血管生成抑制剂个性化组合方案治疗高级耐火材料的癌症
蒂莫西·克鲁克
1,
Darshana帕蒂尔2,Rajnish Nagarkar3,安德鲁·戈雅4,尼古拉斯庄稼汉5,Sewanti Limaye6,Navin斯利瓦斯塔瓦2,
Dadasaheb Akolkar
2,Anantbhushan Ranade7,Amit Bhatt7,
Vineet达塔
2,
Chirantan玻色
2,萨钦Apurwa2,圣彼得堡帕蒂尔2,
Prashant库马尔
8 9 10,
Ajay Srinivasan
2*和Rajan塔尔2
- 1Broomfield医院,英国切姆斯福德
- 2塔尔癌症遗传学、Nasik、印度
- 3Nasik HCG Manavata癌症中心,印度
- 4HCA医疗英国,伦敦,英国
- 5圣巴塞洛缪医院,英国伦敦
- 6Kokilaben迪路拜·安巴尼医院和医学研究所,孟买,印度
- 7Avinash癌症诊所,印度浦那
- 8生物信息学研究所班加罗尔,印度
- 9印度麦利普高等教育学院,印度麦利普,印度
- 10Somaiya Vidyavihar大学,印度孟买
背景:在实体肿瘤血管生成因素通常被激活并提出一个可行的治疗目标。然而,抗癌治疗血管生成抑制剂(AGI)仅限于少数癌症,主要是选择单一疗法,而不是基于分子的迹象。我们旨在确定特定的组合方案选择与美国国际集团和其它抗癌剂基于multi-analyte肿瘤审讯(η:百科全书式的肿瘤分析)的范围可以扩大世界先进耐火材料实体器官与改善癌症治疗反应。
方法:我们评估患者治疗结果在60先进、耐火材料实体器官癌症接受ETA-guided组合方案的美国国际集团与其他目标、内分泌或细胞毒性药物。放射学评估治疗的反应的是确定客观缓解率(ORR),疾病控制速率(DCR),无进展生存(PFS)和总生存期(OS)。
结果:60名患者中,部分响应(PR)观察28例(46.7%),疾病稳定(SD)是观察到29例(48.3%)和疾病进展(PD, 60天内)观察3例(5.0%)。或者是46.7%,DCR是95.0%。在最近的后续PFS(强积金)中位数为5.0个月,中位OS (mOS)是8.9个月。没有4级治疗相关的不良事件或治疗相关的死亡。
结论:ETA-guided不同组合方案与美国国际集团和其它anti-neoplastic代理,可以产生改善结果播洒至单一疗法。试验注册:所有试验的细节可在WHO-ICTRP:https://apps.who.int/trialsearch/。CTRI / 2018/02/011,808弹性ID。ID CTRI / 2019/02/017,548液体的影响。
介绍
肿瘤血管生成是癌症的特点之一2010年库克和菲格;El-Kenawi El-Remessy, 2013)。如VEGF(血管生成因素Hicklin和埃利斯,2005),PDGF (Gialeli et al ., 2014;Farooqi Siddik, 2015)、FGF (Korc Friesel, 2009)、c - kit (促进et al ., 2018),受潮湿腐烂(Jhiang 2000)、领带(杜蒙特Partanen和1999)及其受体(酪氨酸激酶),如VEGFR PDGFR FGFR调解国际米兰,胞内信号级联激活细胞通路最终的形成和分支血管,促进肿瘤的快速增长。众所周知,这些血管通路相声(赖et al ., 2018肿瘤)与其他关键信号通路如PI3K / Akt / mTOR (Conciatori et al ., 2018)、表皮生长因子受体/ ERBB2 (van Cruijsen Giaccone Hoekman, 2005)和Raf-MEK-ERK-MAPK (歌,芬利,2018年)在一个复杂的网络的冗余和逃避机制有利于肿瘤生长和扩散;封锁这些信号通路是一个可行的策略来控制肿瘤的生长和扩散部门et al ., 2003;出版社和楞兹,2007;涉谷,2011;Sitohy、伊德沃夏克,2012年;Dieci et al ., 2013;日,2013年;Stankov、瑞尔和Mikov, 2014年;Abbaspour Babaei et al ., 2016;Navid et al ., 2020;2020年印度和象牙海岸)。几个抗血管生成剂(血管生成抑制剂,世界包括单克隆抗体(mab)如贝伐单抗(施和林德利,2006)(vegf)或Ramucirumab (法拉,2015)(anti-VEGFR2)和小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)如Axitinib (里et al ., 2011),Pazopanib (斯特恩伯格et al ., 2010;范德格拉夫et al ., 2012),Regorafenib (德美特里et al ., 2013;Grothey et al ., 2013;Bruix et al ., 2017),索拉非尼(威廉et al ., 2004;Llovet et al ., 2008;麦片汤et al ., 2014)和舒尼替(G D德美特里et al ., 2005;Ravaud et al ., 2016;雷蒙德et al ., 2011)已经开发和批准用于各种癌症;尽管伊马替尼(Dagher et al ., 2002angiokinases)不是直接抑制剂,其活动与下游抑制VEGF的表达,因此血管生成。与特定于目标的马伯,抗血管生成TKIs已知细胞内活动和下游信号广泛的目标,如VEGFR PDGFR, FGFR,领带,c - kit, RET和英国皇家空军。概述世界中使用几个实体器官癌症了表1随着分子靶点和指示使用。
