自民党减轻TKI-induced蛋白尿通过扭转RelA在肾组织的表达

介绍

酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)显著改善晚期癌症患者的生存而靶向药物可能会导致一些不可忽视的不良事件,包括高血压、蛋白尿,hand-foot综合症,腹泻,出血,等。除了蛋白尿,大多数这些不良事件可以得到有效控制。索拉非尼在临床试验中,不同程度的蛋白尿发生在21 - 63%的患者(1- - - - - -3),相比之下,47.7%在apatinib用户(4)。据两位最近发表的二期临床试验,蛋白尿的发生率高达58% (5)和83% (6分别为regorafenib和lenvatinib。规定lenvatinib患者,最常见的不良事件,导致药物降低蛋白尿(52%)(6)。由于其高发病率和重大影响的肿瘤治疗蛋白尿,迫切需要解决的问题。目前,血管紧张素转换酶抑制剂(acei)通常用于其他原因引起的蛋白尿,但我们的研究证明了acei不能缓解TKIs引起的蛋白尿,甚至削弱TKIs的抗肿瘤效应(7)。没有有效的治疗引起的蛋白尿TKIs。因此开发新的治疗缓解TKIs-related蛋白尿已成为重点,关键在于TKIs-related蛋白尿的发病机制进行深入研究。

众多proteinuric肾病的研究表明,一个完整的肾小球滤过屏障对维护正常的肾功能和至关重要也与蛋白尿的发病有关。基底膜,有窗的毛细血管内皮细胞和足细胞形成这一障碍在一起(8)。复杂结构,足细胞是高度分化的细胞,肾小球毛细血管的外面,特色的突起和肾小球囊。raybet雷竞技下载地址足细胞的正常结构是至关重要的正常肾小球通透性(9)。大多数proteinuric肾病表现为足细胞足突融合或损失。包括糖尿病肾病患者的一项研究显示足细胞之间的显著相关损失和增加白蛋白排泄率(AER)。此外,爱尔兰是直接关系到脚的过程宽度,和足突细胞数量是最强的预测蛋白尿进展(10)。Podocyte-specific血管内皮生长因子a (VEGFA)基因敲除小鼠出现明显蛋白尿和肾脏显示血栓性微血管病(TMA),一种病变,其特征是纤维蛋白血小板血栓形成。一致,贝伐单抗导致相同的肾脏病理变化。我们之前的研究表明,TKIs-treated老鼠肾脏表现出两种病理类型:局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)病变表现为足细胞足突融合和TMA的特点是内皮损伤(7)。建议TKIs-associated proteinuric肾病可能主要与内皮细胞和足细胞,但它仍然是不清楚的细胞损伤起着关键的作用。我们以前确认TKIs可引起内皮细胞损伤(7),本研究着重于足细胞。

哺乳动物NF-κB信号通路是一个重要的细胞外刺激引起的细胞内转录因子系统从不同的来源。核易位二聚的Rel NF-κB激活蛋白可以作为一个标志,它调节数百NF-κB-dependent基因参与炎症、免疫、细胞凋亡、细胞增殖和分化。越来越多的证据表明,激活NF-κB肾脏疾病是一个关键的反应。的NF-κB p65 (RelA)染色分数呈正相关,蛋白尿的程度(11),并结合cmaf诱导蛋白(c-mip)启动子和抑制其转录活性。埃斯特拉达等人演示的激活增加NF-κB信号和易位RelA原子核在肾小球内皮细胞和足细胞血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂使用。此外,RelA保留在细胞质中血管内皮生长因子受体(VEGFR抑制剂),和c-mip足细胞过度导致细胞骨架变化和肾病综合征(12)。Izzedine等人证实,TMA病变显示高浓缩的RelA内皮细胞和足细胞细胞核和c-mip几乎是没有检测到,而m cn / FSGS c-mip显示高度浓缩,但RelA几乎是没有检测到(13)。我们的研究表明,治疗肿瘤小鼠模型的肝细胞癌与不同TKIs apatinib等lenvatinib, regorafenib导致RelA信号的激活增加肾小球内皮细胞和足细胞。

