串联质量基于定量蛋白质组学分析揭示了新的监管机制progranulin的流感病毒感染
Haoning李1
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海亮的太阳
一代代的魏- 1农业大学、宁夏大学、银川、中国
- 2大学生物科学与技术学院的济南,济南,中国
- 3华南农业大学兽医学院,广州,中国
Progranulin (PGRN)流感病毒感染中起着重要的作用。洞察潜在的分子机制PGRN调节流感病毒复制,整个从野生型小鼠肺组织的蛋白质组学分析(WT)和(vs)PGRN敲除小鼠(KO)进行识别蛋白质由缺乏监管和PGRN的存在。我们的研究结果显示,PGRN监管ALOX15的微分表达式,CD14, CD5L, FCER1g、等,也影响了溶酶体的活动感染流感病毒。集体这些发现提供一个全景的蛋白质组变化造成损失PGRN PGRN的功能,从而揭示在流感病毒感染。
介绍
流感病毒属于Orthomyxoviridae家族,是呼吸道感染的主要原因之一,每年导致约290000 - 650000人死亡。知道,有四个不同类型的流感病毒已报告,命名为A, B, C和d .甲型和乙型流感病毒(IAV和IBV)是人类感染的主要原因,而丙型流感病毒(ICV)是零星的儿童疾病的原因。流感病毒感染牛。IAVs进一步分为亚型的基础上血凝素(HA),神经氨酸酶(NA)表面的病毒。目前,已知有18公顷亚型(H1 H18)和11 NA亚型(N1 N11) (通et al ., 2013)。
IAV的特点是单链RNA基因组的消极意义上讲,由8段编码10核心多蛋白:糖蛋白血凝素和神经氨酸酶,核蛋白(NP),基质蛋白M1、M2离子通道,依赖RNA的RNA聚合酶(RdRp)基本单元聚合酶1 (PB1)聚合酶基本2 (PB2)和聚合酶酸(PA),非结构蛋白NS1,核出口蛋白(棉结;也称为NS2)。由于它的RNA基因组,流感病毒利用宿主因素对其复制(孔雀et al ., 2019)。因此,有效的干预措施针对宿主细胞的发展因素,要求IAV复制或持久性细胞蛋白质或功能是一个有前途的抗病毒策略(Eisfeld et al ., 2015;考夫曼et al ., 2018)。
先天免疫系统的第一道防御IAV通过识别感染流感病毒RNA (vRNA) toll样受体(通常),视黄acid-inducible基因(rig - i)受体(RLRs)和核苷酸寡聚化域(点头)同受体(NLRs) (竹内和,2009年;Blasius和布鲁斯、2010;彭日成Iwasaki, 2011)。这个过程导致I型干扰素的表达(IFN-I)和促炎细胞因子的激活IRF3/7和NF-κB转录因子(厕所和盖尔Jr .) 2011)。IFN-I IFN-α/β受体结合(IFNAR)在感染细胞或邻近细胞,导致招聘和信号传感器和催化剂的活化转录1 (STAT1)和STAT2 (辛德勒et al ., 2007;舒尔茨和Mossman, 2016),诱导干扰素刺激基因的表达(isg)形成IFN-stimulated基因因子3 (ISGF3),然后把建立的核细胞抗病毒状态(舒尔茨和Mossman, 2016)。不出意料,IAV开发了许多有效的机制来抵消IFN-I生产和对抗它的影响(李et al ., 2020)。此外,禽流感毒株探索更多适应抵消哺乳动物抗病毒免疫途径。例如,替换位置avian-signature谷氨酸的627年和701年天冬氨酸mammalian-signature 627 K和701 N在人畜共患常见和人适应株(苏巴拉奥et al ., 1993;Czudai-Matwich et al ., 2014),这面具核衣壳抑制病原体的传感器rig - i (韦伯et al ., 2015)。
