滴剂干粉的鼻投:参数影响嗅觉沉积Uni -和双向的设备

介绍

鼻腔通道被广泛用作药物输送路线。鼻交付的药物开发了很长一段时间只留给当地治疗(1)。但是,除了这些地方治疗,鼻路线也是一个很好的候选人系统性交付。事实上,这条路允许快速吸收和发病的行动避免了初步的代谢(如胃肠道和肝脏pre-systemic代谢)(2,3)。

最近,创新药物开发使用鼻子作为入口通道到达中枢神经系统通过嗅觉神经的路径,从鼻腔到大脑的顶部(1,4,5)。这条路被称为“nose-to-brain”(N2B)交付和旨在提供药物嗅觉区域(位于鼻腔的顶部;图1.3 b)。然后,通过嗅觉粘膜药物扩散(图1.4),随后是嗅觉神经通过筛状板到达大脑(图1.5)。这条路线的主要优势是绕过血脑屏障(BBB),它允许在治疗剂量,从而减少副作用(6,7)。此外,三叉神经允许到达大脑,而针对特定区域的鼻腔神经时间跨度超过腔(因为这8)。

在过去的几年,几个N2B鼻已经被FDA批准的药物,如纳洛酮^®(纳洛酮)对阿片类药物成瘾(9),Onzetra^®Xsail^®(三)偏头痛(10),Trudhesa™(甲磺酸双氢麦角胺)也对偏头痛(11)。这些产品是他们中最惊人的相似性快速的行动和他们的配方,都是基于一种干粉。但是,这些治疗的优化是乏味的和需要更多的工作去理解参数影响他们最终的效率。

考虑上述干粉疗法的成功,这项工作集中在干燥的固体模型的沉积粉(咖啡粉)鼻嗅地区的蛀牙,和相关影响参数。我们选择了把重点放在固体粉末,因为它已被证明,使用液体喷鼻剂用于N2B交货导致小淀积在嗅觉区(12- - - - - -14)。例如,用计算流体动力学(CFD)模拟,垂直等人得出的结论是,任何液体喷鼻剂的嗅觉针对不足,提供稳定的灵感和“嗅嗅”(12)。Warnken等人证明了相似的结果,最多只有2.2%的嗅觉地区沉积的3 d打印副本的鼻腔(所谓的“鼻”)(14)。儿子是玛斯等人也报道在体外沉积在嗅觉地区约5%的液体喷雾剂。此外,他们的模拟表明,配方的一部分存入嗅觉区域略减少滴剂后,由于液体的运动后压紧(15)。另一方面,使用干粉N2B交付似乎是一个更好的选择。的确,NižićNodilo等人研究了沉积的鼻腔干燥配方地塞米松的3 d打印的鼻。他们展示了一个嗅觉沉积效率(即。,一个fr一个ct我onof the instilled powder deposited in the olfactory region) between 5.5 ± 0.9 and 17.0% ± 1.6% (16)。盔的一种等人研究了脂质体在鼻腔干燥配方的沉积。他们展示了一个嗅觉沉积效率52% (17)。

嗅觉的目标的一个关键因素是颗粒大小。很多研究得出最佳的空气动力学直径达到嗅觉地区最多20μm避免惯性压紧在鼻前庭(18- - - - - -21)。另一方面,这个直径不应低于5μm防止粒子在肺部的通道(22)。

在这项工作中,我们专注于五个参数对沉积的影响模型的固体粉末在鼻蛀牙:管理设备,滴注法侧(左或右鼻孔)、鼻中隔穿孔的存在,可能伴随的安装角度和流量的灵感。

政府的选择在N2B交付设备至关重要。最设备用于鼻腔药物管理局是单向设备生成一个古典喷雾(7,17)。其他管理系统,称为双向设备,依靠用户的过期:病人吹到设备将粉末注入一个鼻孔,使软腭上升和空气逃脱通过另一个鼻孔(7,23)。这些双向设备的主要优点是更好的鼻腔中沉积模式(24,25),避免药物通过下呼吸道,由于关闭软腭(25)。然而,我们所知,没有研究相比,这两种类型的设备为固体粉末。