六味地黄丸(LDP)是一种古老的中药配方的影响慢性炎症,氧化应激,和糖尿病引起的肾脏疾病已确认14)。先前的研究已经证实,自民党可以通过抑制NF-κB减少糖尿病肾病蛋白尿,MAPK, TGF-β/ SMADS,和其他信号通路,延缓肾脏纤维化,保护肾系膜细胞(15)。除了减少蛋白尿,自民党也可以抑制恶性肿瘤。郑等人证实,自民党可以抑制乳腺癌的转移通过抑制TCF-1的表达,β-catenin周期蛋白d1 (16)。此外,自民党还可以抑制胃肠道肿瘤的发展(17,18)。本研究调查了自民党对TKIs-induced蛋白尿的影响和可能的机制,并证明了肾脏的功能和病理变化在小鼠接受TKIs自民党治疗后的改善。我们的研究显示,自民党可以保护足细胞的炎性损伤引起RelA信号通路,从而减轻蛋白尿和增效apatinib的抗癌效果。

材料和方法

材料

六味地黄丸(LDP)购买从北京同仁堂药业有限公司有限公司(批号:Z19993608,重达1.44 g / 8片)。构成的地黄(Gaertn)。直流。,Paeonia × suffruticosa Andrews., Dioscorea oppositifolia L. [Dioscoreaceae]., Smilax glabra Roxb. [Smilacaceae]., Alisma plantago-aquatica subsp. orientale (Sam.) Sam. [Alismataceae]., Cornus officinalis Siebold & Zucc. Regorafenib (BAY 73-4506), and Lenvatinib (E7080) was purchased from Selleck. Apatinib (HY-13342S) was purchased from MCE.

细胞系

两个肝癌细胞株捐赠的肝脏癌症研究所,在上海中山医院,mhcc - 97 h(人类)和Hep1-6(鼠标),在我们的研究中使用。细胞在DMEM培养基培养(美国康宁公司10 - 013 - cv) 37°C条件下,5%的公司₂与培养基混合胎牛血清(10%;美国康宁公司35 - 056厘米)。此外,链霉素(10毫克/毫升;美国康宁公司61 - 088 rm)和青霉素(10 U /毫升;美国康宁公司30 - 001 - ci)也添加到中抵抗细菌攻击。中被支原体检测设备测试排除支原体污染。

小鼠肿瘤模型

雄性C57BL / 6和BALB / c裸小鼠(年龄、4周)是用于建立小鼠肿瘤模型(n≤6每个笼子里),小鼠在实验动物中心,天津医科大学癌症研究所和医院。100年μl PBS暂停1×10⁷mhcc - 97 h细胞注射到皮下组织的侧缘前臂在BALB / c小鼠,和1×10⁷Hep1-6细胞C57BL / 6小鼠(7)。肿瘤移植到老鼠后,他们被随机分为四组:控制,自民党,apatinib,自民党+ apatinib;或两组:控制,TKIs。

自民党或TKIs (apatinib、regorafenib lenvatinib)被口头管理到肿瘤小鼠分组的基础上,每天一次。葡萄糖溶液(5%,w / v)和羧甲基纤维素(0.5%,w / v)被用来溶解apatinib lenvatinib,自民党和regorafenib溶解在transcutol / cremophor氯化钠(比率,1:1:8)。肿瘤体积变化测量三次一个星期,包括相应的垂直(B),最大的直径(a),垂直于这个平面(B)和(C)。最后的体积计算(B××C) / 2 (7)。所有动物实验机构批准的动物保健和使用委员会天津医科大学癌症研究所和医院(批准号ae - 2021001)。

肿瘤组织和器官的集合

根据老鼠牺牲道德要求。后肾肿瘤组织被移除和测量,4% (wt /卷)多聚甲醛(PFA)在一夜之间被用来修复组织和器官,然后洗PBS和嵌入式石蜡。

尿液分析

老鼠每周24小时尿液被代谢笼收集。10μl Coomassie的尿液被染色,和总蛋白尿在每组检测sds - page凝胶。酶联免疫试剂盒(美国Bethine)是用于定量分析。比色测定工具包(美国Exocell)是用于测定尿肌酐根据指令。