Progranulin (PGRN),也被称为granulin-epithelin前体,PC-cell-derived生长因子,和acrogranin,由条cysteine-rich主题独特的医生结构(令人不解et al ., 1996;Chitramuthu et al ., 2017)。PGRN在炎症反应中起着至关重要的作用(朱et al ., 2002;他et al ., 2003年;Kessenbrock et al ., 2008;唐et al ., 2011;陆et al ., 2021;刘et al ., 2022)、宿主防御(阴et al ., 2010;王et al ., 2019)、额颞叶痴呆(贝克et al ., 2006;水平巷道et al ., 2006)和溶酶体储存疾病(剑et al ., 2016)。PGRN是人类细胞和诱导小鼠肺部感染流感病毒后的样品(Brandes et al ., 2013;罗et al ., 2019;魏et al ., 2019)。我们之前的数据显示,流感virus-inducing PGRN消极监管IFN-I生产通过抑制NF-κB IRF3激活和识别PGRN-mediated IFN-I逃税通路被流感病毒(魏et al ., 2019)。此外,PGRN不足导致减少流感病毒复制和PGRN-deficient老鼠维持较小程度的流感感染后肺部炎症反应(魏et al ., 2019)。这些事实意味着PGRN流感病毒感染中扮演着重要角色,然而,PGRN流感病毒感染的确切作用尚未阐明。
在目前的研究中,我们利用蛋白质组学方法研究击出的影响PGRN全球流感病毒感染小鼠肺组织蛋白表达。我们的研究结果提供有价值的信息对于理解PGRN流感病毒感染的作用,这可能有助于进一步阐明流感病毒的发病机理和有效治疗流感病毒的发展。
材料和方法
动物实验
动物实验进行描述(魏et al ., 2019)。6 8-week-old野生型(WT)和PGRN KO小鼠(n每组)= 2被嘲笑或者用低剂量(100 TCID鼻内感染50)流感A /波多黎各/ 8/1934 (PR8)病毒在50μl磷酸缓冲盐(PBS)后麻醉。肺癌样本收集、加权、在液态氮冷冻和储存在- 80°C进行进一步的样品处理。
蛋白质的提取
样品被液氮磨和细胞溶解消散缓冲区包含8 M尿素和1%的蛋白酶抑制剂的鸡尾酒,紧随其后的是声波降解法3次冰上使用高强度超声波处理器(Scientz)。剩下的碎片被在12000×g离心10分钟在4°C。最后,样本收集上层清液和蛋白质浓度是由BCA试剂盒(Beyotime生物技术)根据制造商的指示。
胰蛋白酶消化
消化样品,浮层减少了5毫米二硫苏糖醇为30分钟56°C和烷基化了11毫米碘乙酰胺在室温下15分钟(RT)。蛋白质样品被稀释通过添加100毫米TEAB(σ)和胰蛋白酶添加在1:50比第一第二消化消化一夜之间和1:10 0 4 h。
串联质量标记标签和肽分离
胰蛋白酶消化后,100毫克的肽是由地层™脱盐得到SPE柱(Phenomenex)和重组在0.5 M TEAB和加工为TMT装备根据制造商的协议。标记肽被孵化为2 h RT和等量混合,脱盐和干真空离心。干缩氨酸是分次使用减反相柱(热费希尔科学)。短暂,肽分离梯度8至32%的乙腈(pH值9.0)超过60分钟到60分数。然后,肽被合并成6分数由真空离心法和干。
质/ MS分析
胰蛋白酶的肽溶解在0.1%甲酸(溶剂),加载到一个反相分析柱(15厘米的长度,75μm证件)。增加浓度的梯度是由6 - 23%溶剂B(0.1%的甲酸乙腈85%)在26分钟,8分钟的23 - 35%解决方案,解决方案3分钟80%,维持在80%解决方案3分钟。1000年EASY-nLC UPLC系统用于分离以恒定流量400 nl /分钟。
肽分数被色谱分离和分析Q-Exactive™+(热)串联质谱分析。喷雾电压为2.0伏特。扫描范围从350年到1800年是mass-charge比值(m / z)全扫描。一级质谱分辨率是70000 m / z 200。肽被选为MS / MS使用指标设置28和二级质谱的分辨率是17500 m / z 200。视过程之间交替扫描女士随后20 MS / MS与15.0秒扫描动态排斥。自动增益控制(AGC)是5 e4 orbitrap和被用来防止过度充盈。
数据库搜索
