评论文章

前面。地中海,09年2023年2月
秒。皮肤
卷9 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fmed.2022.959289

经典的晚期黑色素瘤治疗的新策略和non-melanoma皮肤癌

马可Rubatto ^* ^__,

Nadia Sciamarrelli^__,

西尔维亚博列洛,

瓦伦提娜帕拉,

卢卡Mastorino,

卢卡Tonella

西蒙Ribero和

Pietro Quaglino

医学科学,皮肤诊所,都灵大学意大利都灵

先进的黑色素瘤和非黑素瘤皮肤癌(NMSCs)背负着惨淡的预后。改善这些患者的生存,免疫疗法的研究和目标治疗黑色素瘤和NMSCs正在迅速增加。BRAF和MEK抑制剂改善临床结果,anti-PD1治疗演示了更好的结果比化疗或anti-CTLA4治疗的晚期黑色素瘤患者的生存。近年来,联合治疗nivolumab + ipilimumab了在研究其生存和响应率的晚期黑色素瘤患者的利益。此外,新辅助治疗阶段III和IV黑色素瘤,作为单药治疗或联合治疗,最近被讨论。最近的研究的另一个有前途的战略评估是anti-PD-1的三重组合/ PD-L1免疫疗法和anti-BRAF + anti-MEK靶向治疗。相反,在发达国家和转移性BCC,成功的治疗策略,如vismodegib sonidegib,基于抑制刺猬信号通路的异常激活。在这些患者中,anti-PD-1治疗cemiplimab应该保留的二线治疗,以防疾病进展或不良反应。在局部晚期或转移性鳞状细胞癌患者,不适合手术或放疗、anti-PD1代理如cemiplimab pembrolizumab, cosibelimab (ck - 301)显示显著的结果的反应率。PD-1 / PD-L1抑制剂,如avelumab,默克尔也被用于癌,实现反应的晚期疾病患者的一半。 The latest prospect emerging for MCC is the locoregional approach involving the injection of drugs that can stimulate the immune system. Two of the most promising molecules used in combination with immunotherapy are cavrotolimod (a Toll-like receptor 9 agonist) and a Toll-like receptor 7/8 agonist. Another area of study is cellular immunotherapy with natural killer cells stimulated with an IL-15 analog or CD4/CD8 cells stimulated with tumor neoantigens. Neoadjuvant treatment with cemiplimab in CSCCs and nivolumab in MCCs has shown promising results. Despite the successes of these new drugs, the new challenges ahead will be to select patients who will benefit from these treatments based on biomarkers and parameters of the tumor microenvironment.

介绍

黑色素瘤是一种严重的皮肤癌,非黑素瘤皮肤癌(NMSCs)组成的异质群体癌症。

主要NMSCs包括基底细胞癌(BCC),皮肤鳞状细胞癌(cSCC)和默克尔细胞癌(MCC)。最常见的是cSCC和BCC, MCC发生率较低(1)。鳞状细胞癌和BCC有更好的预测,与MCC。

NMSCs出现在老年病人,而黑色素瘤是最常见的癌症之一,在年轻人;然而,它的发病率随着年龄的增加。

发生率而言,在美国,这是第五个最常见癌症在两性(2)。

早期诊断存活率有至关重要的作用,作为一个病人的预后取决于阶段的疾病的诊断。如今,大多数患者表现为局部疾病,可以用手术切除治疗。

然而,当这些癌症转移,预后差在黑色素瘤和所有三种类型的NMSC。转移性黑色素瘤有3年总生存期(OS)速度相对恒定的从2004年到2009年,从26.4%至4.7%不等跨四期转移性疾病的分类(3)。

转移性BCC操作系统时间的中位数被报道后10.0个月(范围0.5 - -108.0个月)转移检测(4)。转移性cSCC患者的平均操作系统据报道已经2.19年,和在美国的5年生存率为26% (5)。最后,患者转移MCC (mMCC)最糟糕的预后,与历史5年总生存期(OS)≤18% (6)。为了克服这一重大缺陷,有前途的新药被用于改善这些患者的预后。

研究关于免疫治疗黑色素瘤和NMSCs最近和迅速增加。黑色素瘤和NMSCs PD-1 / PD-L1轴的特点是重要的表达在肿瘤组织和免疫细胞浸润。因此,患者可能受益于免疫疗法治疗(7)。