免疫组织化学

RelA c-mip免疫组织化学染色是在天津医科大学癌症研究所的实验室和医院。肾组织幻灯片孵化了过氧化氢(3%)10分钟,然后1:200 RelA主要抗体(美国ab32536 Abcam)或1:200 c-mip主要抗体(Proteintech, 12851 - 1 - ap,中国)分别添加和孵化与另一个40分钟的样品在室温下。之后,组织被缓冲清洗,涂抹用鼠标/兔子链接器(sc2357;美国提供的圣克鲁斯)10分钟。然后他们被二次抗体孵育20分钟。正面和负面的控制同样对待。染色结果的评分标准如下:0,没有染色;1、弱染色;2、适度染色;3、强染色;0,阳性染色面积0 - 10%;1、阳性染色面积10 - 25%; 2, positive staining area of 25–50%; 3, positive staining area of 50–100%. IHC score = positive staining × positive staining area (e.g., 0, no staining; 1, positive staining area of 10–25%; IHC score = 0 × 1 = 0).

免疫印迹

ProteinExt^®哺乳动物血清总蛋白提取工具包(TransGen生物技术,中国)应用于提取蛋白在肿瘤和肾组织基于指令,和anti-VEGFA (ab1316;美国提供的Abcam)、VEGFR2 (ab39256;美国提供的Abcam)、β-actin (ab179467;美国从Abcam购买),P-VEGFR2 (ab5473;美国提供的Abcam), RelA (ab32536;美国Abcam)和c-mip (12851 - 1 - ap;proteintech,中国)主要抗体以及鼠标anti-rabbit二级抗体(# 7076,# 7074;从细胞信号技术,购买美国)被用于蛋白质印迹。Gel-Pro分析仪(由媒体提供控制论,医学博士,美国;版本4.0)被用于蛋白质分析。

实时聚合酶链反应

信使rna隔离,新鲜的老鼠肾脏部分粉在埃普多夫管(消毒)和溶解在1毫升试剂盒(美国Ambion, 380502)。分光光度法是用来测量收集到的核糖核酸的浓度。基于定量实时聚合酶链反应(rt - PCR)工具包(豆类、日本),互补脱氧核糖核酸合成RNA逆转录的孤立。GAPDH是用作标准化控制。鼠标IL-17A IFN-γ,il - 6、il - 4、il - 10和GAPDH引物合成了BGI Bio-Solutions(北京)有限公司,有限公司,列出所使用的引物序列表1。

透射电子显微镜法

Pre-cooled PBS (pH值7.4)被用来洗肾,肾组织和孵化0.1 PBS (pH值7.4)和戊二醛(2.5%)。治疗组织被切成幻灯片50μm厚度振动切片机,四氧化锇固定在1% 1 h,在分级乙醇脱水,嵌入在环氧树脂和聚合后24 h。80°C,幻灯片被切成超薄部分(100海里)与醋酸双氧铀及柠檬酸铅进一步观察下JEM2000EX透射电子显微镜(TEM);JEOL,日本东京)。

免疫荧光染色

小鼠组织的冰冻切片病理部门在我们医院与多克隆抗体主要孵化WT-1(美国ab267377 Abcam)一夜之间和山羊anti-rabbit二级抗体(美国ab150081 Abcam)免疫球蛋白g h和l (Alexa萤石^®488)1 h。在PBS洗涤3次,1μg /毫升DAPI用于染色的部分和Dako荧光安装介质被用来挂载部分,后被储存在4摄氏温度由一个玻璃。倒置荧光显微镜(DMI6000B;美国提供的徕卡)进行成像,和ImageJ软件被用于分析。

组织学评价

根据标准技术,肾组织切片的厚度3μm,沾着马森的三色的染色工具(美国σ),高碘酸希夫(PAS)和苏木精和伊红())。平均肾小球体积面积计算是基于30每组肾小球平均体积和方程问=(β/κ)×GA3/2 (1),β= 1.38,球体的形状系数(肾小球的理想化形状),κ= 1.1,粒度分布系数和遗传算法是肾小球面积(7)。管损伤被发现是管状损伤分数通过使用前面描述的方法(19,20.)。染色结果的评分标准如下:得分0,没有管损伤;分数1,< 10%受伤的小管;分数2,10 - 25%的小管受伤;分数3,26 - 50%受伤的小管;51分4 - 75%的小管受伤;5分,> 75%的小管受伤。