表1。血管生成抑制剂(世界)的细节管理在目前的研究中,他们的目标用于上皮和实体器官癌症。除了贝伐单抗是一个专门针对VEGF单克隆抗体(mAb),所有其他的世界是小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),可以抑制多个目标。贝伐单抗的组合往往是通过在一些癌症。除了Axitinib以外,其他TKIs主要是作为单一疗法。没有选择世界肿瘤的基础上剖析了这些目标。
已经表明,VEGF / VEGFR的封锁信号由单方轴经常导致瞬态响应其次是最终的阻力和进展(赵和Adjei, 2015年;Haibe et al ., 2020)。同样,组合策略实现串联多个信号通路的封锁已被建议作为一个可行的抗癌治疗策略(Gotink Verheul, 2010;秦et al ., 2019;易et al ., 2019;邓et al ., 2020)。自从Notch信号通路的作用在血管生成是公认的(议长et al ., 2021;Majumder et al ., 2021),针对通过抑制血管生成的Notch通路也被认为是一种可行的抗癌治疗方法。然而,除了贝伐单抗(Axitinib在一定程度上由于其在组合使用免疫抑制剂检查站)大多数世界一直作为单一疗法,因此他们提供有限的治疗中获益。其次,尽管世界已知的分子靶点,世界的选择不是肿瘤分子剖析的基础上,目前没有可靠的分子生物标志物的选择这些代理。相关的添加,之前通知靶向制剂的使用基于有限的努力(单基因)肿瘤分子分析取得了令人沮丧的结果。由于这些挑战,精密肿瘤提供个性化的目的(组合)方案仍未曾实现。
我们以前报道(Nagarkar et al ., 2019;Ranade et al ., 2019)multi-analyte肿瘤的临床效用分析(η:百科全书式的肿瘤分析)来识别潜在的可操作的漏洞在先进的耐火癌症和指导选择安全、有效的针对病人的组合方案。我们假设“埃塔”可以用来通知个性化组合方案的世界与其他anti-neoplastic代理,可以产生优越或改善患者的临床结果先进耐火材料实体器官癌症。
方法
研究设计和病人
这个手稿报告结果在60成人患者接受抗癌治疗方案通知multi-analyte肿瘤分析(η引导疗法)。在这一群人,55晚期实体器官的癌症患者,接受治疗的一部分的两个正在进行的前瞻性介入II / III期试验;38例在弹性试验(WHO ICTRP ID CTRI / 2018/02/011,808)和17个病人在液体冲击试验(WHO ICTRP ID CTRI / 2019/02/017548),到2018年1月至2019年10月录取。所有患者以前建议关于学习目标、潜在益处和潜在的风险和提供了签署书面知情同意参与审判和消除识别信息的数据。试验都是经伦理委员会(EC)的赞助商以及临床试验地点和按照道德准则和《赫尔辛基宣言》。弹性试验的主要结果数据已经发表(Ranade et al ., 2019),而液体的影响试验正在提交中。此外,我们也报告结果在5成人高级实体器官癌症患者接受埃塔作为商业服务2016年12月至2018年6月通知精密系统性治疗的选择。所有患者同意进行分析和消除识别信息的数据。人口提供了研究对象的细节表2和补充表S1。
表2。研究队列。本研究报告的结果在一个策划的60成年晚期难治性实体器官癌症患者。
样品和分析
所有患者在弹性试验(n = 38)以及non-trial病人(n = 5)提供新鲜活检组织标本以及外周血样本获得的静脉。所有的病人在液体中影响试验(n = 17)只提供了外周血样本。收集血液样本已经前面描述的(Nagarkar et al ., 2019;Ranade et al ., 2019)。埃塔组织和代患者特定的治疗建议(TR)一直在前面描述的(Nagarkar et al ., 2019;Ranade et al ., 2019)。短暂,埃塔包括1)肿瘤DNA的分子分析,循环肿瘤DNA (ctDNA),肿瘤RNA的RNA和exosomal下一代测序(门店),2)免疫细胞化学(ICC)相关的循环肿瘤细胞(CTACs), 3)在体外Chemoresponse分析(CRP)的可行的肿瘤组织细胞(TDCs)或CTACs派生而来。调查的完整细节埃塔以下提供的补充方法。补充表S2显示各种可行的分子指标研究队列,通知埃塔。
治疗
在60个病人AGI-based方案7收到额外的目标/内分泌制剂,43收到额外的细胞毒性药物和10收到额外的目标/内分泌和细胞毒性剂。ETA-guided解体的治疗方案包括世界,其他目标和内分泌代理和细胞毒性抗癌药物提供了补充表S2。不同的组合方案的选择、药物剂量和剂量升级时间表是基于治疗临床医生埃塔结果的解释和指导下1)机构的指导方针和协议,2)临床评估病人的健康,和3)patient-wise预期治疗相关的不良事件(AE)列表,从已知的AE生成的单代理(从药品标签)及其组合(药品标签和临床试验数据)。治疗管理,直到疾病进展或剂量限制毒性。
反应评估
放射检查基于基线和治疗反应是评估后续(PET) CT扫描1.1每RECIST标准(Eisenhauer et al ., 2009),以确定治疗反应部分响应(PR),稳定的疾病(SD)或进行性疾病(PD)。治疗反应是评估获得客观缓解率(ORR),疾病控制速率(DCR),无进展生存(PFS)和总生存期(OS)。试验的病人接受后续扫描每6 - 8周或建议的治疗医生。Non-trial病人接受后续的扫描间隔建议临床医生治疗。
后续
试验研究随访直到终止或病人排斥(死亡/追踪损失/撤回同意)来确定无进展生存(PFS)和总生存期(OS)。完成后(或排除)各自的研究中,患者随访的操作系统。