除了免疫治疗,靶向治疗也带来了先进的皮肤病的治疗方法。

BRAF突变在黑色素瘤的50%左右。这个肿瘤的治疗景观扩大BRAF抑制剂的发展(8)。

刺猬信号通路的异常激活涉及BCC的发病机理。值得注意的是,刺猬信号传导抑制剂,如vismodegib sonidegib,成功用作靶向治疗先进或转移性BCC (9)(图1)。

图1

图1。时间轴的目标在黑色素瘤治疗和免疫治疗。

BRAF和MEK抑制剂

在黑色素瘤是最常见的基因突变BRAF V600E / K突变的基因,在近50%的皮肤和黏膜黑色素瘤10 - 20% (10)。

这些改变促进肿瘤细胞存活和复制,是由宪法激活BRAF激酶,在增殖作用是至关重要的蛋白激酶(MAPK)信号,包括MEK1和MEK2激酶。

导致抑制BRAF和MEK抑制剂小分子的蛋白质,这种效应,他们已经被批准作为一线治疗黑色素瘤自2010年(11)。

这些分子,其中包括了在过去几年改变操作系统预测,特别是在不可切除的阶段(阶段III / IV), < 12个月操作系统没有治疗的预后(12)。

结合靶向治疗与BRAF / MEK抑制剂获得食品和药物管理局(FDA)批准的一线治疗不可切除的设置dabrafenib + trametinib(民建联+电车),vemurafenib + cobimetinib (VEM +科比)和encorafenib + binimetinib (ENCO +比尼人)(13)。

Dabrafenib + trametinib也建议联合切除后辅助治疗52周iii a / B / C / D BRAF-mutant (V600E / K^*)黑色素瘤(14)。

在过去的几年中,一些研究患者BRAF V600 E / K进行了突变。

COMBI-AD试验包括切除阶段IIIA-IIIC黑色素瘤患者接受dabrafenib + trametinib和安慰剂的比较器的手臂。结果显示显著改善RFS (HR 0.47;95%置信区间,0.39 - -0.58;P= 0.001)和操作系统(HR 0.57;95%置信区间,0.42 - -0.79;P= 0.0006)后随访3年以上(15)。

此外,三个随机III期试验比较结合靶向治疗与BRAF抑制剂单一治疗不可切除的患者中进行了BRAF突变V600黑色素瘤:COMBI-v(民建联+电车比vemurafenib) (16),coBRIM (VEM +科比比vemurafenib) (17),哥伦布(ENCO +比尼人与encorafenib和vemurafenib) (18)。

结果显示,联合治疗BRAF和MEK抑制剂确认改善临床结果。更具体地说,为每个组合PFS相似,为更好的结果观察encorafenib / binimetinib (PFS: ENCO +比尼人,14.8个月;+ VEM科比,12.3个月;民建联+有轨电车,11.4个月;操作系统中位数:ENCO +比尼人,33.6个月;+ VEM科比,22.3个月;和民建联+有轨电车,25.6个月)(19)。

此外,哥伦布试验证明encorafenib单一疗法的优越性和在操作系统和PFS vemurafenib单一疗法。

此外,Zengarini等人评估系统性治疗的不同反应和黑色素瘤之间的不同的预测BRAF V600E和BRAF V600K突变。

研究发现BRAF突变V600K黑色素瘤治疗反应率较低,更大的和更快速转移的倾向,以更大的抵抗治疗导致更高和更快速的死亡率在随访中(20.)。

Anti-CTLA4

细胞毒性T lymphocyte-associated蛋白质4或CTLA-4 (CD152)是一种受体表达的CD4 +和CD8 + T细胞。与CD80 CTLA-4绑定(B7-1)和CD86 (B7-2)配体的抗原递呈细胞(apc)导致抑制t细胞反应的原因还没有完全解释道。在Treg细胞,这种受体导致持续激活,因为他们代表免疫调节t细胞内稳态检查站和自我耐受性(21)。

自2011年美国食品和药物管理局批准用于治疗先进的黑色素瘤,CTLA-4抑制剂ipilimumab了空间在其他实体肿瘤治疗。的确,CTLA-4阻止抗体释放效应T细胞的抑制作用,导致他们对癌症细胞的激活(22)。