另一个重要的一点关于粉末沉积在嗅觉区域是鼻腔的解剖。事实上,嗅觉区位于鼻腔的顶部和鼻子的错综复杂的解剖结构限制了可用的路径这一领域(18,21)。此外,鼻腔的解剖可以是非常不同的从一个人到另一个地方,即使在健康的患者(14,26,27)。此外,一些疾病可能会改变形状的鼻腔和流(如。间隔偏差(28- - - - - -30.)或鼻甲肥大(29日)]。因此,两个重要的点与解剖学可能会影响沉积的粉鼻蛀牙:插入端(左或右)和解剖特征(肥大或鼻中隔穿孔)。在这项工作中,我们关注一个前鼻中隔穿孔的影响固体粉末沉积。事实上,多孔隔板耦合微带线普遍存在(世界人口的1.2%),92%的穿孔前穿孔(31日)。这些都是影响气流通过增加湍流,创建一个循环涡穿孔,并增加速度立即下游(32)。

另一个参数影响沉积的固体粉末在鼻腔的插入角度设备(14,33- - - - - -35)。Lungare等人相比的嗅觉沉积不同角度相同的插入深度(5毫米)。他们的一个配方,沉积表面的0.91,0.24,0.09厘米²报道60°的插入角度70°和80°,分别(33)。休斯等人相比,药物沉积在两个鼻腔解剖结构有六个不同的角度。灌输粉的比例存入每个角的嗅觉区域不同的条件。它介于0.52%和0.0之间的解剖学和第二个解剖学(0.66%和0.22之间34)。

最后,流量的影响可能伴随的吸气流沉积的固体粉末在鼻腔已经研究了(12,18,35,36)。垂直等人研究的影响不同的吸气流动条件various-sized粒子的沉积。三个吸气条件进行了研究:嗅条件(A1),稳定20 L / min (A2),屏息(A3;即。,no我n年代p我r一个t我on flow rate). For particles with a size of 20 μm, they found an olfactory deposition efficiency of around 0.25, 0.05, and 0% for conditions A1, A2, and A3, respectively (12)。Schroeter等人意识到CFD模拟的粒子沉积在不同流速与伴随的灵感。灌输的分数粉末沉积粒子的嗅觉地区15μm大小为0.0,4.5,7.5和2.2%,15日和30 L / min,分别为(18)。这些研究强调的重要性吸气流条件下沉积的效率。

学习的影响这五个参数对沉积的固体粉末在鼻腔,我们实现沉积测试在一个3 d打印鼻来源于图。设计专家^®被用来构建实验设计(DoE)和减少数量的测试。对于沉积测试,使用鼻允许现实和个性化在体外实验(7,37)。3 d打印技术的使用允许建立一个鼻为每个单独的复制品,不管他们的解剖特性(37)。然而,一个重要的区别自然鼻腔和它的3 d打印复制由粘膜所提供的附着力。因此,鼻铸造涂料用人造粘液是必要的(38,39)。例如,Sawant等人观察增加沉积的演员来自32个人工粘液时添加38% (39)。

材料和方法

材料

咖啡因,Kolliphor^®P407(泊咯沙姆)、氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠,磷酸二氢钾,绝对乙醇(纯度≥99%)从Sigma-Aldrich购买(圣路易斯,密苏里州,美国)。Milli-Q (ELGA)水(> 18.2 MΩ厘米,21°C)被用作溶剂。

模型粉

咖啡粉是用于执行沉积测试。咖啡因很容易溶于水(21.6毫克/毫升)(40)和乙醇(15.15毫克/毫升)(41),而且很容易量化spectrophotometry-UV (42,43)。

