迷你评论文章

前面。Microbiol。,16 January 2023
秒。微生物在脊椎动物消化系统
卷13 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fmicb.2022.1004911

肠道微生物群治疗非酒精性脂肪肝病:随机临床试验的证据

Ting-Rui汉 ¹ ^__,

Wen-Juan杨 ^2、3 ^__,

清华谭^2、3,

帅呗²,

黄忠⁴,

杨大 ³ ^*和

桓通 ^2、3 ^*

¹四川大学华西医学院、成都,中国
²胃肠病学,华西医院,四川大学,成都,中国
³实验室的胃肠病学和肝脏病学,华西医院,四川大学,成都,中国
⁴胃肠病学、自贡第一人民医院,中国自贡

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)有很高的患病率在世界范围内,但没有批准的药物治疗。肠道微生物群是一个新颖的和有前途的治疗目标基于gut-liver轴在肝脏疾病的概念。我们回顾了随机对照试验对肠道微生物群治疗非酒精性脂肪肝在这项研究来评估其在非酒精性脂肪肝的疗效和合理性。

介绍

全球高流行的非酒精性脂肪肝病(NAFLD;25.2%)呈现这种疾病全球公共卫生问题(Younossi et al ., 2016)。在肝脏和肝脂肪变性恶化引发炎症的持续,此后,造成肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。尽管生活方式修改是治疗非酒精性脂肪肝的基石,只有10%的人成功地失去≥10%的体重,这被认为是有效的含有脂肪变性,肝纤维化,非酒精性脂肪肝炎Alkhouri和斯科特,2018)。因此,仍有急需药物防治非酒精性脂肪肝。在过去的十年中,药物治疗非酒精性脂肪肝不断出现在各种类别,和这些药物目标的过氧物酶体proliferator-activated受体farnesoid X核受体,glucagon-like肽等。杜福尔et al ., 2022)。然而,他们中的大多数已经在随机临床试验研究(相关的),他们还没有获得常规临床使用的许可。

肠道,数以万亿计的细菌驻留,受到的关注小说的理解和创新近年来治疗许多疾病。越来越多的证据显示一个链接在肠道微生物群和非酒精性脂肪肝,这称为gut-liver轴(Albillos et al ., 2020)。胆汁酸信号、微生物代谢和细菌易位共同构成的关键途径gut-liver轴和轴破坏最近被接受为一个非酒精性脂肪肝的发病机制(鲍尔et al ., 2022)。gut-liver轴作为一个不可或缺的组成部分,肠道微生物群已成为一个潜在的非酒精性脂肪肝的治疗目标。在此,我们回顾了相关的索引在PubMed肠道微生物群非酒精性脂肪肝的治疗。总结了基线特征和主要临床结果表1,2。

表1

表1。肠道微生物群的基线特征的随机临床试验治疗非酒精性脂肪肝病。

表2

表2。主要结果、肝脏评价方法和随机临床试验的主要积极成果的肠道微生物群治疗非酒精性脂肪肝病。

回顾这一主题,在PubMed引用索引(从2001年到2021年出版)是搜索的关键词(“益生菌”,“随机临床试验,”和“非酒精脂肪肝”),(“益生元”,“随机临床试验,”和“非酒精脂肪肝”),(“synbiotics”,“随机临床试验,”和“非酒精脂肪肝”),(“粪便微生物群移植,”“随机临床试验,”和“非酒精脂肪肝”),和(“抗生素”,“随机临床试验,”和“非酒精脂肪肝”)。共有96名引用最初识别,最后,13个相关的包含在本文发表。

益生菌

益生菌已定义的国际科学协会益生菌和益生元(ISAPP)作为“活的微生物,当管理充足,赋予宿主健康好处”(希尔et al ., 2014)。它已成为越来越受欢迎的医药、食品等行业研究,促进益生菌近年来由于各种疾病的疗效,如炎症性肠病、过敏、腹泻(Terpou et al ., 2019)。此外,越来越多的证据表明,肠道细菌影响肝脏脂质代谢变化,和益生菌可以治疗肝脏疾病(Albillos et al ., 2020)。

