真皮外的特点和Ehlers-Danlos并发症的症状:一项系统回顾

介绍

Ehlers-Danlos综合症(EDS)是一组罕见的遗传性结缔组织疾病致病变种引起的基因负责矩阵组织包括胶原蛋白合成和加工,和粘多糖代谢(1)。目前,有13个不同临床EDS亚型,概述了2017年修改后的《国际国际EDS财团的分类系统(见补充表1亚型和小/大诊断标准)(2)。因为这个分类、EDS已被确认进一步的基因变体(AE-binding蛋白1;AEBP1),导致14亚型(2型EDS的经典;clEDS2)和扩大EDS-associated基因的列表(3)。

EDS变化根据特定亚型,但大多数演讲包括某种程度的皮肤hyperextensibility,联合高流动性对企业有利和/或脆弱的皮肤,软组织和某些内脏器官(肠穿孔、疝和动脉破裂)(4)。真正的患病率和发病率EDS在普通人群中很难确定,随着人们温和形式的关节和皮肤的表现可能不寻求医疗。中呈现与EDS hypermobile EDS (hed)是最常见的,与古典(ced),血管(ved),并集体hed占> 90%的患者,与一些亚型(dermatosparaxis EDS (dEDS)和clEDS2)有限的全球少数家族谱系(5)。

变异基因正常的矩阵组织的胶原蛋白和细胞外基质(ECM)函数产生巨大的影响在皮肤和内脏,以及血管的完整性(4)。遗传缺陷影响纤维原骨胶原的生物合成和/或结构导致古典(缺陷V / I型胶原蛋白,人类130000),血管(缺陷类型III /我胶原蛋白,人类130050),arthrochalasia (aed;缺陷在I型胶原蛋白,人类130060年),和心脏瓣膜(cvEDS;缺陷在I型胶原蛋白,人类225320)EDS亚型(1)。Dermatosparaxis EDS (dEDS;酶缺陷的胶原N-peptidase, 225410年人类)导致结构不合理和ECM松散胶原纤维排列。同样,经典EDS变体(clEDS;缺陷tenascin-X ECM糖蛋白,606408年人类)导致的损失anti-adhesive与胶原蛋白的相互作用在ECM (1)。ECM衔接分子缺陷已经涉及clEDS2(主动脉carboxypeptidase-like缺乏蛋白质,人类618000年)和肌痛EDS(药物;缺陷12型胶原蛋白,人类616471)亚型(4)。

在kyphoscoliotic EDS(科迪斯;人类225400),缺乏lysyl羟化酶(PLOD1)或FKBP22蛋白(FKBP14)引起胶原蛋白分子间交联的不稳定和折叠(6)。亚型musculocontractural EDS等[mcEDS;缺乏dermatan-4-O-sulfotransferase (CHST14)或硫酸dermatan差向异构酶(内镜下动态慢动作影像),人类601776]和spondylodysplastic EDS[加速;缺陷在半乳糖转移酶(B4GALT7)或半乳糖转移酶2 (B3GALT6),人类130070/615349)导致粘多糖生物合成的具体障碍(2),而亚型有局部的表型特征,如脆性角膜综合征(BCS,缺乏ZNF469或PRDM5蛋白质,人类229200)和牙周EDS (ped,缺乏C1r / c1组件,人类130080/617174)失调相关的细胞内过程分别在ECM和补体(7,8)。

负责各种EDS的候选基因亚型引起真皮外的表现的发展。理解这些特定的变化是至关重要的,因为它允许精确的临床子分类的这些表现,有助于指导临床医生的临床诊断EDS和可以提供额外的证据支持使用新一代测序技术进行分子诊断。慢性赤字这些下游通路也可能产生实质性的长期并发症,特别是在肌肉骨骼、血管、眼部、胃肠道、呼吸道和精神系统。有些并发症(即潜在致命的。,arterial rupture, bowel perforation, and pneumothorax) whilst other complications can cause a significant health burden for affected individuals. It must also be stressed that each EDS subtype is unique and is associated with an entirely separate clinical presentation and set of possible complications.