定量测定咖啡因

的定量测定咖啡因浓度的乙醇溶液spectrophotometry-UV是改编自Ahmad Bhawani et al。(44)。简单地说,一个标准储备溶液(0.1毫克/毫升)是由溶解10.0毫克的咖啡因在100.0毫升乙醇绝对的。此外,股票的解决方案是绝对乙醇稀释给五个不同浓度的咖啡因(50.0,20.0,8.0,4.0,和2.0μg /毫升),用于线性研究。分析了每个标准储备溶液在274 nm使用UV / Vis分光光度法(Implen NanoPhotometer^®)。

粒度特征

咖啡因是0.123 mm筛筛选deagglomerate,粒子直径接近理想的大小N2B交付(中值直径小于20μm)。0.123 mm筛的使用,因为它给最好的结果被发现的粒子直径。

空气动力学粒径分布在这项工作中使用的设备的出口是由激光衍射使用Spraytec™设备在一个开放的台式系统与100毫米镜头(英国莫尔文莫尔文Panalytical)。分析参数设置如下:测试时间300毫秒,驱动7厘米的距离,和数据采集率为2500 Hz。数据表示为Dv10、Dv50 Dv90和跨度值。出口的设备的粒度分布测定一式三份,单向和双向的设备。

Uni -和双向设备

设备描述

在这项研究中,两种类型的鼻交付设备的使用:一个单向装置产生一个实心锥(UDS, Aptar勒Vaudreuil,法国),它是专门设计来最大化的药物到达嗅区,和一个创新的双向设备(TriVair™, IP地中海Inc .,海边,纽约,美国)来比较它们的有效性,衡量他们的交付能力干粉嗅觉地区。这两个设备说明图2。

单向粉喷雾是现成的一次性设备。一个圆柱体(图2 a .),关闭珠(图2 .),包含了粉。活塞(图2各)内部的压缩空气室(图2 a .)通过喷嘴注入粉。最大充盈量是140毫米³。它的优点是它的高抛射速度和patient-independent性能。双向设备的管道连接口和鼻子注入粉进入鼻腔。粉,躺在弯曲部分的设备(图2 b.3)是被当病人吹通过喉舌(图2 b.2)。在鼻锥,管道的一部分,是为了提供一个密封的密封装置和鼻孔之间。这个双向设备描述的主要优势是,软腭期间提出了强制过期的嘴,防止粉末沉积下呼吸道。

柱角和弹射速度

羽流的角度和管理设备的弹射速度由高速成像。相机是一个IDT运动pro Y3(集成设计工具,帕萨迪纳市、钙、美国)与尼康对焦micro-Nikkor 60 mm f / 2.8镜头(尼康、东京、日本)。16的光圈成像参数,收购时间100μs,收购3000赫兹的频率。每个设备的测试都是一式三份。

然后,最初的Python脚本使用scikit-image库诉0.19.1图像处理获得柱角和弹射速度。的速度,前面的羽流的驱动是跟踪多个图像。除以的柱前两帧之间经过的时候,我们获得了弹射速度。羽流的角度,首次提取背景,图像转换成黑白照片。Sobel算法允许羽毛检测了脚腕过滤器来检测相对应的边柱和测量角度。

鼻投

病人的选择

本研究的患者选择成人鼻中隔穿孔。然而,其余的解剖学是正常的:没有其他解剖障碍等主要隔偏差,鼻息肉,或者头肥厚的鼻甲。因此,获得的结果与鼻演员来自这个病人将代表“正常”解剖(鼻中隔穿孔除外)。因此,两个不同的几何图形被用于这项研究:原来鼻中隔穿孔和“健康”的几何形状,由人工填充隔上的洞。图3显示鼻中隔穿孔的位置(阴影区域)在鼻腔。

从图中显示了创建的3 d模型

获取鼻与高分辨率,它源自于CT扫描的上述患者的鼻腔。首先,每个灰度图像组合CT扫描是关键,通过选择一个阈值(45),将航空公司(白色)从身体(黑色)。然而,得到可打印部分,后处理步骤需要避免的存在白色像素在体内或黑色像素的航空公司。这种治疗是使用两个形态学操作:关闭与广场3×3的结构元素,其次是开放、结构相同的元素。图像处理的最后一步是删除从几何鼻窦。的确,N2B交付研究了工作和鼻窦被证明没有影响药物沉积时的路线管理目标是(26)。图片也出现只保留重建鼻腔的相关部分。