安全性和不良事件
治疗相关的AEs的前瞻性记录审判病人和回顾性分析non-trial患者临床治疗的临床医生提供的记录。所有AEs分级根据NCI-CTCAE v5 (NCI,国家卫生研究院,2017年发病率)和报道。所有病人,AEs管理标准程序根据机构的协议。
结果
分子概要
血管生成相关基因的分子景观研究队列中描述图1。最常见的观察迹象PDGFR (n = 21), VEGFR (n = 19), VEGF (n = 18),其次是c - kit (n = 8)和FGFR (n = 5)。基因超表达由RNA分析肿瘤是最常见的变异(n = 46),其次是蛋白质的检测ICC (n = 16)。在8例,突变是观察6例,观察获得的基因拷贝数。超过1基因的迹象和/或超过一种类型的每个基因变异观察9例。Patient-wise可行的分子特性与选择相关的世界以及其他目标/内分泌抗癌剂提供了补充表S2。
图1。血管生成因子及其受体的分子景观研究队列。分子特性与血管生成相关因子和受体基因进行描述。五位数字的底部每列显示个别病人的研究群体。癌症类型(最高的行)和性别(第二行从上)是颜色编码。SNV:单核苷酸变异;CNV:拷贝数变异;公关:局部反应;SD:稳定的疾病;帕金森病:疾病进展。
治疗
在60名患者中,多种药物包括美国国际集团与≥1细胞毒性剂在43例以及一个AGI≥1目标/内分泌代理7例;10个病人收到了美国国际集团与其他目标/内分泌制剂以及≥1细胞毒性剂(年代)。只有USFDA批准抗癌药物被用于患者特定的组合方案。选择的细胞毒性、针对性和内分泌制剂不可知论者各自的标签迹象。Patient-wise治疗方案包括世界的选择,其他目标和内分泌制剂以及细胞毒性抗癌药物提供了剂量补充表S2。
治疗反应
在60个病人ETA-guided组合方案,没有完全缓解(CR),而28例(46.7%)显示部分响应(PR), 29名患者(48.3%)显示SD(≥60天),3例(5.0%)患者PD治疗后60天内。客观缓解率(ORR)在这个sub-cohort和疾病控制率46.7% (DCR)为95.0%。病人中总结出来表3和补充表S3。在43个病人AGI通讯社和细胞毒性药物(AGI_C),公关在16个病人(37.2%)。剩下的17个病人的组合方案包括一个额外的目标或内分泌代理人(AGI_T±C)公关在12例(70.6%)。没有一个病人多个靶向制剂(AGI_T±C)报道PD 60天内;所有3例PD 60天内报告是谁AGI_C子群。
表3。结果ETA-guided组合方案的美国国际集团和其他目标,内分泌和细胞毒性剂。
无进展生存和总生存期
60名患者中,中位无进展生存期和平均总生存期(分别为强积金和mOS) 5.0个月(95%置信区间:4.1—-5.8个月)和8.9个月(95%置信区间:7.3—-10.6个月)。AGI_C子群中43例,强积金和mOS分别为4.4和8.8个月,而在AGI_T±C群,这些值高出增量6.7和10.0个月,分别(队列大小不允许计算统计学意义)。卡普兰Meier块PFS和操作系统介绍图2。
图2。卡普兰Meier块无进展生存和整体生存。无进展生存(PFS),(一))和总生存期(OS,(B))根据方案进行评估亚型:美国国际集团结合细胞毒性药物(AGI_C)或其他靶向制剂无论细胞毒性药物(ETA_T±C)。
我们基准测试每个病人的PFS ETA-guided组合方案(PFS2)对PFS去年失败的患者的治疗(PFS1) (图3)。PFS1中值为3.1(95%置信区间:1.1—-5.1个月)个月,整个PFS2: PFS1比率为1.6,表明治疗导致PFS显著增加中获益。PFS2: PFS1比率≥2.50,16例(26.7%),1.31 - -1.49在19个病人(31.7%)和0.81 - -1.29在13个病人(21.7%)。在12 PFS2患者:PFS1比≤0.8,有6例复发性疾病(> 12个月差距)。患者结果进行了总结表3和补充表S3。
图3。比较无进展生存的最后失败的系统性治疗(PFS1)和目前的方案(PFS2)。PFS的每个病人(个月)在治疗的最后一行(左)是比PFS观察埃塔引导美国国际集团联合治疗方案(右)。审查。●:死亡;●:发展;→:持续的PFS;×:PFS1 > 12个月。
治疗相关的不良事件
级I / II治疗相关的不良事件(AE)各60例(观察表4)。治疗相关的三级AEs观察45例。第四等级治疗相关的AEs没有报道,也没有任何治疗相关的死亡。最常见的I / II级AEs包括疲劳,厌食,粘膜炎,恶心,也被报道为三级AEs虽然在较低的频率。没有明显差异的AEs根据治疗方案的性质(即。AGI_C v / s AGI_T±C)。Patient-wise AEs中提供补充表S4。
表4。已知和可能的治疗相关的不良事件。没有记录等级IV治疗相关的AEs也没有任何治疗相关的死亡。Patient-wise AEs报道以及AEs在治疗组(AGI_C, AGI_T±C)提供补充表S4。
讨论
本研究的结果表明,合并施打美国国际集团和其它抗癌药物耐受性良好,实现重大反应即使在严重预处理队列先进实体器官癌症。人们普遍认为成功的概率的抗癌治疗减少连续行治疗。然而,我们的研究显示显著增加平均PFS相比去年失败的患者的治疗。由于几个病人继续接受治疗时提交,我们预期进一步改善治疗效益指标报告在这个手稿。