进行了一个随机对照试验Alisi et al。(2014)包括44个肥胖受试者biopsy-proven非酒精性脂肪肝调查VSL3 #在非酒精性脂肪肝的疗效。审判是一个双盲研究的持续时间4个月。VSL3 #是八益生菌菌株的混合物,其中包含乳酸链球菌双歧杆菌(双歧杆菌谕令,双歧杆菌属对象,双歧杆菌longum),嗜酸乳杆菌,乳杆菌,l . paracasei,乳酸菌delbrueckii无性系种群。bulgaricus。在这个实验中,受试者VSL3 #组收到一个或两个香包取决于孩子是否超过10年。结果,孩子补充VSL3 #孔只有9%是严重肝脏脂肪变性在肝脏病理学比93%的人接受安慰剂。此外,VSL3 #授予较高的体重指数下降(VSL3 #与安慰剂−2.2和0.1公斤/米²),特别是基线BMI VSL3 #组高于安慰剂组,使减肥VSL3 #下更令人印象深刻。此外,更增加血液中glp - 1在VSL3 #和a-GLP-1集团受益的新陈代谢。然而,丙氨酸转氨酶、血甘油三酸酯,HOMA-IR水平没有提高VSL3 # 4个月后管理。尽管:# 3似乎发挥有益的作用,减轻非酒精性脂肪肝,值得注意的是VSL3 #对非酒精性脂肪肝的影响的结论不能简单地应用于成人孩子们独特的人口参加本研究。此外,肝细胞炎症和膨胀和在肝纤维化标本没有正确治疗后进行了研究。

在另一个随机对照试验进行的Kobyliak et al。(2018)58岁成人非酒精性脂肪肝参与者2型糖尿病收到multiprobiotic Symbiter每天1小袋,由14的组合益生菌属(双歧杆菌属,乳酸菌,Lactococcus,和丙酸菌属)或安慰剂。这次审判是双盲8周时间。益生菌组授予低水平的血清AST和γ-GT干预后,没有发现明显的变化在ALT水平或血脂。与此同时,TNF-α和il - 6在Symbiter下降。脂肪肝指数(FLI)和肝脏硬度(LS)被用来评估肝脏组织学变化,表明只有FLI Symbiter后改善降低为5.6,并通过Symbiter LS没有明显减轻。然而,肝脏病理学并不是用来获得一个更好的评估,虽然该研究有利于益生菌在成人非酒精性脂肪肝与2型糖尿病。此外,小样本大小和短期随访(8周)可能破坏结果的严谨性。

益生菌对非酒精性脂肪肝的影响也是评估在一个亚洲人口在12周,双盲、随机临床试验(安et al ., 2019)。共有65名成年人从韩国与非酒精性脂肪肝。益生菌混合组成六个细菌物种(l .嗜酸的,乳杆菌,l . paracasei,戊糖片球菌,双歧杆菌lactis,b .谕令)。血胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、TNF-α益生菌组的水平明显低于对照组,而葡萄糖、胰岛素、ALT、AST水平没有显著改变。此外,除了体重和全身脂肪减少,MRI-PDFF显示肝内脂肪分数降低了益生菌后规定为12周。益生菌组有22.9%的改善和恶化的肝内脂肪含量少18.1%分数比对照组。然而,12周的治疗是一个相对较短的时间来评估的有效性治疗非酒精性脂肪肝等慢性疾病,和不同的成像方法的不一致(MR-PDFF和帽)在评估肝脂肪变性破坏的结论的准确性。

双盲一个随机对照试验检测血糖和炎性指标在非酒精性脂肪肝伊朗人群(Sepideh et al ., 2016)。益生菌Lactocare由七株细菌(干酪乳杆菌,l .嗜酸的,喂食,乳酸菌bulgaricus,b .谕令,b . longum,美国酸奶)。共有21个参与者参加每个手臂。两个月的干预后,空腹血糖,胰岛素,和HOMA-IR益生菌组与基线相比下降,而在安慰剂组,这些变量从基线(空腹血糖变化:益生菌与安慰剂−4.57 vs 2.62更易/ L;胰岛素:益生菌与安慰剂−2.52 vs 1.82μU /毫升;和HOMA-IR:益生菌与安慰剂−0.51和0.33)。关于炎症参数,TNFα和白细胞介素6减轻益生菌组,但在安慰剂组恶化。虽然葡萄糖代谢、胰岛素抵抗和炎症后提高了益生菌管理,任何改变在肝脏组织学不是专门研究了个随机对照试验。无论如何,胰岛素抵抗是NAFLD的基础开发、胰岛素抵抗改善了个随机对照试验的结果还揭示了益生菌治疗非酒精性脂肪肝。