一旦最初的CT扫描转换成黑白图像,鼻子的3 d几何重建使用InVesalius软件诉3.1.1 (Centro de Tecnologia da independent雷纳托阿切尔坎皮纳斯、巴西)。然而,这个模型是没有生物的代表蛀牙。事实上,扫描的分辨率在0.3毫米在水平方向和垂直方向0.7毫米,3 d重建导致stair-like表面。因此,最后一步之前获得一个可用的几何表面是光滑的通过一个递归的拉格朗日平滑Meshlab软件v 2021.05(史di Scienza e Tecnologie戴尔Informazione,比萨,意大利)。这种平滑表面/体积比时停止两个平滑迭代之间没有进化超过1%。

鼻铸造设计

一旦3 d几何的鼻腔,鼻使用FreeCAD诉0.19.1演员本身的设计。鼻子的正面是切成五块。这些作品对应鼻孔,降低鼻甲骨,鼻甲,嗅觉,和鼻咽(图4)。嗅觉的区域被定义为封闭的墙优越的鼻甲和鼻中隔的道和相应的部分。

泵的适配器也添加在鼻咽可能模拟一个灵感伴随滴注法。一个过滤器被演员和泵之间的油管测量口腔分数(即。的分数灌输粉不存款在鼻腔)。也有可能添加一个帽来模拟软腭的关闭。此外,演员为关节提供一个集成的空间碎片之间的空气密封,尤其是当使用愿望。又甩了两次钩是印刷:一个与鼻中隔穿孔和另一个与这个穿孔之前的3 d几何。

粘液涂层

人工粘液制造

热敏的凝胶开发薄附着一层粘液在鼻腔。简单地说,25%的w / w泊咯沙姆^®407 (46)被添加到一个模拟鼻电解质溶液(世嘉士)(47)。这种凝胶是液体在10°C和膨胀18°C。因此,人工粘液应用冷鼻用微量吸液管。

粘合强度的人工粘液

thermogel粘合强度的评估是通过比较的粉量坚持温和的气流下的粘液(15 L / min)和粉末粘在一个强大的气流(100 L / min) (48)。粘液的粉末样品被放在一个拥有相同的液压弯管直径的鼻腔中鼻甲。两个阀门允许我们改变的方向流动,模拟一个呼吸周期。周期的每个阶段的持续时间(吸气或呼气)已经被设置为5 s。

均匀性粘液涂层

的咖啡因热敏的凝胶允许分析粘液沉积的均匀性。热敏的凝胶为1.0毫克/毫升的咖啡因是如前所述准备的。鼻的每个部分,冷却到−8°C涂层之前使用微量吸液管与粘液。

凝胶后,演员被拆卸,每个的五个部分分别用乙醇清洗绝对的。咖啡因的量在每个六的解决方案被紫外线分光光度法评估。这些数据提供的体积粘液涂在每个演员的一部分。这个体积除以的表面,估计的粘液可以获得评估涂层厚度均匀性。每个测试做了一式三份和分析标准偏差和变异(平均/ SD)。

研究粉末沉积

沉积的测试

鼻铸造冷却到−8°C涂层前10分钟的人工粘液。涂层后,鼻腔投在环境温度为10分钟热敏的凝胶成凝胶状。的不同部分鼻演员都聚集在粉滴注法。吸气流量(L / min)是固定使用DFM3流量计(科普利科学,诺丁汉,英国),得到两个HCP5气泵(科普利科学)串联连接到一个TPK临界流控制器(科普利科学)。实验中使用的流是源源不断的。泵被打开前至少5 s滴剂,以确保稳态政权达成和关闭至少10 s后滴剂,以确保所有的粉末是沉积之前停止流动。