因此,EDS的真皮外的表现的评价,以及每个EDS亚型并发症需要提高EDS的临床诊断和预防EDS-associated并发症。由于罕见的复杂遗传病,缺乏证据概述真皮外的特性和EDS并发症和引入一个额外的亚型EDS自2017年重分类,进行系统综述。

材料和方法

系统搜索发表的文献进行了识别与EDS有关的数据。科学的数据库包括PubMed和Web。数据库搜索进行的出版日期2017年国际分类EDS(2017年3月),直到2022年1月15日。搜索字符串被用来检查(见电子数据库相关的引用补充表2)。最初筛选搜索结果标题和摘要。参考包括额外的研究研究筛选的列表。临床表现为每个EDS亚型被定义为每2017 EDS(国际分类2)。文章被排除在外,如果他们没有一个正式的诊断EDS的亚型分类。只有原始病例发表在人类包括在内。动物模型并不包括他们没有准确地预测人类的反应和并发症。本研究遵循棱镜指南(9)。

数据提取和聚合是由一个调查员(BD)与不确定性通过讨论解决主要研究者(NB)。识别潜在的文章后,EDS皮肤工作组包含回顾了论文建立共识。为每一个情况下,人口,变体,真皮外的功能,Beighton分数,和并发症包括在内。关节疼痛是疼痛定义为与一个或多个关节,而慢性疼痛是疼痛定义为在一个或多个解剖区域持续或反复出现超过3个月,与重要的情绪困扰或重要功能残疾,不能更好的解释为另一个慢性疼痛条件(10)。身体系统(即并发症有关。,cardiovascular, gastrointestinal, urological, ocular, and neuropsychiatric) a broad group of findings were collected, some of which could be limited to, or have no significance in their association to EDS (refer to the footnote in表2每个系统全面的调查结果列表)。并发症如动脉瘤、动脉解剖和破裂事件被排除在总体心血管事件和单独收集由于其临床意义。

平均值和标准偏差(SD)提出了参数变量和中间值和四分位范围提出了非参数变量。分类变量是频率和比例。分类数据比较与卡方测试。被定义为统计意义p< 0.05。

结果

我们的搜索策略确定包含839 EDS病例的139篇论文,符合入选标准(补充图1)。有一个女性对男性的比例1.36:1 (p< 0.01),但高比率hed指出(11.8:1,p< 0.001)和clEDS (2.6: 1,p< 0.001)亚型。遗传基因显示主要是常染色体显性传播,一些新创参与,反映了群体的清洁能源和ved病例。阳性家族史是出现在60.0%(459/795)的情况下,更高的患病率在罕见的常染色体隐性EDS亚型,捕捉家族谱系的案例研究。人口统计、遗传分析和收集extra-cutaneous特性(表1),以及EDS-associated并发症(表2)。

面部特征

颅面畸形(即。,prominent high forehead, malar hypoplasia, depressed nasal bridges, low-set and prominent ears, prognathism, short philtrum, and/or short face) were variably observed in spEDS (22/23, 95.7%), aEDS (12/13, 92.3%), and to a lesser extent in vEDS (139/244, 57.0%) subtypes. An expected high prevalence of blue/gray sclera (8/8, 100%) and thin cornea (8/8, 100%) were noted in BCS. Similarly, gingival inflammation was a prominent feature amongst pEDS cases (9/9, 100%).

肌肉骨骼并发症

总的来说,我们很盛行的到联合高流动性对企业有利和临床重大Beighton分数在EDS情况下,尤其是在科迪斯(39/39,100%)、加速(24/25,96.0%),和hed(153/160, 95.6%)亚型。最常见的肌肉骨骼并发症降低骨质密度90.7(39/43),关节疼痛(217/270,80.4%),以及张力减退和缺点(79/140,56.4%)。值得注意的是,关节疼痛是一个显著特性观察hed例(161/170,94.7%)。肌肉和腱断裂几乎完全独享ved情况下,同时扭伤和半脱位/混乱hed之间有较高的患病率,aed,加速,清洁能源情况下。脊椎弯曲,最显著的异常在科迪斯,加速,脊柱侧凸ced之间普遍功能例(45/59,76.3%)。

血管并发症

高患病率发现的血管并发症如脑血管事件(25/153,16.3%),颅外动脉瘤(77/245,31.4%),和动脉解剖/破裂ved例(89/250,35.5%)。特别是,颈动脉海绵管状器官中专门提到ved病人。心血管并发症如静脉曲张发病早期,瓣膜无能,动脉曲折,管状器官,心脏杂音,和束支块被表示为突出特征在几乎所有的子类型,尤其是清洁能源,hed,科迪斯。有趣的是,心血管神经异常是一个主要特性在大多数hed例(56/63,88.9%)。