ELISA

肾组织水平的鼠标IL-17A IFN-γ(MULTISCIENCES: EK217/2-AW1 EK280/3-AW1)、il - 6、il - 4和il - 10 (Elabscience: E-EL-M0044c、E-EL-M0043c E-EL-M0046c)被使用ELISA方法根据量化说明。肾组织溶解产物提取按照下列公式:50更易与L Tris-HCl Triton x - 100 0.2%, 2更易/ L EDTA, 150摩尔/ LNaCl, 2更易/ L EGTA igepal 0.3%, 10μl /毫升蛋白酶抑制剂的鸡尾酒,10μl /毫升PMSF和10μl /毫升原钒酸盐(21)。

流式细胞术和隔离单细胞悬浮体的肾脏

根据以前的报告(流式细胞仪分析22)。肾脏灌注后冷1×PBS,肾脏被移除,切成碎片,和1毫克/毫升胶原酶消化和0.1毫克/毫升DNAase 1 h与间歇搅拌37°C。肾脏碎片经过70 -μm网(猎鹰,352350),生产单细胞悬浮体。约1×10⁶细胞被染色了30分钟在室温下与抗体包括anti-Mouse CD45-PE (8205729;表达载体),anti-CD11b-APC (8278517;BD Pharmingen)和anti-Mouse CD206-PE (4336334;BD Pharmingen), resuspended 1×PBS。悬浮液与1×PBS洗了三次,resuspended 1×PBS,和分析高配置分析流式细胞术(贝克曼,CytoFLEX LX)。

统计数据

GraphPad Prism 8.0(美国拉霍亚,CA)是用于统计分析,和值表示平均数±标准差的形式。比较两组数据服从正态分布t以及,方差分析(方差分析)以及图基的测试被用于几组之间的比较。P< 0.05被认为是具有统计学意义。“*意味着P< 0.05”、“^{* *}意味着P< 0.01”、“^{* * *}意味着P< 0.001。”

结果

TKIs促进RelA在肾小球和引起蛋白尿的表达

我们之前的研究发现,TKIs治疗肾小球损伤,诱导两种TMA和FSGS。在正常人体肾脏,RelA只有足细胞中表达,而c-mip几乎没有,发现在人类肾脏。RelA在肾小球内皮细胞和足细胞高表达TMA的病人,但c-mip没有检测到。相比之下,c-mip大大增加在FSGS的相对丰度,而这是很少发现TMA (13)。为了观察是否TKIs影响肾RelA通路,我们牺牲了apatinib-treated老鼠和将肾脏与控制。免疫组织化学染色显示,apatinib RelA的表达增加,抑制C57BL / 6小鼠c-mip肾脏的表达,以及肾小球(图1 a, B)。这些结果也证实了免疫印迹(图1 c)。

TKIs治疗导致足细胞丧失和脚过程抹杀

带有C57BL / 6小鼠治疗三个TKIs (apatinib、regorafenib lenvatinib)建立肾损伤模型。通过透射电子显微镜,我们发现TKIs主要导致损失和脚过程抹杀足细胞(图2一个),荧光强度的WT-1 (podocyte-specific标记)肾脏接受apatinib, regorafenib, lenvatinib显著低于对照组(图2 b)。足突细胞脚的宽度的定量分析过程和WT-1阳性细胞和肾小球足细胞的比例也证实了这些发现(图2 c, D)。

自民党缓解TKIs-induced蛋白尿通过抑制RelA在肾组织的表达

自民党在TKIs-induced蛋白尿的影响下调查。BALB / c裸小鼠分为四组和处理车辆,自民党,TKIs,分别和TKIs +自民党。考马斯亮蓝染色法是用于定性分析(图3 a, C每组)蛋白尿水平,尿蛋白与尿肌酐比率用于定量分析的蛋白尿在每组(图3 b, D)。结果表明,自民党本身没有影响正常的肾脏,而蛋白尿水平的TKIs +自民党组明显低于单独TKIs组。组织病理学染色显示,自民党减毒引起的肾小球损伤TKIs (图3 e)。免疫印迹和免疫组织化学数据显示,自民党在TKIs-treated RelA肾脏的表达减少,但没有影响的抑制作用TKIs VEGF信号通路(图3 f j)。这些结果表明,自民党减轻TKIs-induced蛋白尿通过抑制RelA在肾脏。