粉的质量中引入设备介于20.2和23.5毫克之间。我们固定这个剂量因为50毫克是鼻交付最大剂量(15,49)(25毫克每鼻孔和射击)。设备中重滴剂前后鼻知道确切的注射剂量。我们计算的百分比粉恢复以下方程:

每次运行与复苏的百分比低于70%被拒绝和重复。设备的位置则由3 d打印支持确保相同的喷淋位置和角度为每个给定测试的重复。

单向的驱动装置实现了用手(因为其patient-independent性能)和双向驱动的设备实现了一个吹灯泡来模仿一个过期(140±23 L / min) (50)。

然后,鼻腔复制品被拆卸,每五个部分和过滤器清洗与乙醇绝对的。最后,在每个解决方案从而获得咖啡因浓度为274 nm使用紫外分光光度法,如前所述,转换成灌输粉的比例存入相应的部分。

实验设计(DoE)

几个因素影响的沉积鼻投已经在文献中报道:发出的体积,羽几何,粒子或液滴大小,头部定位、政府角度,喷嘴插入深度,呼吸,和解剖学(51)。在这个工作中,选择五个因素,每一个有两个或三个设计点。首先是设备的插入角度。两个不同的角度是固定的:一个针对鼻阀的中心(简称“中心”),另一个对应于直接瞄准的嗅觉区域(称为“直接目的”)。这两个角的选择,因为他们可以直接测量病人的解剖,而不是外部轴,因为据报道,增加鼻阀外的沉积(52)。在介绍中提到的,第二个因素是存在与否的鼻中隔穿孔。因此,这种轻微的解剖变异两个设计点:有或没有鼻中隔穿孔。第三个因素是滴剂的一面:左或右鼻孔。的鼻孔滴剂是影响沉积模式:完成的弗兰克et al。(29日)发现,18%的20μm喷雾液滴通过鼻阀一侧鼻腔的研究但只有3%在另一边。第四个因素是交付设备本身和伴随的第五个因素是流量的灵感。,三层是固定的:如果没有灵感(0 L / min),呼吸静止(15 L / min),和高吸气流(60 L / min),模拟时病人可能的嗅反射接收喷雾(12)。最后一个因素是只使用单向装置由于双向装置防止任何灵感。

在这个工作中,三个不同的实验设计(DoE)进行设计专家^®软件(版本13日stat容易Inc .)、锰、美国)。选定的设计是阶乘随机最优。第一个能源部称为“全美国能源部。“它包括所有因素,除了吸气流。第二个能源部允许评估所有因素的影响(角,吸气流、穿孔和侧)与单向装置。也请注意,使用的指令Aptar建议避免伴随的灵感。最后,第三个能源部研究不同因素的影响(角度、穿孔和滴剂)与双向设备。

为每个DoE选择六种不同的反应。这些分数的灌输粉末沉积在鼻腔的五个部分,加上口腔分数(14,53)。每个能源部进行分析的结果用方差分析(方差分析)。一个p值< 0.05的被认为是具有统计学意义。

结果与讨论

粉末特征

如前所述,嗅觉沉积的最佳粒径小于20μm (21)。表1表明,体积平均直径(Dv50)是单向较小的设备比双向的(25.21±1.45μm和69.79±12.2μm单向和双向装置,分别)。似乎表明,单向装置可以deagglomerate粉比双向设备更有效。因此,更好的单向装置由于预计沉积粒度分布更适合N2B交付。

柱角和弹射速度

单向的羽流角更大比从双向设备装置。它到达16.8°±2.4°和3.9°±0.3°单向设备和双向装置,分别。已经在文献中描述,设备会产生较小的柱角增加沉积在鼻阀由于减少压紧(35,54,55)。然而,这两个设备的特点是一个狭窄的羽流角,应该允许post-nasal-valve地区的目标。事实上,Foo等人描述一个有效post-nasal-valve地区沉积(大约90%)羽毛角时低于30°(35)。注意,与液体的设备,柱角可以由配方的粘度控制(35,54),柱角粉设备几乎全部由设备本身控制。