各种各样的并发症

总的来说,慢性疼痛不成比例地影响hed亚型(139/157,88.5%)相比其他亚型。Hypermobile EDS情况下通常表现出慢性疲劳(61/63,96.8%),胃肠道并发症(57/63,90.5%)、和泌尿并发症(59/159,37.1%)。额外的并发症如气胸、血胸和肠穿孔几乎完全是独家ved亚型。在这一群体中,第一次气胸、血胸的平均年龄为25.6±9.0年,而肠穿孔是26.6±10.9年。神经精神并发症在所有科迪斯指出,药物,和ped病例(100.0%),然而,大量的病例还指出在ved和ced亚型。

讨论

面部特征

颅面畸形在几乎所有的加速和aed情况下被发现。基因变异在加速指出(B4GALT7/B3GALT6)造成重大损伤粘多糖生物合成,产生摄动I型胶原的沉积,杂乱无章的ECM和畸形,部分没有软骨结缔组织内结构(11)。此外,在早期发展这些变异会导致僵化的骨骼结构,导致临床出现的短,与中脸圆脸发育不全±前额突出,突出(11)。在EXON6 aed特定的变体COL1A1或COL1A2防止胶原蛋白类型的乳沟我N-propeptide和扰乱正常interhelical胶原纤维交联,从而造成严重的骨骼和软组织异常(11)。有趣的是,类似的颅面畸形成骨不全症,也引起的变异COL1A1或COL1A2并能显示临床重叠(12)。

我们指出,所有bc情况,大多数科迪斯病例出现蓝色/灰色巩膜和薄的角膜。BCS是由于biallelic变体ZNF469或PRDM5。这些基因编码的蛋白质的正常发育至关重要的作用在前房段和角膜,ECM和维护(13)。因此,致病性变异导致下游巩膜变薄,生产一个蓝色的外观。感音神经性和传导性耳聋都在BCS,除了hypermobile鼓膜时可能导致毁灭性的polysensory损失加上眼科并发症(7,13)。

肌肉骨骼并发症

联合高流动性对企业有利和高架Beighton分数与大多数EDS亚型,与许多EDS亚型显示一定程度的关节松弛的临床表现(2)。在罕见的亚型也普遍科迪斯和加速等,以及hed。在PLOD1有关的科迪斯,缺乏胶原蛋白lysyl羟化酶1导致胶原lysyl残留的羟基化和损害顺向机械不稳定的交联形成联合韧带(14)。同样,正如前面提到的,基因变异在加速(B4GALT7/B3GALT6)导致摄动的I型胶原沉积,杂乱无章的ECM在结缔组织内,导致联合高流动性对企业有利11)。

尽管一致的遗传协会尚未发现hed, hed成纤维细胞的转录组分析显示许多粘附的微分表达式molecule-encoding基因包括钙粘蛋白,protocadherins细胞桥粒,它们参与专业信息连接复合体的形成基本维持上皮完整,形态发生,组织架构(15)。假设这些转录变化表明fibroblast-to-myofibroblast过渡,可能导致缺陷所需的细胞骨架结构联合稳定(16)。这可以解释的高患病率扭伤和半脱位/混乱中观察到hed, aed,加速,清洁能源情况下。此外,它也是这些ECM /细胞骨架缺陷导致脊髓肌肉薄弱,导致缺乏与脊柱畸形脊柱支持和展现在科迪斯指出,加速和清洁情况下(17)。

有趣的是,我们注意到骨量减少及骨质疏松症作为一种常见的并发症在EDS亚型。最近的研究表明,胶原蛋白的不同角色在ECM osteoblastogenesis (18,19)。估计有90%的骨骼由ECM胶原蛋白(主要是I型胶原蛋白,较小的V型(∼10%)],它作为组织支架还为细胞提供了一个衬底锚地和调节生长因子和细胞因子的生物利用度(19)。胶原原纤维,包含我和V型胶原蛋白分子交联的骨骨生成。因此,正如预期的变异导致改变或减少胶原蛋白我和V (ced ved, aed, cvEDS),导致受损的骨矿化(20.)。此外,III型胶原蛋白表达在胚胎骨骼发展和高水平表达成骨细胞的骨小梁的发展。因此,损失的功能变体COL3A1(ved)可以影响成骨细胞分化(19)。因此,骨矿化在临床证实,在EDS (ced / hed)降低了患者骨密度和骨质量,脊椎骨折的发病率增加,与对照组相比,(21)。