结果MS / MS数据处理使用Maxquant搜索引擎(v.1.5.2.8)。串联质谱与反向搜索对鼠标UniProt数据库连接诱饵数据库。大众对前体离子在第一个搜索设置为20 ppm和5 ppm在主搜索,和大众对Da片段被设置为0.02。Carbamidomethyl半胱氨酸是指定为固定的修改和乙酰化修饰和氧化在被指定为变量的修改。假阳性率(罗斯福)被PSM设置为1%,最低分数修改肽是> 40岁。
统计分析
热量地图使用集群3.0和Java Treeview 1.1.6r4火山地块和维恩图和中华民国使用R语言。蛋白质表达水平样本之间的差异是由学生的学习任务。的p值< 0.05被确认为显著DEPs,字符串软件(版本11.0)被用来执行(PPI)蛋白质间交互作用的分析。所有交互有信心得分> 0.7(高信心)获取。交互网络形式字符串可视化在R包“networkD3。”
结果
肺癌蛋白质组数据分析的概述
进一步调查机制PGRN流感病毒感染的作用,全球感染PR8细胞蛋白质表达谱的肺组织病毒感染后0天(dpi)和3 dpi被多路复用分析串联质量标签(TMT)方法已广泛应用于调查强有力的抗病毒药物和不同的信号通路(杨et al ., 2019)。结果表明,大部分的肽分布在7 - 20种氨基酸的范围,这是按照胰蛋白酶酶消化和HCD碎片化验,表明这些样本满足所需的标准(图1一个)。蛋白质分子量大于10 kD更均匀分布,表明没有明显的偏见在生成分子量样品制备(图1 b)。大多数蛋白质的覆盖率低于20%,这需要优先优惠扫描质谱(图1 c)。此外,大多数的光谱一阶质量误差10 ppm或更少,这是与质谱的高精度特点一致(图1 d)。
图1。质量控制质谱(MS)数据的验证。(一)长度分布的肽的质谱分析。(B)确定蛋白质的分子量分布。(C)分布确定蛋白质的报道。(D)精度为质谱的质量分布。
质量验证后,蛋白质组的分析肺样本PR8 KO小鼠感染病毒的WT,确定了5226种不同的蛋白质,包括4616个蛋白质,是量化(图2一个)。此外,我们观察到的高相似性表达模式在两个生物学重复和低相似性PR8感染病毒的WT和KO小鼠三统计分析方法:主成分分析(图2 b),相对标准偏差(图2 c)、皮尔森相关(图2 d)。
图2。概述蛋白质的分析。(一)总结女士光谱数据库搜索分析。(B)情节的主成分分析(PCA)对所有蛋白质样品。(C)相对标准偏差(RSD)所有蛋白质样品两个复制的结果。(D)热图所有蛋白质样品之间的皮尔逊相关系数。接近1代表负相关,越接近1表示正相关,和接近0表示没有相关性。
蛋白质差异表达分析
显著差异表达的蛋白质(DEPs)是由叠化率> 1.2p< 0.05 (安文et al ., 2010)。其中,KO组显示显著改变表达水平与WT控制在0 dpi和3 dpi,分别包括113上调蛋白质和73下调蛋白质0 dpi, 113年和259年上调蛋白质和抑制蛋白质3 dpi (补充表S1)。同时,PR8病毒感染导致增加514蛋白的表达和420蛋白表达降低PR8病毒感染WT小鼠肺样本3 dpi与WT控制在0 dpi。和PR8病毒感染导致显著改变的表达水平增加644上调蛋白的表达和503年抑制蛋白质PR8 KO小鼠肺部感染病毒的样品在3 dpi与KO控制在0 dpi (补充表S2)。
亚细胞定位和功能注释的DEPs PR8病毒感染WT和KO小鼠肺组织
PR8病毒感染肺部组织的蛋白质组概要WT KO小鼠和模拟控制进行比较,以确定PGRN病毒流感病毒复制的影响。我们的亚细胞定位预测量化DEPs KO-d0与WT-d0和KO-d3 vs WT-d3团体PR8病毒感染后,发现大多数上调蛋白分布在胞质,质膜和细胞外(图3一)和抑制蛋白分布于胞质,胞外和核(图3 bdpi) KO-d0与WT-d0组0。流感病毒感染后,大约有31.58%的细胞外蛋白质,蛋白质26.32%的核和胞质蛋白的22.81%上调KO-d3与WT-d3组3 dpi (图3 c)。同时,大约28.12%的核蛋白质,25%的细胞外蛋白质和21.88%的胞质蛋白被抑制在KO-d3与WT-d3组3 dpi (图3 d)。相比之下,上调蛋白分布在细胞外,核和胞质(补充图S1A)和抑制蛋白分布在胞质,细胞核和线粒体(补充图印地)在两个WT-d3与WT-d0 PR8病毒感染后和KO-d3 vs KO-d0团体。