弹射速度从单向设备几乎是10倍的弹射速度双向设备。它到达49.2±6.0 m / s, 5.9±0.1 m / s的单向和双向设备,分别。使用这些值,如果我们假设球形粒子,我们可以计算阻力系数c_d固体颗粒的使用以下方程(56):

在哪里再保险是粒子的雷诺数的退出管理设备。这个方程是有效雷诺数20到260年,这种情况在我们的研究中。事实上,它可以用下面的方程式计算:

在哪里u是空气中粒子的相对速度,l是粒子的直径,ν是空气的运动粘度(等于12.24十⁻⁶米²/ s)。它给27岁的雷诺数粒子退出82年双向设备和单向的粒子退出。因此,阻力系数等于1.10和2.02计算单向和双向设备,分别。因此,粒子轨迹与单向装置不受空气摩擦而不是双向的因为他们的阻力系数较低。更好的嗅觉地区沉积可能因此会使用单向装置。此外,气流从双向设备用于排出粉是140±23 L / min,类似于正常呼气流速(50)。此外,气流为了空设备的持续时间也足以把所有的粉末。

粘液涂层

均匀性粘液的涂层

在沉积实验之前,一致性和粘液涂层的厚度检查。低SD和比例的变化表明,每个地区的鼻粘液沉积可以重复(表2)。近似粘液表明,黏液层厚度均匀的所有部分。

粘合强度的粘液

两者之间无显著差异观察气流(15和100 L / min)粉粘在粘液的比例保持不变后10个呼吸周期(图5)。因此,人工粘液被认为是附着到我们的测试。

实验设计

对于每个能源部,线性模型与交互安装。在所有情况下,所有的因素都包括及其显著的交互作用。一个参数是重要的如果它p值低于0.05。与交互不包括如果他们不是强制性的层次模型。三个方差分析表(补充表4 - 6)对应于三个能源部。详细描述了每个参数的影响在本节的其余部分。粉末的平均百分比复苏我们的测试为86.0%±7.2%(计算公式Eq。1)。

设备

如上所述,两种不同的技术比较:单向和双向的设备。图6表明,单向装置更有效率嗅觉地区沉积粉(22.33%±4.86%粉沉积的嗅觉区域平均)比双向设备(平均7.11%±1.52%的粉末沉积)。鼻一项研究比较了不同沉积之间的液体喷鼻剂和双向粉设备。Djupesland等人表现出更高的上游地区沉积鼻腔的双向设备相比,液体喷鼻剂(18.3%比2.4%双向装置和液体喷鼻剂,分别)(57)。在我们的研究中,嗅觉沉积与双向和单向装置高于设备。区别可能在于使用固体粉末而不是液体,特别是,在粒子的大小。的确,以前的研究使用相同的粒度为这两种类型的设备(58),在我们的研究中,单向装置是高效deagglomerate粉,导致一个更合适的粒度分布。

在最近的一项研究中,Lapidot等人研究了沉积的粉鼻的纳洛酮。他们还使用了UDS Aptar设备(单向装置)。他们显示的嗅觉沉积51%尽管粒子的体积平均77.7μm (59)。因此,我们可以期待另一个影响参数比粒度分布与单向设备更好地解释我们的沉积。

插入的角度

图7显示了线性模型拟合的三个能源部。看来,嗅觉的直接目的地区会导致一个更好的嗅觉区的沉积(19.78%±5.64%)比瞄准的中心鼻阀(9.67%±3.12%)。如果两个设备分别进行测试,我们可以看到,这种影响只是重要的单向装置(28.79%±3.65%直接瞄准目标比12.47%±3.81%的中心阀),而不是双向的(8.88%±4.35%比4.35%±1.86%)。