Apatinib增加炎症因子的表达,减少肾脏M2巨噬细胞的浸润

巨噬细胞是炎症微环境的形成的主要监管机构。RelA起着至关重要的作用在促进经典活化的巨噬细胞(23)。M2巨噬细胞是重要的抗炎免疫细胞在肾微环境,然后,我们测量了浸润M2巨噬细胞的聚集和激活apatinib-induced炎性损伤肾脏。检查M2巨噬细胞的浸润,单细胞悬浮体是由肾脏控制,自民党,apatinib和自民党+ apatinib通过流式细胞仪分离CD11b老鼠和解析⁺CD206⁺巨噬细胞(图4一)。与控制和自民党的小鼠相比,从apatinib小鼠肾脏包含低CD11b的数量⁺CD206⁺巨噬细胞。此外,自民党+ apatinib apatinib-induced改善肾损害和治疗明显增加渗透CD11b的存在⁺CD206⁺巨噬细胞在肾组织(图4 b)。在炎症条件下,一些炎症因素产生的肾被RelA监管(21)。从显示apatinib-treated小鼠肾脏增强水平的细胞因子IFN-γ,il - 6、il - 4和IL-17A与控制和自民党的老鼠相比,减少了自民党的+ apatinib治疗(图4氟)。相比之下,il - 10表达是上调的自民党+ apatinib治疗(图4 g)。apatinib小鼠的肾脏炎症的mRNA表达因素IFN-γ、il - 6、il - 4和IL-17A显著调节与控制和自民党动物(实时PCR,补充图2模拟),但抑制il - 10 (补充图2 e)。自民党治疗+ apatinib恢复IL-17A IFN-γ,il - 6、il - 4和il - 10基因和蛋白质表达控制水平(补充图2 a e)。这些数据表明,自民党减轻apatinib诱导肾脏炎性损伤增加M2巨噬细胞的浸润,抑制炎性因子的释放。

自民党减轻TKIs-induced蛋白尿通过改善足突细胞损失和脚过程抹杀

足突细胞损伤和蛋白尿之间牢固的关系,我们下了自民党是否减轻蛋白尿作用于足细胞。足细胞的变化每组比较,发现自民党治疗改善TKIs-induced足突细胞损失和脚过程抹杀(图5一个)。与单独TKI组相比,有更高层次的WT-1蛋白(图5 b),一个小的宽度足脚过程(图5 c),一个更高比例的WT-1-positive细胞肾小球足细胞在自民党+ TKI集团(图5 d)。进一步,我们发现明显Apatinib最终导致肾细胞凋亡,而自民党控制和老鼠。相比之下,自民党治疗+ apatinib减少apatinib-induced肾细胞凋亡(补充图1 a, B)。

自民党增强抗癌TKIs对C57BL / 6小鼠的影响

以前的研究报道,自民党可以抑制胃癌的发展。评估自民党在肝细胞癌的疗效,C57BL / 6小鼠、BALB / C小鼠肝癌被用来建立TKIs-induced肾损伤小鼠模型。与单独TKIs组相比,自民党和TKIs显著减少的体积和重量C57BL / 6小鼠肿瘤(图6)。然而,没有明显差异在BALB / C小鼠肿瘤大小和重量TKIs单独处理和对待自民党+ TKIs (图6 b),最大的区别C57BL / 6小鼠和BALB / C小鼠是缺乏细胞免疫BALB / C小鼠,表明细胞免疫可能发挥作用在LDP-mediated增强抗癌TKIs对肝癌的影响。

讨论

Proteinuric TKIs引起的肾损伤和anti-VEGFA治疗相比,这是发现肾小球病变相关TKIs主要涉及足细胞。尽管anti-VEGFA疗法主要影响内皮细胞,损伤足细胞实际上是下属的结果(13)。然而,在接受抗血管新生疗法的患者进行分析,虽然没有病人显示FSGS-like病变和TMA在TKIs或anti-VEGFA疗法(13),病变都与anti-VEGFA和TKIs疗法(13,24),与我们之前的结果一致。在正常肾脏,VEGFA主要由足细胞和作用于VEGFR2表面内皮细胞维持内皮结构和功能。TKIs和anti-VEGFA疗法块VEGFA / VEGFR2信号,但随后肾脏病理变化不仅是内皮细胞损伤,但也涉及足突细胞损害。这些发现表明,VEGFA-VEGFR2抑制剂引起的肾损伤不是来自单个细胞的损伤类型,但由各种类型的细胞间信号串扰异常肾小球。