关节疼痛是常见的EDS患者(80.4%),尤其是在hed病例(94.7%)。因此,关节疼痛,尤其是hypermobility-related疼痛的主要障碍因素之一联合高流动性对企业有利相关疾病(22)。疼痛的关节高流动性对企业有利的自然历史和相关疾病表明疼痛通常是疼痛的(生理疼痛引起的结构性障碍)疾病的开始23)。此外,研究表明,EDS患者可能经历神经性疼痛,同时其他人显示关节疼痛关节向外扩散,造成疲劳,类似纤维肌痛(24,25)。相比之下,24 EDS病人的初步研究(ced ved, hed)证明的小纤维神经病,支持感觉异常的附加功能,感觉迟钝,神经性疼痛,和自主神经症状,往往在EDS观察到患者(26)。

血管并发症

这些是ved(变体中尤其常见COL3A1/COL1A1),最重要的是由于组织脆弱的威胁生命的风险特性,这些特性可以引起脑血管事件、动脉瘤和动脉解剖/破裂(27)。患者血管EDS致病性变异COL3A1,结构性缺陷C-propeptide链的胶原蛋白类型III,缺陷的特点是减少热稳定性和异常的蛋白水解处理,可以产生胶原自杀(28)。替换的三重螺旋甘氨酸残基,剪接提供变异,导致外显子跳过,通常与更短的寿命,而变异导致COL3A1haploinsufficiency通常关联到一个温和的表型,推迟并发症的发病和更长的预期寿命(29日,30.)。有趣的是,我们注意到3例ved常染色体隐性遗传,一个例子是复合杂合的两个COL3A1变异,2例是纯合的COL3A1错义变体,父母的影响(31日)。ved患者,也有巨大的医疗挑战在成年早期,与美国和欧洲的临床数据表明ved∼20 - 25%的病人会有20岁的大血管并发症,∼70 - 80%有至少一个主要并发症,40岁(29日,32)。此外,早期血管并发症或肠破裂是公认在青春期之前(31日)。考虑到这些令人震惊的统计数字,因此早期诊断是至关重要的。童年时最常见的演讲很容易擦伤,可能伴随着皮肤光亮和血管的可见性,以及可能的家族史的血管并发症(33)。

在所有子类型,我们注意到心血管并发症的发生率。这是一个重要的发现,因为非血管EDS亚型可以与血管并发症仍然存在。已经指出,血管并发症是最常报道mcEDS (CHST14 /内镜下动态慢动作影像在clEDS)和(TNXB),分别发生在三分之二的患者(30.)。此外,清洁能源,cvEDS dEDS,科迪斯亚型也显示较低,但是重要的血管并发症的风险,如颅内出血,动脉动脉瘤和动脉解剖,而ved (30.)。

我们还观察到一个高心血管神经异常的患病率在hed病例。之间有越来越多的人意识到协会hed和心血管自主神经功能障碍,可以直立耐受不能存在,直立性低血压,姿势体位性心动过速综合征,或神经介导低血压(34)。这是队列研究中指出,∼50%的成年人与hed或高流动性对企业有利谱系障碍诊断心血管神经异常的特点(35)。到目前为止,还没有令人信服的似是而非的机制已被确认,虽然有多种假说,如结缔组织异常相关的血管导致异常静脉扩张(36),神经病变组织松弛,血管活性的中介(37),致病性肾上腺素能和毒蕈碱的自身抗体的开发(34)。