目前,美国国际集团用于抗癌治疗方案的选择不是由分子遗传通知指示。是这种情况对于大多数,如果不是全部,有针对性的抗癌药物,如酪氨酸激酶抑制剂(TKI)以及马伯。虽然个性化标签不可知论者治疗的范式选择基于肿瘤分子分析探索了几个有针对性的抗癌药物,这似乎是那么的世界在研究较少的地方机关不可知论者的治疗选择。NCI-MATCH (NCI-MATCH 2020)篮子试验,有3个试验FGFR畸变和1选择AGI通讯社cKIT畸变;中期业绩的这些研究表明缺乏显著的治疗效益9%奥尔(崔et al ., 2020)。大多数世界管理作为单一疗法产生适度的治疗效益。之前的研究已经建立了各种TKIs组合方案的好处相比,与代理相同的单一疗法。在一些癌症,靶向制剂与其他管理目标或内分泌或细胞毒性药物;Axitinib和贝伐单抗研究更广泛相比其他世界报道在这个手稿。几个Axitinib和贝伐单抗的组合与其他靶向制剂、检查点抑制剂或细胞毒性药物目前批准用于治疗各种癌症,因为他们提供不同程度的改善现有的单一疗法的选择。在最近的一项研究(Donato et al ., 2020)是观察VEGF封锁,虽然有效地抑制原发性肿瘤,可能存在缺氧条件有利于释放和生存的CTC集群转移潜能。它遵循组合方案,目标血管生成以及其他激活通路或细胞机制(如如,DNA复制、DNA合成,或有丝分裂)串联可以避免此类潜在缺陷的作用在ctc或集群释放不再敏感的肿瘤血管生成的抑制作用。
本研究旨在基于分子适应症选择世界与其他抗癌药物结合使用在病人具体方案选择的依据新创功能和肿瘤的分子分析。本研究范围的世界是有限的可用性药物在试验位置和包括Axitinib批准,贝伐单抗,Pazopanib, Regorafenib,索拉非尼和舒尼替;伊马替尼,虽然不是一个经典AGI通讯社是已知的作为下游功能和抑制血管生成也被考虑在内。除了贝伐单抗,专门针对VEGF马伯,所有其他抗癌药物小分子与不同活动TKIs反对angiogenesis-related因素包括VEGFR的曲目,PDGFR, FGFR, c - kit,随著,随著家庭。因此,埃塔评估基因改变包括单核苷酸变异(SNV)和拷贝数改变(CNA,特别是获得拷贝数)以及所有基因的超表达的多肽产品可以世界的目标。尽管SNV和CNA是由上天决定的,肿瘤组织的基因表达是由门店评估或exosomal RNA, RNA以及外周血C-TACs的刑事法庭。研究对象包括18名患者无法接受肿瘤配置这些患者的活检,外周血肿瘤分析物包括循环肿瘤DNA (ctDNA) exosomal RNA和C-TACs进行评估。
血管生成相关基因的分子概要说明每个病人图1。在21个病人,与多个相关联的分子特征观察血管生成相关基因在3例,多个相同基因的改变(拷贝数变异以及点突变)被观察到。这帮助世界的选择,可以高效的目标多漏洞。肿瘤17例,埃塔还发现了其他功能,例如(但不限于)mTOR或激素受体信号通路的激活。在这些患者中,相应的有针对性的代理或内分泌拮抗剂是评估公司的治疗方案。
基于研究发现表明埃塔全面multi-analyte癌症分子和功能分析提供相关证据进而可以告知选择的患者与其他抗癌药物组合方案的世界。这样的组合方案的好处可能超过同任意选择单一疗法的世界或它们的组合方案,分别。虽然联合治疗策略的优点阐述之前(刘,Nikanjam Kurzrock, 2016年;Nikanjam、刘和Kurzrock, 2016年;Nikanjam et al ., 2017),这种方案的安全性是一个重要的考虑因素。临床试验的荟萃分析发现新创的针对性和细胞毒性药物组合可以安全地管理病人没有任何毒性的风险增加。本研究由专门的预处理的情况下大量先进的癌症本身的风险更高AEs由于之前累积毒性治疗;埃塔引导组合方案的美国国际集团和其它抗癌剂一般耐受性良好治疗与可控的概要文件相关的AEs。尽管目前的研究没有包括任何治疗天真的病人,我们推测,ETA-guided方法可以是有益的作为先进的转移情况下或在第一行新辅助设置为其他(操作)。总之,我们的研究表明1)的临床疗效与美国国际集团和其它抗癌剂组合方案的临床有意义的反应率和生存利益,和2)multi-analyte肿瘤的效用分析作为临床医生的决策支持系统设计先进或难治性癌症患者的个性化治疗策略。
数据可用性声明
最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充材料,进一步的调查可以针对相应的作者。
道德声明
涉及人类受试者的研究伦理委员会审查和批准的塔尔癌症遗传学及HCG Manavta癌症中心。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。
作者的贡献
手稿TC:研究设计、数据审查,审查;DP:研究设计、数据审核、数据分析、手稿评论;RN:研究设计、临床管理、手稿评论;AG:研究设计、数据审查,手稿评论;手稿NP:研究设计、数据审查,审查;SL:研究设计、临床管理、手稿评论;NS:研究设计、分子分析、数据分析、手稿评论;大卫·爱登堡:研究设计、分子分析、数据审查,手稿评论;基于“增大化现实”技术:研究设计、临床管理、手稿评论;阿瑟:研究设计、临床管理、手稿评论; VD: Study Design, Data Review, Manuscript Review; CB: Data Review, Data Analysis, Manuscript Review; SA: Sample Analysis, Data Analysis, Data Review; SP: Data Analysis, Data Review; PK: Data Review, Manuscript Review; AS: Study Design, Data Analysis, Manuscript Writing; RD: Resources, Study Design, Manuscript Review.