益生菌治疗非酒精性脂肪肝的发表相关的共享一些共同的缺点。他们中的大多数并不严格评估肝脏组织学,益生菌治疗后肝脏变化并没有充分调查。跟进没有足够长的时间来正确地评估临床疗效。此外,每一个随机对照试验的细菌种类不同,很难得出益生菌是否受益非酒精性脂肪肝。

益生元

20多年前,一个类的化合物,称为益生元,是公认的能力操纵主机微生物群的利益主机(吉布森和Roberfroid, 1995年)。目前,益生元的概念已被扩大。ISAPP共识声明重新定义益生元是“衬底上,有选择地利用主机微生物赋予健康效益”(吉布森et al ., 2017)。益生元组成一个或多个难以消化的碳水化合物,逃避在小肠消化,但都是由微生物代谢在结肠,在发酵成短链脂肪酸(SCFAs),气体和其他产品(斯科特et al ., 2013)。这些代谢物改善肠道环境作为营养来源帮助益生菌生长,影响宿主的健康(Markowiak Slizewska, 2017)。常用的益生元包括fructooligosaccharide (FOS)提交,菊粉和瓜尔胶。

Bomhof et al。(2019)患者进行了14个随机对照试验包括biopsy-proven纳什从加拿大来。受试者在生命起源以前的组带”丛书36周与安慰剂组相比,生命起源以前的组没有任何改善体重或脂肪,但它最好应对肝脂肪变性和NAS的分数,以及降低空腹血糖。然而,在这项研究中应该注意的两个问题。首先,样本量小生命起源以前的和安慰剂组。偏见的结论可能存在因为少于10两组受试者参加。第二,除了肝脂肪变性,小叶炎症和膨胀是另外两个肝脏病理的重要特征。在这项研究中,只有脂肪变性是缓解,但小叶炎症和膨胀是减轻。这一发现可以归因于这样一个事实:益生元只能影响肝脂肪变性或政府的益生元是不够长时间影响小叶炎症和膨胀,和还需要进一步的研究来阐明这个问题。

挂et al。(2020)研究益生元、益生菌的影响在89年伊朗非酒精性脂肪肝患者。在这12周个随机对照试验,生命起源以前的组”丛书的剂量每天16 g,而益生菌组一个胶囊每日包含五个菌株(50亿干酪乳杆菌,喂食,l .嗜酸的,b . longum,b .谕令)。体重和身体质量指数(BMI)减少在所有12周的治疗后三组,但无论是益生元还是益生菌显示优势减少了安慰剂。与对照组相比,益生菌和生命起源以前的组织显示改善瘦素、脂联素、胰岛素和HOMA-IR后治疗。此外,益生元显示一个额外优势益生菌在降低空腹血糖。虽然循环代谢变量是提高了益生菌和益生元,没有这一研究获得的信息对肝脏组织学作为肝脏活检没有执行。

因此,基于上述评论,尽管益生元被发现减轻代谢变量在非酒精性脂肪肝的人,然而,高质量的相关仍保证在未来由于数量有限和不足相关的强度。

Synbiotics

在制定这个概念,synbiotics松散描述为混合的“益生菌和益生元,有益影响主机”(吉布森和Roberfroid, 1995年)。不幸的是,这个定义过于宽泛,缺乏精确性。ISAPP最近审阅的定义和范围synbiotics和更新其定义为“混合组成的活微生物和衬底(s)有选择地利用主机提供健康福利的一种微生物在主机”(Swanson et al ., 2020)。Synbiotics将生命起源以前的和益生菌促进创建组件和活微生物的生存和殖民胃肠道(Neish 2009)。因此,一个适当的组合这两个组件在单个产品可能产生优越的效果比单独组件(时et al ., 2012)。

Malaguarnera et al。(2012)进行了24周在意大利biopsy-proven NASH患者包括66个随机对照试验。给出的synbiotics在这项研究的结合b . longum和安全系数。结果表明,与安慰剂相比,血清炎症的synbiotics施加额外的经验参数,如TNFα、内毒素、CRP, AST,几乎没有影响除了LDL和HOMA-IR血清代谢参数。此外,对于肝脏组织学,synbiotics只有改善肝脂肪变性和没有额外影响肝脏炎症和纤维化与安慰剂相比。因此,的结合b . longum和安全系数在纳什似乎有轻微的治疗效果。