各种各样的并发症

最著名的集团提供额外的并发症是来自hed情况下,利率高的慢性疼痛,慢性疲劳,胃肠道并发症(便秘、腹泻、肠易激综合症、回流和/或肝炎),和泌尿并发症(尿失禁、膀胱囊肿/破裂和/或子宫破裂)。正如前面提到的,提出了多种假说试图解释hed患者的多系统参与。对于hed患者,降低特定的纤维母细胞microrna的表达已经证明,这是与Wnt通路正常ECM的监管。降低水平的microrna也发现在脑脊液和血清的纤维肌痛患者(38),暗示可能参与特定的microrna的签名或常见的疾病模式在这两个条件(16)。此外,临床研究表明,hed病人遭受广泛的疼痛和清单兼容中枢敏化迹象,导致fibromyalgia-like,普遍对疼痛刺激疼痛和痛觉过敏(39)。这表明,慢性疼痛和疲劳经验的可能反映了中央处理异常的疼痛的背角神经元的输入,可能涉及到下行调节系统(40,41)。这些途径很可能输入到胃肠道(42)和泌尿系统(43),进一步解释了多系统演示。

自发pneumothoraces / hemothoraces指出中ved病例。III型胶原蛋白在肺中表达血管,薄壁组织的成纤维细胞,尤其富含胸膜衬里(44)。因此,肺并发症提出了ved源于贫穷组织完整性(45)。此外,可能会有长期低效修复的损伤肺实质和肺血管损伤后,与I型胶原青睐缺席III型胶原蛋白(46)。我们还指出,ved情况下,岁第一次气胸、血胸是25.6±9.0年。因此,自发气胸、血胸是ved的早期表现,经常在一个动脉并发症或肠穿孔(首先表现为26.6±10.9岁)(47)。

神经精神并发症流行在许多EDS亚型,可能表明联合高流动性对企业有利的重大影响和EDS并发症EDS病人的生活质量。焦虑症状和疾病有一个完善的与高流动性对企业有利,但越来越多的证据表明现在也指向协会在精神病诊断,特别是与情感疾病,越来越多的神经发育障碍和物医疗条件,包括纤维肌痛、慢性疲劳综合症、肠易激综合症(48)。然而,需要进一步的研究来探讨遗传、神经和心理生理机制等身心交互。

限制

由于本研究的回顾性质,严重的临床特征无法评估。此外,由于缺乏标准化的评估颅面特征和脑血管、心血管和神经精神并发症,sub-analysis个人特性无法进行。还必须指出的是,在许多情况下(特别是ved情况下),它是不可能去收集信息用于识别动脉瘤的扫描和/或解剖以及是否病人症状,或者这是一个偶然的发现。考虑到评估是由医生和EDS临床医生有一个内在的主观性在执行Beighton评分评估。系统和预定义的搜索策略旨在识别所有潜在的相关研究,但选择性偏差的风险不是可以忽略不计。由于一些EDS的罕见亚型,只有小病例数(主要从家庭谱系)报道,这可能会影响研究结果的普遍性。

总之,EDS亚型的真皮外的功能,以及相关的并发症的EDS亚型。我们观察到显著的特性,具体EDS亚型,它可以帮助临床医生在一个精确的个人评估EDS和协助决定下一代测序技术进行分子诊断。此外,有一个全面了解可能的并发症(尤其是ved)可能有助于诊断和治疗前EDS重大并发症的发展和/或额外的并发症。扩大我们对EDS的理解,帮助优化管理和护理指南,未来的研究应集中在进一步系统文档的临床特点和并发症,以及每个EDS亚型的自然历史。

数据可用性声明

从这个系统回顾数据集可以提供,在合理的请求通过联系相应的作者。

作者的贡献

BD收集初步数据,导致了分析和开发的原始和修订后的手稿。毫升,IH调频、SS和信息战导致的分析,包括手稿评审和重大贡献的修订手稿。JS导致了原始数据的统计分析,排序表,修改的手稿。NB是这个项目的主管这个项目的设计与分析,审查所有的手稿包括在审查,重大贡献到原始和修订后的手稿。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

本研究是在一个小额Ehlers-Danlos协会申请资助的一部分。

确认

我们希望认识到Ehlers-Danlos社会和Ehlers-Danlos国际财团的便利化EDS皮肤工作组。我们要感谢出版手稿的作者提供个体患者数据从他们的研究中,与特别感谢助理教授珍妮弗·安德鲁斯(美国亚利桑那大学),副教授克里斯蒂娜Laukaitis(美国亚利桑那大学)教授Benaim查尔斯(瑞士洛桑大学医院),杰西卡·艾克尔斯博士(英国布莱顿和苏塞克斯大学医院NHS信托),和教授Sherene Shalhub(美国华盛顿大学)。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

补充材料

本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2023.1053466/full补充材料

引用