资金
整个研究由赞助商(常规心电图)。
的利益冲突
DP, NS,哒,VD、CB、SA, SP和作为研究赞助商的员工;理查德·道金斯是这项研究的创始人赞助商。AG是受雇于英国HCA医疗。
其余作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
确认
作者对所有参与者和他们的照顾者心存感激。HCG Manavata癌症中心的贡献,Avinash癌症中心,以及研究人员的赞助商(常规心电图)对管理各种临床操作和实验室研究方面也承认与感激之情。
补充材料
本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fmmed.2021.749283/full补充材料
引用
Abbaspour Babaei, M。,Kamalidehghan B。,萨利姆,M。,Zaman Huri, H., and Ahmadipour, F. (2016). Receptor Tyrosine Kinase (c-Kit) Inhibitors: A Potential Therapeutic Target in Cancer Cells.Dddt10卷,2443 - 2459。doi: 10.2147 / DDDT.S89114
议长,。,Gutiérrez-García, A. K., Guenter, R., Rose, J. B., Beck, A. W., Chen, H., et al. (2021). Notch Signaling in Vascular Endothelial Cells, Angiogenesis, and Tumor Progression: An Update and Prospective.前面。移动电话开发。杂志。9日,177年。doi: 10.3389 / fcell.2021.642352
麦片汤,m . S。,Nutting, C. M., Jarzab, B., Elisei, R., Siena, S., Bastholt, L., et al. (2014). Sorafenib in Radioactive Iodine-Refractory, Locally Advanced or Metastatic Differentiated Thyroid Cancer: A Randomised, Double-Blind, Phase 3 Trial.《柳叶刀》384 (9940),319 - 328。doi: 10.1016 / s0140 - 6736 (14) 60421 - 9
Bruix, J。秦,S。,Merle, P., Granito, A., Huang, Y.-H., Bodoky, G., et al. (2017). Regorafenib for Patients with Hepatocellular Carcinoma Who Progressed on Sorafenib Treatment (RESORCE): A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial.《柳叶刀》389 (10064),56 - 66。doi: 10.1016 / s0140 - 6736 (16) 32453 - 9
崔,y K。在香港,F。,Vaklavas, C., Cheng, H. H., Hammerman, P., Mitchell, E. P., et al. (2020). Phase II Study of AZD4547 in Patients with Tumors Harboring Aberrations in the FGFR Pathway: Results from the NCI-MATCH Trial (EAY131) Subprotocol W.Jco38 (21),2407 - 2417。doi: 10.1200 / JCO.19.02630Cheng
Conciatori F。,Ciuffreda, L., Bazzichetto, C., Falcone, I., Pilotto, S., Bria, E., et al. (2018). MTOR Cross-Talk in Cancer and Potential for Combination Therapy.癌症10(1),23岁。doi: 10.3390 / cancers10010023
做饭,k . M。,和Figg, W. D. (2010). Angiogenesis Inhibitors: Current Strategies and Future Prospects.CA:癌症j .临床医生60 (4),222 - 243。doi: 10.3322 / caac.20075
Dagher, R。,Cohen, M., Williams, G., Rothmann, M., Gobburu, J., Robbie, G., et al. (2002). Approval Summary: Imatinib Mesylate in the Treatment of Metastatic and/or Unresectable Malignant Gastrointestinal Stromal Tumors.中国。癌症Res。8 (10),3034 - 3038。
德美特里,g D。,van Oosterom, A. T., Blackstein, M., Garrett, C., Shah, M., Heinrich, M., et al. (2005). Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of SU11248 in Patients (Pts) Following Failure of Imatinib for Metastatic GIST.j .中国。肿瘤防治杂志。23日(16 \ _Suppl。l), 4000年。doi: 10.1200 / jco.2005.23.16 \ _suppl.400010.1200 / jco.2005.23.16_suppl.4000
德美特里,g D。,Reichardt, P., Kang, Y.-K., Blay, J.-Y., Rutkowski, P., Gelderblom, H., et al. (2013). Efficacy and Safety of Regorafenib for Advanced Gastrointestinal Stromal Tumours after Failure of Imatinib and Sunitinib (GRID): An International, Multicentre, Randomised, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial.《柳叶刀》381 (9863),295 - 302。doi: 10.1016 / s0140 - 6736 (12) 61857 - 1
邓,H。,Kan, A., Lyu, N., Mu, L., Han, Y., Liu, L., et al. (2020). Dual Vascular Endothelial Growth Factor Receptor and Fibroblast Growth Factor Receptor Inhibition Elicits Antitumor Immunity and Enhances Programmed Cell Death-1 Checkpoint Blockade in Hepatocellular Carcinoma.肝癌9 (3),338 - 357。doi: 10.1159 / 000505695