Ferolla et al。(2016)研究了synbiotic补充对纳什的影响。这50个随机对照试验注册biopsy-proven NASH患者。研究中的synbiotics包含10⁸CFU的这种乳酸菌瓜尔胶+ 4 g的部分水解菊粉,他们每天有两次synbiotic组。治疗12周后,synbiotics降低体重、BMI和腰围,而肝生化资料没有经历明显的转变。虽然synbiotics没有下调血脂水平,甘油三酯和VLDL在对照组升高的研究。同时,肝质子密度脂肪分数下降了22.8% synbiotic组与对照组中增加14.1%。然而,彻底的评估肝脏活组织检查数据变化引起synbiotics没有收集。

另外一个在伊朗进行双盲个随机对照试验研究了益生菌的作用,事实上的synbiotics,非酒精性脂肪肝的方案比较二甲双胍和二甲双胍+ synbiotics (Shavakhi et al ., 2013)。这一个随机对照试验的synbiotics遏制嗜酸乳杆菌,l .干酪乳杆菌,喂食,l . bulgaricus,b .谕令,b . longum,乳酸链球菌和安全系数。在63名患者6个月的治疗后,synbiotics授予参与者的补充与精神性ALT, AST,血甘油三酯,胆固醇,和BMI,相比之下,一个使用二甲双胍。另一个令人印象深刻的变量,BMI是4.8公斤/米²少的病人处方二甲双胍+ synbiotics后6个月的治疗。此外,与synbiotics 6个月的治疗后,少2 - 3级肝脂肪变性被发现在超声波(二甲双胍+安慰剂:46.9%,二甲双胍+ synbiotics: 0%)。然而,调查人员不确定的严重程度与活检肝脂肪变性,MRI-PDFF,甚至通过超声波帽;因此,评价的准确性的变化肝脏是有争议的。

酸奶是一种发酵食品丰富的益生菌和益生元,这对人类健康有益。陈et al。(2019)调查酸奶是如何影响非酒精性脂肪肝与肥胖和代谢综合征在中国92个人,其中48消耗220克酸奶每天24周。这是令人印象深刻的发现酸奶消费授予参与者有2.24公斤脂肪量减少和1.85厘米的腰围减少比控制在24周。参与者喝酸奶有降低BMI−0.28公斤/米²比那些食用牛奶,但这种差异没有达到意义。24周后血清糖和血脂水平较低的酸奶摄入,除了更好的减轻胰岛素抵抗(调整HOMA-IR酸奶与牛奶:−0.53)。此外,肝脂肪分数和肝内脂质在yogurt-consuming个人低3.48和3.44%,分别。酸奶还发现减轻炎症和氧化应激并改变肠道微生物群组成。值得注意的是,这个实验只招收女性,和微生物群变量很难统一由于不同的生产协议。酸奶是一种更依从的和可以接受的治疗药物。

从上述研究,似乎synbiotics发挥积极作用在非酒精性脂肪肝;然而,Scorletti et al。(2020)提供了一个相反的描述在一个双盲个随机对照试验,包括89名英国病人。这项研究由安全系数和synbiotics双歧杆菌animalis无性系种群。lactis BB-12。10 - 14个月的干预后,尽管synbiotics的粪便样本组的比例较高双歧杆菌属和Faecalibacterium和减少Oscillibacter和Alistipessynbiotics并未改善体重、体重指数、血清血糖或血脂参数。更重要的是,synbiotics没有改变肝脏脂肪和肝纤维化,在非酒精性脂肪肝synbiotics蒙上一层阴影。此个随机对照试验的一个优势在于在大都会身体活动的记录,由相关的非酒精性脂肪肝,忽视因此引入偏见的临床疗效的药物。

粪便微生物群移植

粪便微生物群移植(FMT),也称为粪便移植,移植的粪便微生物群暂停从健康捐献者病变接收者试图恢复微生物群的多样性和组成(古普塔和卡纳,2017;Khoruts 2018)。自从FMT治疗复发性的批准艰难梭状芽胞杆菌2014年感染(Mullish et al ., 2018)。FMT展示了有前景的结果在临床试验中肠道失调造成的各种胃肠道功能紊乱梭状芽孢杆菌感染,如肠易激综合症(IBS)和炎症性肠病(Borody Khoruts, 2012)。它早就知道,肠道菌群的失调可能是一个潜在的机制,导致代谢紊乱,如肥胖、糖尿病、脂肪肝(赵,2013)。