图3。DEPs蛋白质的亚细胞定位在KO-d0 vs WT-d0和KO-d3 vs WT-d3组织流感病毒感染。(一)差异蛋白质的分布KO-d0与WT-d0组0 dpi。(B)抑制蛋白质的分布KO-d0与WT-d0组0 dpi。(C)差异蛋白质的分布KO-d3与WT-d3组3 dpi。(D)抑制蛋白质的分布KO-d3与WT-d3组3 dpi。
阐明PGRN在流感病毒复制的潜在作用,基因本体论(去)分析蛋白质的调节和表达下调PR8病毒进行映射有关的基因在不同的生物过程,分子功能和细胞组件。去浓缩KO-d0 vs WT-d0集团的分析表明,抑制DEPs浓缩在“干扰素β细胞反应,”“负调节免疫反应,”“α干扰素反应”和“激活免疫反应,”等。图4一)。DEPs表达在KO-d3与WT-d3集团上调主要富集在“监管白细胞激活”,“调节淋巴细胞激活”,“积极的调节白细胞激活,”和“移行,”等。图4一)。此外,抑制DEPs浓缩在“积极的防御反应,调节”“病毒过程的监管,”等。图4一)。生物细胞组件的浓缩,最重要的是丰富为流感病毒感染细胞组件WT KO小鼠肺样本cornified信封和免疫球蛋白复杂在0 dpi和MHC II级蛋白质复杂,集团复杂、溶酶体、液泡3 dpi (图4 b)。此外,去DEPs流感感染病毒的WT和KO小鼠肺样本强烈表示为“磷脂酶激活活动”和“脂肪酶催化剂活动”在0 dpi和“卡域绑定,”“蛋白质抗原结合,”“荷尔蒙活动,”和“免疫球蛋白受体活动”在3 dpi,等分子功能(图4 c)。这些结果显示差异WT和KO小鼠肺组织流感病毒感染后,并进一步分析这些调节基因可能阐明PGRN的抗病毒机制。
图4。浓缩的分析确定DEPs KO-d0 vs WT-d0和KO-d3与流感病毒感染后WT-d3组。这些蛋白质在不同类别的分类基于生物过程(一)、细胞成分(B)和分子功能(C)。(D)KEGG富集分析DEPs WT和KO小鼠肺组织中流感病毒感染后0 dpi和3 dpi,分别。
获取更多信息的生物学途径DEPs可能涉及,我们执行KEGG浓缩微分分析蛋白质在WT和KO小鼠肺组织流感病毒感染。微分蛋白质KO-d3与WT-d3组主要富集在“结核”“病毒性心肌炎,”“溶酶体”,和“粘多糖生物合成”等。图4 d)。至于KO-d0与WT-d0集团最大的四组是“细胞粘附分子(摄像头),”“甲型流感,”“Glycerophospholipid新陈代谢,”和“鞘糖脂biosynthesis-lacto neolacto系列”(图4 d)。
它已经表明,宿主蛋白质合成和加工机械可以劫持并被病毒合成,修改和传输病毒蛋白质,因此促进病毒复制(亮度和Cristea, 2016;罗德里戈et al ., 2017;库姆斯,2020)。不足为奇的是,流感病毒感染导致的显著增加表达最DEPs“转译后的修饰、蛋白质周转,监护人”和“信号转导机制”WT (补充图S2A)和KO小鼠肺组织(补充图开通)3 dpi与未感染的控制。我们发现表达谱与“脂质运输和代谢相关的DEPs显著增加KO-d0与WT-d0组0 dpi (图5一个)。然而,DEPs相关的表达“转译后的修饰、蛋白质周转,监护人”和“细胞内贩卖、分泌和膜泡运输”在KO-d3显著增加与WT-d3组3 dpi (图5 b)。
图5。齿轮/ KOG功能分类的分布地图DEPS WT和KO小鼠肺组织在0 dpi PR8病毒感染(一)和3 dpi(B),分别。
蛋白质相互作用网络分析