Dieci, m V。,Arnedos, M., Andre, F., and Soria, J. C. (2013). Fibroblast Growth Factor Receptor Inhibitors as a Cancer Treatment: From a Biologic Rationale to Medical Perspectives.癌症。3 (3),264 - 279。doi: 10.1158 / 2159 - 8290. - cd - 12 - 0362
Donato C。昆兹,L。,Castro-Giner, F., Paasinen-Sohns, A., Strittmatter, K., Szczerba, B. M., et al. (2020). Hypoxia Triggers the Intravasation of Clustered Circulating Tumor Cells.玻璃纸代表。32(10),108105年。doi: 10.1016 / j.celrep.2020.108105
Eisenhauer,大肠。Therasse, P。博尔加特,J。,Schwartz, L. H., Sargent, D., Ford, R., et al. (2009). New Response Evaluation Criteria in Solid Tumours: Revised RECIST Guideline (Version 1.1).欧元。j .癌症45 (2),228 - 247。doi: 10.1016 / j.ejca.2008.10.0261990年
El-Kenawi a E。,和El-Remessy, A. B. (2013). Angiogenesis Inhibitors in Cancer Therapy: Mechanistic Perspective on Classification and Treatment Rationales.Br。j .杂志。170 (4),712 - 729。doi: 10.1111 / bph.12344
Farooqi, A。,和Siddik, Z. H. (2015). Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) Signalling in Cancer: Rapidly Emerging Signalling Landscape.细胞生物化学功能33 (5),257 - 265。doi: 10.1002 / cbf.3120
福斯特,B。,Zaidi, D., Young, T., Mobley, M., and Kerr, B. (2018). CD117/c-Kit in Cancer Stem Cell-Mediated Progression and Therapeutic Resistance.共同参与6 (1),31。doi: 10.3390 / biomedicines6010031
Gialeli C。,Nikitovic, D., Kletsas, D., Theocharis, A., Tzanakakis, G., and Karamanos, N. (2014). PDGF/PDGFR Signaling and Targeting in Cancer Growth and Progression: Focus on Tumor Microenvironment and Cancer-Associated Fibroblasts.Cpd20 (17),2843 - 2848。doi: 10.2174 / 13816128113199990592
Gotink, k . J。,和Verheul, H. M. W. (2010). Anti-Angiogenic Tyrosine Kinase Inhibitors: What Is Their Mechanism of Action?血管生成13 (1),1 - 14。doi: 10.1007 / s10456 - 009 - 9160 - 6
Grothey,。,Cutsem, E. V., Sobrero, A., Siena, S., Falcone, A., Ychou, M., et al. (2013). Regorafenib Monotherapy for Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer (CORRECT): An International, Multicentre, Randomised, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial.《柳叶刀》381 (9863),303 - 312。doi: 10.1016 / s0140 - 6736 (12) 61900 - x
Haibe Y。,Kreidieh, M., El Hajj, H., Khalifeh, I., Mukherji, D., Temraz, S., et al. (2020). Resistance Mechanisms to Anti-angiogenic Therapies in Cancer.前面。肿瘤防治杂志。10日,221年。doi: 10.3389 / fonc.2020.00221
Hicklin d J。,和Ellis, L. M. (2005). Role of the Vascular Endothelial Growth Factor Pathway in Tumor Growth and Angiogenesis.Jco23 (5),1011 - 1027。doi: 10.1200 / JCO.2005.06.081
Korc, M。,和Friesel, R. (2009). The Role of Fibroblast Growth Factors in Tumor Growth.Ccdt9 (5),639 - 651。doi: 10.2174 / 156800909789057006
赖,Y。,Zhao, Z., Zeng, T., Liang, X., Chen, D., Duan, X., et al. (2018). Crosstalk between VEGFR and Other Receptor Tyrosine Kinases for TKI Therapy of Metastatic Renal Cell Carcinoma.癌症玻璃纸Int18日,31日。doi: 10.1186 / s12935 - 018 - 0530 - 2
刘,S。,Nikanjam, M。,和Kurzrock, R. (2016). Dosing de Novo Combinations of Two Targeted Drugs: Towards a Customized Precision Medicine Approach to Advanced Cancers.Oncotarget7 (10),11310 - 11320。doi: 10.18632 / oncotarget.7023