6个双盲个随机对照试验进行的克雷文et al . (2020)表明外源的FMT可以减少乳果糖/甘露醇比率;因此,指出改善肠道通透性,是预防胰岛素抵抗与非酒精性脂肪肝个人猜测。然而,没有重大改变肝PDFF或HOMA-IR所示。虽然在非酒精性脂肪肝的治疗结果阻碍了FMT,仍有一些缺点可能淡化FMT的效果。除了小样本大小每组(n=总共21),FMT的安排可能是不合适的。调查人员只部署了FMT一次,但6个月随访期内分配是检测其功效。很难指望一届FMT对肝脏产生并维持一个持久的疗效通过肠道。因此,未来的研究包括重复FMT会话更多的非酒精性脂肪肝患者长期随访仍然是需要的。

抗生素

抗生素作为一把双刃剑剑在肠道微生物群。一方面,抗生素可以扰乱肠道微生物群概要文件的,和不合理的抗生素管理抒发等临床问题梭状芽孢杆菌感染。另一方面,抗生素的微妙的应用让人们在艰难的临床情况。例如,rifaximin改变肠道微生物群组件,改善肝性脑病的临床结果通过gut-liver轴,因此成为一线药物治疗肝性脑病(Vilstrup et al ., 2014)。

新西兰的研究人员调查了甲硝哒唑在非酒精性脂肪肝转氨酶升高(菊粉Chong et al ., 2020)。个人的参与者收到了一个复杂的方案收到了甲硝哒唑(400毫克每日两次,7天)和菊粉(12周4 g每天两次)治疗组(MI,n= 20),而对照组的参与者收到甲硝唑类安慰剂和菊粉(IP,n只= 20)或安慰剂(PP、n= 20)。数据检索在16周时,虽然ALT和AST显著降低心肌梗死(ALT:−19.6 U / L, AST:−14 U / L), MI疗法缓解血液中没有显示出足够的功效体重、血糖、血脂、或帽子。

关于抗生素治疗非酒精性脂肪肝,数据是有限的,由于担心抗生素管理不当可能导致的潜在后遗症肠道失调。然而,抗生素包括各种药物具有不同优先级的目标菌株的肠道,使它具有挑战性的获得一个结论是否非酒精性脂肪肝的抗生素是有益的或恶化。

未来的角度

细菌在肠道,巨大的银行一起gut-liver轴,呈现非酒精性脂肪肝的微生物群一个潜在的治疗目标。然而,随着肠道微生物群的形象受到各种因素,包括地理分布、饮食、药物、环境因素和发展阶段,个体之间的显著的异质性在于肠道微生物群(安瓦尔et al ., 2021)。最好不要随意上述相关的结论适用于另一个人口,阴影,这种治疗的实践策略。深刻理解肠道微生物群的简介及其调节因素将铺平道路来解决这个问题。

相反,生活方式的改变,在非酒精性脂肪肝相关的一个被忽视的问题,可能造成偏差调查医疗功效,包括微生物群治疗。尽管建议饮食和锻炼的临床试验的标准化NAFLD-NASH出版于2020年(玻璃et al ., 2020),生活方式的改变指饮食和锻炼是棘手的准确量化。因此,需要新的评价工具的干扰降到最低生活改变肠道微生物群的相关治疗非酒精性脂肪肝和将有助于获得更好的理解人类肠道微生物群的非酒精性脂肪肝的治疗。

尽管当前结果肠道微生物群治疗非酒精性脂肪肝相关之间的不同,有些仍然提到的相关证明非酒精性脂肪肝可能受益于肠道微生物群治疗由于胰岛素抵抗改善,脂肪变性缓解、减轻肝脏炎症和纤维化。虽然有一系列的障碍与肠道微生物群的疗法,它仍有望承诺在非酒精性脂肪肝的治疗。

作者的贡献

HT和欧美的概念和设计研究。T-RH和刘日东写初稿的手稿。W-JY Q-HT,某人和赫兹写的手稿。HT回顾和修订后的手稿。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

这项研究得到了国家自然科学基金(81700539),四川科技项目(2020 yfs0236),四川大学和公司项目和自贡(2022 cdzg-26)。

确认

W-JY, Q-HT、欧美和HT想明确表达他们的感激之情Cheng-Wei唐(四川大学华西医院)为她长期指导学者,特别是在加压。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

引用

Albillos,。,de Gottardi, A., and Rescigno, M. (2020). The gut-liver axis in liver disease: pathophysiological basis for therapy.j .乙醇。72年,558 - 577。doi: 10.1016 / j.jhep.2019.10.003