Ipilimumab登记源于一项研究,Ipilimumab与达卡巴嗪与达卡巴嗪+安慰剂没有先前的治疗转移性黑色素瘤患者,明显更好的结果在第一组的操作系统(11.2 vs 9.1个月),在1年存活率(36.3% vs 47.3), 2年(17.9% vs 28.5), 3年(12.2% vs 20.8)(的死亡风险比0.72;P< 0.001)(23)。

根据最新的ASCO指南,ipilimumab与nivolumab协会,其次是nivolumab单一疗法,建议不可切除的/转移性皮肤的黑色素瘤,或者anti-PD1或BRAF抑制剂和MEK抑制剂(后者的BRAF突变V600黑色素瘤)。Ipilimumab是还建议不可切除的/转移性黑色素瘤进展anti-PD1治疗后。的BRAF变异V600黑色素瘤,它可以提供而不是BRAF / MEK抑制剂联合治疗或肿瘤恶化后,后者治疗(14)。

这些发现证实了最近进行的系统回顾Alrabadi等人,包括15个研究,其中包括10个病人治疗和ipilimumab曾anti-PD-1进展。这一荟萃分析得出结论,应对不同类型的免疫疗法作为anti-PD-1难治性患者ipilimumab是可能的,事实上。相反,结果在奥尔一般劣质anti-PD-1-naive患者相比,相同的治疗,获得最有利的反应与结合nivolumab + ipilimumab治疗(或者23.08%,95%置信区间CI: 16.75 - -30.03%),其次是ipilimumab单一疗法(或者8.19%,95%置信区间CI: 5.78 - -10.92%)。同时,在这些研究中操作系统导致自卑和ipilimumab (mOS: 5.1 - -7.4个月)相比,ipilimumab anti-PD-1天真的患者(24)。

Anti-PD-1

程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)表达的膜淋巴细胞,它结合了细胞程序性死亡配体1 (PD-L1或B7-H1)。这种交互导致细胞凋亡的抑制和效应T细胞的过渡Treg细胞(25)。

PD-1表情肿瘤浸润淋巴细胞和其配体的存在和肿瘤微环境中免疫细胞对抗antitumoral响应,支持使用PD-1抑制癌症治疗(26)。

抗体anti-PD-1,比如pembrolizumab nivolumab,加上anti-CTLA-4,确实是群抗肿瘤的药物的一部分定义为免疫抑制剂检查站(艾多酷)。Anti-PD1代理在过去十年里已被FDA批准的临床适应症,包括先进的黑色素瘤(27)。

根据最近的ASCO指南,第一选择切除患者的辅助治疗阶段iii a / B / C BRAF野生型黑色素瘤由52周nivolumab或pembrolizumab。不可切除的/转移性皮肤的黑色素瘤患者的一线治疗是nivolumab,结合ipilimumab或孤独,或者,或者,pembrolizumab。

患者BRAF变异V600 E / K黑色素瘤,anti-PD1用作替代BRAFi + MEKi组合在辅助和治疗设置(14)。

这些指南是来源于通过近年来进行的一些试验结果。首先,anti-PD1单克隆抗体与化疗已在很多研究中评估。

将军066年第三期临床试验,比较nivolumab单一疗法和达卡巴嗪作为一线治疗BRAF野生型天真的先进治疗黑色素瘤。它显示出了明显优越的操作系统在患者接受nivolumab(分别为42.1%和72.9)(28)。

将军037年nivolumab的III期试验与调查人员的选择化疗(ICC) ipilimumab-refractory晚期黑色素瘤患者。首先,患者的比例确认客观反应被发现显著增加nivolumab手臂(31.7%,95%置信区间:23.5—-40.8和10.6%,3.5 - -23.1,分别)(29日)。随后,也是评估的中位总存活数nivolumab-treated组(分别为16岁和14个月;人力资源,0.95;95.54%置信区间:0.73—-1.24)(30.)。

主题- 002二期实验条件下比较pembrolizumab 2毫克/公斤和pembrolizumab 10毫克/公斤(每3周)与刑事法庭ipilimumab-refractory患者。PFS是pembrolizumab递增2毫克/公斤的手臂(HR 0.57, 95%置信区间CI: 0.45 - -0.73;p< 0.0001)和pembrolizumab 10毫克/公斤组(0.50,0.39 - -0.64;p< 0.0001),与之相比,国际刑事法庭的手臂。6个无进展生存率为34%(95%置信区间CI: 27-41)在第一组,第二组(31 - 45岁)38%,和16%(10-22)在后者(31日)。