进一步描述PGRN之间可能的关系和DEPs流感病毒感染WT KO小鼠肺组织(0 dpi和3 dpi,我们使用字符串的蛋白质相互作用网络分析软件。我们首先比较了18个常见DEPs proteins-interacted PGRN KO-d0 vs WT-d0和KO-d3与WT-d3团体,包括PRTN3(蛋白酶3),GSR (Glutathione-disulfide还原酶),11(丙酮酸激酶M1/2) HSPA2(热休克蛋白家族(Hsp70)成员2),PFN2 (Profilin 2), STAT1(1)转录信号传感器和催化剂,PLD3(磷脂酶D家庭成员3),PML (PML核体支架),TLR9识别(toll样受体9),PSAP (Prosaposin) AIF1(同种异体移植物炎性因子1),APOA1(载脂蛋白A1) CALR (Calreticulin) CAPZA1(限制肌肉的肌动蛋白的蛋白质z线α亚基1),CHMP2b(带电多泡体蛋白2 b), CTSA目前(组织蛋白酶),ELANE(弹性蛋白酶,中性粒细胞表示),和FASN(脂肪酸合酶;数字6,B)。其中,PRTN3显著衰减和PLD3显著上调KO-d0与WT-d0集团(图6)。流感病毒感染后,PRTN3显著增加在3 dpi KO小鼠肺组织,虽然没有重大变化观察PLD3表达在WT和KO小鼠肺组织3 dpi (图6 b)。
图6。蛋白质相互作用网络。在图中,绿色表示PGRN。红色代表上调蛋白质和蓝色表示抑制蛋白质。深色代表了非常重大的改变,浅色表明显著变化,白色代表无显著变化。(一)蛋白质相互作用的DEPs KO-d0与WT-d0集团由字符串分析软件。(B)蛋白质相互作用的DEPs KO-d3与WT-d3组字符串分析流感病毒感染后的软件。
此外,表达PSAP TLR9识别,CTSA目前,GSR持平KO-d0与WT-d0集团(图6),而他们的表达显著增加在3 dpi (KO小鼠肺组织图6 b)。表达STAT1 ELANE并没有明显改变KO-d0 vs WT-d0 (图6)和KO-d3 vs WT-d3 (图6 b)组。
除了18直接相互作用的蛋白质,我们还发现,显著增加表达ALOX15(花生四烯酸15-lipoxygenase)和DNAJA3 (DnaJ热休克蛋白家族(Hsp40)成员A3)和减少表达例数十分(烟酰胺核苷酸transhydrogenase)在0 dpi (KO小鼠肺组织图6)。流感病毒感染后,极其up-regulatory表达GZMA (Granzyme), GM2A (GM2神经节苷脂活化剂),H2-Ab1(组织相容性2类II抗原β1),CFP(备解素补充因素),FYB(菲英岛结合蛋白),FCER1g IgE受体搞笑片段(Fc),和WIPF1(是/瓦斯尔互动蛋白质家族成员1)和高度down-regulatory表达UVRAG(抗紫外线辐射相关)和例数十分(烟酰胺核苷酸transhydrogenase)在0 dpi (KO小鼠肺组织图6 b)。此外,我们进一步计算的这些蛋白质相互作用网络图,发现顶部6 PTPRC相互作用蛋白的数量(蛋白酪氨酸磷酸酶受体类型C), RAC2 (Rac家庭小GTPase 2), CASP3(半胱天冬酶3),MAPK3(增殖蛋白激酶3),STAT1(1)转录信号传感器和催化剂,和ITGB2(整合素β亚基2;数字6,B),这表明这些蛋白质位于交互的核心网络和PGRN-mediated流感病毒感染中发挥关键作用。
讨论
之前的研究结果显示,PGRN流感病毒感染中扮演着重要角色的IFN-I逃避机制(魏et al ., 2019)。在目前的研究中,TMT-based定量蛋白质组学用于分析蛋白质与流感病毒感染显著差异从WT和PGRN KO小鼠肺组织。这些蛋白质将成为候选目标操纵流感病毒感染。
共有4616个蛋白在肺样本量化PR8病毒感染WT KO小鼠。感染流感病毒之前,共有186个蛋白质之间明显不同的两组老鼠(KO-d0比WT-d0集团)由于PGRN缺乏症。通过富集分析,我们本地化总共6微分与主机相关的蛋白质抗原表示在这种对比组,与ALOX15 DNAJA3蛋白是高度显著的调节,CD5L, CD14, H2-Q7明显调节,例数十分是高度显著下调。感染流感病毒后(KO-d3比WT-d3集团),总共10蛋白质参与宿主抗原表示和前6蛋白质局部感染密切相关。H2-Ab1 FCER1g是高度显著的调节,CTSS(组织蛋白酶S), CD5L, DNAJA3, H2-Aa, TAP2(抗原处理相关转运子2),CTSA目前(组织蛋白酶)和MPO(髓过氧物酶)明显调节,而例数十分显著下调依然很高。它已经表明,ALOX15巨噬细胞中高度表达和增强巨噬细胞吞噬作用(Zambuzi et al ., 2021)。CD14白细胞分化抗原存在表面的单核细胞、巨噬细胞和其他细胞,也是pro-phagocytic受体和导致单核细胞的极化M2巨噬细胞(李et al ., 2020;金正日et al ., 2022)。巨噬细胞是CD5-like蛋白质的主要来源(Cd5L),开车M2巨噬细胞极化所示(李et al ., 2021)。这些结果表明,PGRN可能调节抗原递呈细胞的功能,从而使PGRN KO小鼠抗流感病毒感染。
