。特别是JmjC-KDMs取决于2-oxoglutarate和氧气可用性(蔡、吴,2014年)。结果表明:JmjC-KDMs在缺氧调节(汉考克et al ., 2015),一个常见的实体肿瘤的特点。霍夫曼et al。(2012)突出显示特定的存在JmjC-KDMs、KDM3A KDM6B,缺氧肿瘤表达一直与癌症侵犯和发展。到目前为止,一些化合物目前在临床试验中测试等抑制LSD1 INCB059872 (NCT03514407) IMG - 7289 (IMG) (NCT02273102) GSK2879552 (NCT02929498) CC90011 (NCT03850067) ory - 1001 (NCT02913443),而JmjC-KDM特定抑制剂的发展更加困难是由于其结构相似度和渗透率差(莫雷拉et al ., 2016)。

结束语

异常的表观遗传变化导致nsc到二者的转换过程。具体来说,表观遗传修饰维持和维护具备干细胞自我更新和国家安全委员会的性质,从而最终促进二者的启动和维护支持他们的增殖,侵袭性,转移潜力,chemo-resistance功能。

深化了解上述表观遗传机制,从而确定最有前途的表观遗传制药目标,将有用的再生医学和肿瘤的设置。

作者的贡献

VF、光伏、VV SG概念化和写的手稿。MC, LM特区PG, CD,助教,通用汽车、DS,和TM草案手稿。助教和CD提供图形化的贡献。

资金

支持这项工作由现(21445),2017年普林斯顿wnkslr和POFESR (Giorgio Stassi G78I1800086007)和欧洲社会基金(养)在其目标1892002,n.2。LM, MC,助教,VV工程师协会研究员由欧洲Union-FESR,彩球Ricerca e Innovazione 2014 - 2020。

确认

我们向我们的同事道歉,他们的工作一直未能包括由于空间的限制。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

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引用

Aikawa Y。,Katsumoto, T., Zhang, P., Shima, H., Shino, M., Terui, K., et al. (2010). PU.1-mediated upregulation of CSF1R is crucial for leukemia stem cell potential induced by MOZ-TIF2.Nat,地中海。16 (5),580 - 585。doi: 10.1038 / nm.2122