此外,anti-PD1治疗而anti-CTLA4疗法在几项研究。

主题- 006的研究pembrolizumab和ipilimumab晚期黑色素瘤患者(32显示优越pembrolizumab-treated组的中位总存活数(32.7个月;95%置信区间:24.5—-41.6)和15.9个月(13.3 22-0)ipilimumab组(HR 0.73, 95%可信区间0.61 - -0.88,p= 0.00049)(33)。

将军067年第三阶段研究,包括两组以前未经治疗的病人nivolumab或ipilimumab作为单一疗法,分别还有一只手臂收到nivolumab + ipilimumab (N + I)联合治疗。它演示了一个中等PFS增加11.5个月(95%置信区间:8.7—-19.3)联合治疗手臂与PFS nivolumab 6.9个月(5.1 - -10.2)的胳膊,2.9个月(2.8 - -3.2)ipilimumab臂(34)。联合治疗的5年总生存期大于手臂比nivolumab和ipilimumab组(分别为52和44比26%)(35)。

16个研究的荟萃分析包括N +我治疗和nivolumab单一疗法最近由徐Y et al。

根据数据发现,联合治疗提供好处的奥尔(RR = 1.40(95%置信区间CI: 1.27, 1.54),P< 0.00001]和PFS [HR = 0.83(95%置信区间CI: 0.77, 0.90),P< 0.00001)。

此外,不同剂量的N + 1组合进行评估:nivolumab 1毫克/公斤+ ipilimumab 3毫克/公斤(N1I3)和nivolumab 3毫克/公斤+ ipilimumab 1毫克/公斤(N3I1)。

N1I3组合在奥尔方面更有效,PFS和操作系统,但与高档AEs的发生率更高(36)。

同时,当前临床实践之间的个体的基础上选择pembrolizumab和nivolumab先进黑色素瘤进行的一项回顾性研究证实了莫泽JC et al。事实上,在这个研究中,患者一线pembrolizumab的OS中位数是22.6米(IQR 6.8 nr),而操作系统对于那些接受nivolumab中值为23.9米(IQR 6.8 - -39.5,p= 0.91),展示类似的功效pembrolizumab和nivolumab设置(37)。

此外,最近的研究调查pembrolizumab治疗一个副官设置:

第三阶段EORTC 1325毫克/主题- 054的研究pembrolizumab与安慰剂切除高危患者III期皮肤的黑色素瘤证明RFS更长pembrolizumab组(59.8%,95%置信区间CI: 55-3-64-1)比安慰剂组(41.4%,37.0 - -45.8)为3.5年的随访(HR 0-59, 95%置信区间CI: 0.49 - -0.70)。它也解决的RFS PD-L1-positive pembrolizumab子群是(61.4%,56.3 - -66.1)大于PD-L1-positive安慰剂组(44.1%,39.2 - -48.8;人力资源0-59,95%置信区间:0.49—-0.73)(38)。

主题- 716三期临床试验pembrolizumab与安慰剂的患者辅助治疗完全切除,高风险、II期黑色素瘤。在第一个中间分析,确定复发或死亡是减少患者pembrolizumab组:11比17%(危险比[HR] 0.65, 95%置信区间CI: 0.46 - -0.92;p= 0.0066)。这一发现也证实了在第二临时分析这个事件的发生是第一组的15%和24%在第二个(HR 0.61, 95%置信区间CI: 0.45 - -0.82) (39)。

LAG-3-targeted疗法

Lymphocyte-Activation基因3 (LAG-3)是最重要的一个下一代免疫分子(检查站40- - - - - -42),有一个类似的功能PD-1和CTLA-4 (43,44)。

proapoptotic作用于T细胞,这种分子被认为是侵略性的一个标志,预后不良,降低生存在许多癌症。此外,它的表达与耐药机制anti-PD-1 / anti-PD-L1免疫疗法(45- - - - - -47)。

出于这个原因,anti-LAG-3抑制剂是一个相当大的课题研究单独和结合anti-PD1抑制剂。

事实上,108年第一阶段,I / II, II, II / III,三世的研究正在评估不同类型的LAG-3-targeted分子单独或结合anti-PD1抑制剂(48)。