Llovet, j . M。里奇,S。,Mazzaferro, V., Hilgard, P., Gane, E., Blanc, J.-F., et al. (2008). Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma.心血管病。j .地中海。359 (4),378 - 390。doi: 10.1056 / NEJMoa0708857
Majumder, S。,Crabtree, J. S., Golde, T. E., Minter, L. M., Osborne, B. A., and Miele, L. (2021). Targeting Notch in oncology: the path forward.Nat。启药物。20 (2),125 - 144。doi: 10.1038 / s41573 - 020 - 00091 - 3 -铸币工人
Nagarkar, R。帕蒂尔,D。骗子,T。达塔,V。,Bhalerao, S., Dhande, S., et al. (2019). Encyclopedic Tumor Analysis for Guiding Treatment of Advanced, Broadly Refractory Cancers: Results from the RESILIENT Trial.Oncotarget10 (54),5605 - 5621。doi: 10.18632 / oncotarget.27188
NCI, NIH的发病率(2017)。不良事件v5.0的常见术语标准可以在:https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm(2020年1月1日访问)。
NCI-MATCH (2020))。https://Ecog-Acrin.Org/Trials/Nci-Match-Eay131(2020年8月20日通过)。
Nikanjam, M。刘,S。,和Kurzrock, R. (2016). Dosing targeted and cytotoxic two‐drug combinations: Lessons learned from analysis of 24,326 patients reported 2010 through 2013.Int。j .癌症139 (9),2135 - 2141。doi: 10.1002 / ijc.30262
Nikanjam, M。刘,S。,Yang, J., and Kurzrock, R. (2017). Dosing Three‐Drug Combinations that Include Targeted Anti‐Cancer Agents: Analysis of 37,763 Patients.肿瘤防治杂志。22 (5),576 - 584。doi: 10.1634 / theoncologist.2016 - 0357
Partanen, J。,和Dumont, D. J. (1999). Functions of Tie1 and Tie2 Receptor Tyrosine Kinases in Vascular Development.咕咕叫。上面。Microbiol。Immunol。237年,159 - 172。doi: 10.1007 / 978 - 3 - 642 - 59953 - 8 - _8
部门,K。,Sjöblom, T., Rubin, K., Heldin, C.-H., and Östman, A. (2003). PDGF Receptors as Cancer Drug Targets.癌症细胞3 (5),439 - 443。doi: 10.1016 / s1535 - 6108 (03) 00089 - 8
出版社,m F。,和Lenz, H.-J. (2007). EGFR, HER2 and VEGF Pathways.药物67 (14),2045 - 2075。doi: 10.2165 / 00003495-200767140-00006
秦,S。,Li, A., Yi, M., Yu, S., Zhang, M., and Wu, K. (2019). Recent Advances on Anti-angiogenesis Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Cancer Therapy.j .内科杂志。肿瘤防治杂志。12 (1)27。doi: 10.1186 / s13045 - 019 - 0718 - 5
Ranade所。,Patil, D., Bhatt, A., Dhasare, R., Datta, V., Datar, R., et al. (2019). Adaptive, Iterative, Long-Term Personalized Therapy Management in a Case of Stage IV Refractory NSCLC.摩根大通9日,34。doi: 10.3390 / jpm9030034
Ravaud,。,Motzer, R. J., Pandha, H. S., George, D. J., Pantuck, A. J., Patel, A., et al. (2016). Adjuvant Sunitinib in High-Risk Renal-Cell Carcinoma after Nephrectomy.心血管病。j .地中海。375 (23),2246 - 2254。doi: 10.1056 / NEJMoa1611406
雷蒙德,E。Dahan, L。,Raoul, J.-L., Bang, Y.-J., Borbath, I., Lombard-Bohas, C., et al. (2011). Sunitinib Malate for the Treatment of Pancreatic Neuroendocrine Tumors.心血管病。j .地中海。364 (6),501 - 513。doi: 10.1056 / NEJMoa1003825
里,我。,Escudier, B., Tomczak, P., Kaprin, A., Szczylik, C., Hutson, T. E., et al. (2011). Comparative Effectiveness of Axitinib versus Sorafenib in Advanced Renal Cell Carcinoma (AXIS): A Randomised Phase 3 Trial.《柳叶刀》378 (9807),1931 - 1939。doi: 10.1016 / s0140 - 6736 (11) 61613 - 9
涉谷,m (2011)。血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)在血管生成信号:反和Pro-angiogenic疗法的重要目标。基因与癌症2 (12),1097 - 1105。doi: 10.1177 / 1947601911423031
施,T。,和Lindley, C. (2006). Bevacizumab: An Angiogenesis Inhibitor for the Treatment of Solid Malignancies.中国。其他。28 (11),1779 - 1802。doi: 10.1016 / j.clinthera.2006.11.015