KEGG分析结果表明微分蛋白质KO-d3与WT-d3集团主要富集在“溶酶体。“这些发现与以前的结果一致表明,PGRN起着至关重要的作用在调节溶酶体的功能,包括蛋白水解作用,脂质退化,以及溶酶体生物转化(Tayebi et al ., 2020;戴维斯et al ., 2021;高桥et al ., 2021;赵et al ., 2021;西蒙et al ., 2022)。增强的活动和成熟的几个组织蛋白酶是报道从PGRN KO小鼠胚胎成纤维细胞和老化的大脑(Gotzl et al ., 2018),我们还观察到一个明显增加表达CTSS CTSA目前的流感病毒感染从PGRN KO小鼠肺组织。此外,PGRN autophagosome-lysosome融合和上调自噬流量调节器通过增加ERK1/2激酶活性(赵et al ., 2021;Dedert et al ., 2022)。证据确凿,流感病毒可以利用自噬机械推广复制。例如,流感病毒诱导自噬诱导促炎细胞因子的表达或NF-κB和p38 MAPK通路的激活,导致过度炎症加剧急性肺损伤(潘et al ., 2014;Zhang et al ., 2019)。此外,流感病毒诱导自噬限制interferon-β(IFN-β)生产和福利病毒感染(佩罗et al ., 2018)。此外,流感病毒感染也会影响核糖体蛋白质的亚细胞定位,病毒蛋白和病毒mRNA在自噬体(贝克尔et al ., 2018)。这些结果表明,PGRN可能通过调节自噬机械影响流感病毒感染。
我们后续的研究将着眼于PGRN约束力的合作伙伴和差异表达基因受PGRN流感病毒感染。PGRN包含条重复granulin(入库单)和展品抗炎活动(唐et al ., 2011;陆et al ., 2021;施et al ., 2022)和PGRN可以由中性粒细胞弹性蛋白酶裂解释放入库单,促炎因子(扮演了一个角色朱et al ., 2002)。在流感病毒感染,中性粒细胞弹性蛋白酶活动也增加,导致转换PGRN入库单。为了解决这个问题,我们正在进行的实验是设计来生成granulin-transgenic老鼠识别PGRN的功能和入库单在流感病毒感染和病毒诱导肺损伤。
集体,PGRN监管网络在流感病毒感染是由蛋白质组学分析阐明下游PGRN-mediated流感病毒感染的机制。本研究有助于药物靶点的发现干扰流感病毒感染和改进PGRN-mediated免疫调节的机制。
数据可用性声明
在这项研究中提出的数据集可以在网上找到存储库。库的名称/存储库和加入数量(s)可以发现:http://www.proteomexchange.org/,PXD038885。
作者的贡献
霍奇金淋巴瘤和YZ构思、设计和执行的实验。CL, PN, HS, YZ,弗兰克-威廉姆斯分析数据。YZ,弗兰克-威廉姆斯写了手稿。所有作者的文章和批准提交的版本。
资金
这项工作是支持的宁夏自然科学基金(2021 aac05006)和中国国家自然科学基金(国家自然科学基金委)(31972669和31972669)。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
补充材料
本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2022.1090851/full补充材料
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