如前所述,我们的研究是基于通等的工作。52)和巴苏et al。(60)选择这些角度。每个小组分别推荐针对鼻阀的中心或直接在嗅觉区。然而,他们用液体鼻腔喷雾剂。通等人证明,避免鼻阀障碍,一个解决方案是目标的中心阀门喷嘴-鼻阀调整和改善鼻沉积在鼻腔的深度(52)。Basu et al。(60)表明,达到所选区域,最佳实践是直接的视线。我们的结果表明,第二个选项嗅觉沉积增加约10%。这可以解释为,粉设备生产窄羽毛比通使用的液体喷雾剂等。(50°的病例和4°17°在我们的例子中)。因此,有少装紧鼻阀,所以这个解剖部分阻塞的访问后的空腔比大喷羽流。这些结果符合最近的评论只Maaz et al。(15),这表明所有研究同意,宽羽毛(大于30°)无法达到有效的鼻甲。

滴注法方面

评估的角色注入鼻孔,咖啡因是灌输给两个鼻孔,使用这两种设备。发现注射鼻孔的重大影响整个美国能源部(平均20.33%±5.46%和平均右边9.12%±1.68%左侧)和美国能源部关注单向设备(右边27.70%±3.94%和13.56%±3.01%在左边;图8)。可以解释的事实,正确的嗅觉区域大于左一:左边和右边的特点是表面10.5和11.4厘米²,分别。因此,更多的粉可以存款在右边。因此,这个元素应该决定指南在选择将药物注入一个鼻孔或其他是否寻求个性化医疗。然而,双向设备,双方没有观察到显著差异(6.82%±2.41%右边和左边的6.93%±2.38%)。可能解释为粒子速度越高(49.2±6.0 m / s)与单向观测设备,导致更深的嗅觉地区沉积。另一方面,双向的沉积装置浅(5.9±0.1 m / s的速度),因此不受政府影响鼻孔。

让我们也提到两个鼻阀的横截面区域不同强烈:左边一个是113毫米²和一个只有75毫米²。然而,如前所述,使用的喷雾羽毛是狭窄的。所以,在我们的案例中,鼻阀不是一个障碍有效的粉末沉积在鼻甲骨。

穿孔

通过选择穿孔的一个例子,一个健康的影响(没有鼻中隔穿孔)和病理(与鼻中隔穿孔)状态研究了喷雾分布(图9)。没有观察到这两个国家之间的显著差异的嗅觉区域沉积,为美国能源部和随后的两个(p值为0.1626时使用地设备,0.3010和0.9345使用单向和双向设备时,分别)。这个结果似乎令人惊讶的大鼻中隔穿孔对鼻腔气流的影响(32,61年)。然而,在lower-anterior穿孔的情况下(如在这项研究),流量的变化不传播下鼻甲以上(61年)。因此,预计平均无显著差异的嗅觉沉积。

吸气流

研究灵感可能伴随流的影响是很重要的,因为它展示了影响喷雾粒子的轨迹(36)。然而,只有可能在能源部关注单向装置考虑到双向设备不能用于一个灵感。三个选择流出:0 L / min模拟屏息,15 L / min模拟呼吸静止,和60 L / min模拟沉重的呼吸(12)。三个层次之间的差异不显著(p值= 0.6444):22.09%±4.86%的灌输粉末沉积在嗅觉地区平均在0 L / min, 22.32%±6.36% 15 L / min和17.49%±3.70%在60 L / min (图10)。这些结果支持推荐的制造商说使用的一些设备没有灵感,考虑到足够的推力是给粒子的产生的空气压力设备。这些结果也支持的CFD模拟的垂直等人发现,大颗粒(> 10μm)被困在鼻腔,无论灵感的阶段(62年)。

相互作用的因素

三个能源部,只有三个交互作用显著:注射鼻孔和设备之间的交互,交互angle-side-device,鼻中隔穿孔和注入鼻孔之间的单向装置。

首先,side-device影响的交互沉积之外的影响注射鼻孔和设备(图11)。左边,灌输粉的比例存入嗅觉区域的设备都很相似(11.32%±2.13%和6.93%±2.38%为单向和双向设备,分别)。然而,在右边,粉末沉积为单向装置显著高于与双向设备(分别为33.35%±6.92%和7.30%±2.41%)。这可能是由于右嗅区比左手向后延伸。因此,与双向设备相比,单向装置能够达到这个区域由于其高抛射速度而不是双向的。因此,粉末沉积增加与单向装置只有在右边。