许多研究表明炎症的重要作用在蛋白尿(25),但是显然机制尚未阐明。除了参与哺乳动物炎症(26),NF-κB家族转录因子也参与肾脏损伤27),在肾脏炎症中扮演着重要角色28)。NF-κB活动的抑制作用有增强机体肾损伤和蛋白尿在动物模型(26,29日,30.)。然而,是否参与NF-κB TKIs-induced proteinuric肾病尚不清楚。我们的研究首先发现TKIs导致增加RelA在肾脏的表达。RelA缓解蛋白尿的抑制,表明RelA TKIs-induced蛋白尿的发展是至关重要的。足突细胞损伤被报道与蛋白尿(直接相关31日),可以RelA-mediated炎症引起的(28,31日- - - - - -33)。在我们的研究中,TKIs导致足细胞损失和脚过程抹杀。WT-1蛋白质水平降低,足细胞的宽度的增加脚的过程,以及降低WT-1-positive细胞比肾小球足细胞在肾脏TKIs-treated老鼠。

中药(TCM)正吸引着越来越多的关注,其独特的理论和长期临床实践(34)。自民党是一种中药配方,可以减轻炎症,氧化应激和相关的肾损伤,还可以用于治疗DN (15)。自民党一直报道减少衰老大鼠睾丸炎症通过抑制AMPK / Sirt1 / NF-κB通路(34)。鉴于自民党在治疗DN的性能和减少炎症(15,34自民党),我们实际应用结合apatinib小鼠肝细胞癌,这是发现,结合显著抑制RelA的活动和缓解apatinib引起的蛋白尿。自民党可以抑制胃癌的发展(15)。因此,自民党对apatinib的抗癌效果的影响评估。结果表明,自民党可能协同C57BL / 6小鼠apatinib的抗癌效果,但不是在BALB / C小鼠,这表明自民党可能通过T细胞发挥其抗癌效果。

我们的研究显示,自民党可以显著减轻TKIs-induced蛋白尿很少有副作用。然而,仍然有一些挑战自民党的临床应用治疗TKI-induced蛋白尿。首先,自民党的疗效和安全性TKI-induced蛋白尿的治疗仍有待临床验证。第二,自民党的具体有效成分,减轻蛋白尿的由于贫穷的理解尚不清楚自民党的组件。幸运的是,新的智能设备的发展和细胞生物学等现代技术将加速探索自民党的具体机制减轻TKIs-induced蛋白尿,并将进一步促进我们对中医的理解。

结论

这项研究表明自民党减毒的炎性损伤足细胞通过抑制激活RelA,随后解除TKI-related蛋白尿很少有副作用。此外,自民党apatinib在肿瘤小鼠的抗肿瘤活性,改善免疫系统可能发挥重要作用。总之,自民党在TKI-related蛋白尿的治疗效果提供了科学依据他们在中医处方的兼容性。

数据可用性声明

最初的贡献在这项研究中都包含在本文展示/补充材料,进一步的调查可以直接到相应的作者。

道德声明

动物研究回顾和批准天津医科大学癌症研究所和医院。所有者的书面知情同意了他们的动物参与这项研究。

作者的贡献

ZF:写作初稿和写作——审查和编辑。深圳:方法、开发或设计的方法。XG:数据管理。TG:形式分析。连续波:可视化。生理:调查。YW:软件。HG:监督。LW:验证。TZ:概念化、项目管理、融资收购,管理和协调负责研究活动的计划和执行。 All authors contributed to the article and approved the submitted version.

资金

这项研究得到了国家自然科学基金(82172632)。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

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补充材料

本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2023.1095344/full补充材料

缩写

自民党,六味地黄丸;TKIs,酪氨酸激酶抑制剂;acei,血管紧张素转换酶抑制剂;他走时,苏木精和伊红;包含IHC,免疫组织化学;中医,中药;爱尔兰、白蛋白排泄率;蓝玉,血栓性微血管病;m cn /最为微小病变性肾病/焦段glomerulopathy;RelA NF -κB p65; DM, Diabetes mellitus; CP, cis-platinum; VEGFA, vascular endothelial growth factor-A; VEGF, Vascular endothelial growth factor; VEGFR, Vascular endothelial growth factor receptor; c-mip, cmaf inducing protein.

引用