Sitohy B。,Nagy, J. A., and Dvorak, H. F. (2012). Anti-VEGF/VEGFR Therapy for Cancer: Reassessing the Target: Figure 1.癌症Res。72 (8),1909 - 1914。doi: 10.1158 / 0008 - 5472. - 11 - 3406
Sobhani, N。风扇,C。,O. Flores-Villanueva, P., Generali, D., and Li, Y. (2020). The Fibroblast Growth Factor Receptors in Breast Cancer: From Oncogenesis to Better Treatments.Ijms21(6),2011年。doi: 10.3390 / ijms21062011
歌,M。,和Finley, S. D. (2018). Mechanistic Insight into Activation of MAPK Signaling by Pro-angiogenic Factors.BMC系统。医学杂志。12 (1),145。doi: 10.1186 / s12918 - 018 - 0668 - 5
Stankov, K。,Popovic, S., and Mikov, M. (2014). C-KIT Signaling in Cancer Treatment.Cpd20 (17),2849 - 2880。doi: 10.2174 / 13816128113199990593
斯特恩伯格,c . N。戴维斯分校。D。Mardiak, J。,Szczylik, C., Lee, E., Wagstaff, J., et al. (2010). Pazopanib in Locally Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma: Results of a Randomized Phase III Trial.Jco28 (6),1061 - 1068。doi: 10.1200 / JCO.2009.23.9764
印度,V。,和Cote, G. J. (2020). Advances in Targeting RET-dependent Cancers.癌症。10 (4),498 - 505。doi: 10.1158 / 2159 - 8290. - cd - 19 - 1116
van Cruijsen, H。Giaccone, G。,和Hoekman, K. (2005). Epidermal Growth Factor Receptor and Angiogenesis: Opportunities for Combined Anticancer Strategies.Int。j .癌症117 (6),883 - 888。doi: 10.1002 / ijc.21479
范德格拉夫,w . T。,J.-Y凄凉的。,Chawla, S. P., Kim, D.-W., Bui-Nguyen, B., Casali, P. G., et al. (2012). Pazopanib for Metastatic Soft-Tissue Sarcoma (PALETTE): A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Trial.《柳叶刀》379 (9829),1879 - 1886。doi: 10.1016 / s0140 - 6736 (12) 60651 - 5
威廉,s M。,卡特,C。唐,L。,Wilkie, D., McNabola, A., Rong, H., et al. (2004). BAY 43-9006 Exhibits Broad Spectrum Oral Antitumor Activity and Targets the RAF/MEK/ERK Pathway and Receptor Tyrosine Kinases Involved in Tumor Progression and Angiogenesis.癌症Res。64 (19),7099 - 7109。doi: 10.1158 / 0008 - 5472. -能- 04 - 1443
咦,M。,Jiao, D., Qin, S., Chu, Q., Wu, K., and Li, A. (2019). Synergistic Effect of Immune Checkpoint Blockade and Anti-angiogenesis in Cancer Treatment.摩尔。癌症18 (1),60。doi: 10.1186 / s12943 - 019 - 0974 - 6
赵,Y。,和Adjei, A. A. (2015). Targeting Angiogenesis in Cancer Therapy: Moving beyond Vascular Endothelial Growth Factor.肿瘤学家20 (6),660 - 673。doi: 10.1634 / theoncologist.2014 - 0465
术语表
AE不良事件
美国国际集团血管生成抑制剂
弧高级耐火材料的癌症
bcr - abl融合ABL1和BCR基因产物(蛋白激酶)
c - kit细胞的相同器官猫肉瘤病毒致癌基因v-KIT
CNV拷贝数变异
CR完整的反应
C-TACs循环肿瘤细胞相关
CTCAE常见的术语标准的不良事件。
ctDNA循环(颗粒)肿瘤DNA
DCR疾病控制速度
DGE差异基因表达
埃塔百科全书式的肿瘤分析
FGF纤维母细胞生长因子
FGFR纤维母细胞生长因子受体
包含IHC免疫组织化学
国际刑事法庭免疫细胞化学
强积金中位无进展生存期
金属氧化物半导体总体中位数生存
总会在新一代测序
奥尔客观缓解率
操作系统总生存期
PDGF血小板衍生生长因子
PDGFR血小板衍生生长因子受体
PD进步的疾病(疾病进展)
PFS无进展生存
公关部分响应
英国皇家空军迅速加速纤维肉瘤(蛋白激酶)
个随机对照试验随机临床试验
受潮湿腐烂重新安排在转染(蛋白激酶)
分别地阻力和敏感性分析
RECIST在实体肿瘤反应评估标准
SD稳定的疾病
SNV单核苷酸变异
SoC标准治疗
TDCs肿瘤组织中细胞
USFDA美国食品和药物管理局
VEGF血管内皮生长因子
VEGFR血管内皮生长因子受体
关键词:百科全书式的肿瘤分析、血管生成抑制剂、抗血管生成、VEGF、VEGFR, PDGFR FGFR
引用:骗子T,帕蒂尔D, Nagarkar R,戈雅,庄稼汉N, Limaye年代,斯利瓦斯塔瓦N, Akolkar D, Ranade, Bhatt,达塔V, Bose C, Apurwa年代,帕蒂尔年代,Kumar P, Srinivasan和塔尔R(2021)血管生成抑制剂个性化组合方案治疗高级耐火材料的癌症。前面。摩尔。地中海。1:749283。doi: 10.3389 / fmmed.2021.749283
收到:2021年7月29日;接受:2021年9月02;
发表:2021年9月20日。
编辑:
Shanchun郭泽维尔大学路易斯安那州,美国版权©2021骗子,帕蒂尔、Nagarkar戈雅,庄稼汉,驻斯利瓦斯塔瓦,Akolkar, Ranade, Bhatt,达塔,玻色,Apurwa,帕蒂尔,斯里尼瓦桑Kumar和塔尔。这是一个开放分布式根据文章知识共享归属许可(CC)。使用、分发或复制在其他论坛是允许的,提供了原始作者(年代)和著作权人(s)认为,最初发表在这个期刊引用,按照公认的学术实践。没有使用、分发或复制是不符合这些条件的允许。
*通信:Ajay Srinivasanajays@datarpgx.org