交互angle-side-device,粉末沉积在嗅觉地区获得与单向设备右侧的直接目的是高于预期时每一个独立参数。然而,与双向设备并无明显影响。

最后,第三个重要的交互是在能源部关注单向装置。的分数没有鼻中隔穿孔,灌输粉末沉积在嗅觉区域在使用类似于右侧获得使用左边(分别为14.57%±5.14%和17.92%±4.59%)。然而,与鼻中隔穿孔、沉积明显高于右侧(37.48%±5.55%比12.55%±4.16%)。其中一个原因可能是产生的气流喷雾的偏转。事实上,这些结果表明,高的一部分流穿过穿孔的滴注法比左边和右边的流传递穿孔带来更多的粒子进入嗅觉区域。

模型的验证

本研究强调优化沉积粉的嗅觉区域与单向设备在这个解剖,最好的配置是使用设备没有吸气流,直接目的,正确的鼻孔。这一结论说明了使用预测点。事实上,预测点导致更高的嗅觉沉积(直接的目标,没有吸气流,右边穿孔)一式三份。见图12,使用最优参数时,粉末沉积在嗅觉地区几乎是高于平均水平的两倍金额存入美国能源部的不同测试集中在单向装置(分别为43.6%±4.6%和22.4%±15.0%)。每个地区的数据意味着包含在95%置信区间(表3)。它证实了模型的鲁棒性。

结论

总之,使用3 d打印鼻铸涂有人工粘液允许参数的测定影响粉末沉积的嗅觉地区单向和双向设备。首先,单向装置显示出更好的嗅觉比双向沉积。这种效应可能是由于更高的单向装置产生的粒子弹射速度。然后,嗅地区沉积增加目标直接喷在嗅觉区域而不是针对鼻阀的中心。注射鼻孔和鼻中隔穿孔的存在也显著影响沉积,表明治疗的效率取决于病人的解剖学。相反,吸气流对粉末沉积没有显著影响。通过结合这些发现,我们可以选择性能更好的管理设备和最合适的参数(即使用它。单向装置,灌输给右鼻孔吸气流)。这个过程导致了嗅觉沉积效率为44%,这是一个巨大的改善意味着效率的这个设备(22%)。这个结果强调个性化医学的效用的研究。

鉴于解剖学观察的影响在这项研究中,一个更广泛的研究比较多个患者可能预测的更精确的见解喷雾将存入一个特定的鼻子。此外,现有的出版物来确认我们的一些假设是稀缺的,和参数如喷雾速度或维度的演员很少报道。我们的观察会因此受益于实验研究比较粉设备和不同的特点在其他躯体给一个完整的图片的现象发生在喷雾沉积腔。

数据可用性声明

最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充材料,进一步的调查可以针对相应的作者。

道德声明

涉及人类受试者的研究回顾和批准ULB Erasme医院的伦理委员会。道德委员会放弃书面知情同意参与的要求。

作者的贡献

CR和LD的概念和设计研究中,收集在这项研究中,使用的数据进行统计分析,写了初稿的手稿。所有作者导致修订手稿、阅读和批准提交的版本。

的利益冲突

作者声明,这项研究从地中海AptarGroup和IP收到设备。设备供应商没有参与这项研究的设计、收集、分析、解释数据,本文的写作或决定提交出版。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

确认

AptarGroup (Le Vaudreuil Aptar,法国)请提供了单向UDS设备。ipm Inc .(美国纽约海滨)请提供双向TriVair设备。作者感谢路易范霍夫帮助粘液粘合强度试验。

补充材料

本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fmedt.2022.924501/full补充材料

引用