此外,今年2月,药物Opdualag anti-LAG-3抗体的结合与nivolumab Relatlimab,获得FDA批准不可切除的或转移性黑色素瘤(ref FDA)。这个里程碑是通过数据阶段ii iii,全球,双盲,随机相对论——047年的研究。

这个里程碑是通过数据阶段ii iii,全球性的,双盲、随机相对论- 047年的研究,比较了relatlimab + nivolumab作为固定剂量组合nivolumab孤单。研究表明,这种组合,与nivolumab单药治疗相比,翻了不止一倍,PFS以前未经治疗转移性或不可切除的黑色素瘤患者。事实上,中位无进展生存期是10.1个月(95% CI, 6.4 - -15.7) relatlimab-nivolumab相比,4.6个月(95% CI, 3.4 - -5.6)和nivolumab(恶化或死亡风险比,0.75(95%可信区间,0.62 - -0.92);P由生存率较= 0.006)(49)。

黑色素瘤的新视角

新辅助设置

的一个可能的治疗策略,讨论了最近的最终使用新辅助系统治疗晚期黑色素瘤患者的某些子组。以外的临床试验,目前新辅助系统治疗指南推荐的不是经常差异区域转移性或可切除的患者皮肤黑色素瘤(14)。

从理论上讲,新辅助治疗可能会导致几个优点。可能与治疗肿瘤)可操作的意图和/或增加的速度R0切除术(50)。

此外,它可以让免疫疗法的疗效建立在病人可能随后的辅助治疗。同时,T细胞检查点封锁可以更有效的在新辅助比佐剂环境由于存在较大肿瘤的质量可能会增加T细胞反应(51)。

相反,这个设置的缺点可能是标准治疗手术的延迟可能使最初可操作的病人瘫痪由于疾病进展(52)。

发布的这个话题是讨论的荟萃分析·厄等人在过去几个月,得出结论说,目前初步试验数据支持的新辅助治疗的使用阶段III和IV黑色素瘤(53)。

特别是,多次试验的结果进行了分析:关于BRAF变异V660黑色素瘤,临床试验数量NCT02231775的标准治疗组(手术和后续辅助治疗)与新辅助+辅助dabrafenib trametinib进行。它表明,风平浪静的生存中值是19.7个月的新辅助臂与只有2.9个月(HR 0.016, 95%可信区间0.00012 - -0.14,p在标准治疗组(< 0.0001)54)。

这些结果符合那些从第二阶段获得NeoCombi审判BRAF-mutated阶段希望或IIIC黑素瘤患者接受dabrafenib + trametinib和随后的手术切除。注册一个完整的病理反应是49%的患者(5%置信区间CI: 31 - 66)和51%的患者(95%置信区间CI: 34 - 69),一个非完整病理反应观察(55)。

此外,Amaria等人研究新辅助与nivolumab PD-1单药治疗和联合治疗与nivolumab + ipilimumab可切除的高风险的黑色素瘤患者。这个实验强调,联合治疗显示了更高的奥尔(73%)和聚合酶链反应(45%)为高毒性的价格(73%的三级交易)。相反,nivolumab单一疗法显示减少奥尔和pCR结果(25%),但只有8%的三年级交易(52)。

关于数据比较辅助治疗和新辅助设置,OpACIN研究进行了分析。相比,联合治疗与ipilimumab + nivolumab佐剂与新辅助设置。4 EFS率较高的患者在围手术期治疗比接受辅助治疗(分别为80 v . 60%)。此外,四年OS率为90%相比,第一组在后者只有70% (51)。

目前正在进行5 I和II期试验评估免疫疗法的最佳组合在黑色素瘤(新辅助设置表1)。

表1

表1。正在进行新辅助试验与检查点抑制黑素瘤。

三联合治疗

在最近的试验中另一个有前途的战略评估的三重组合anti-PD-1 / PD-L1免疫疗法和BRAF抑制剂+ MEK抑制剂的目标。

这一建议的理由源于免疫疗法和目标疗法是互补的,后者增加upregulation PD-1 / PD-L140。因此,除了anti-PD-1 / PD-L1 BRAF和MEK靶向治疗可能有助于防止肿瘤恶化。

这治疗替代被刘Y等人评估阶段iii iv黑色素瘤患者,在五个随机对照试验的荟萃分析,共有1266名患者接受三联疗法与两种药物的组合或单药治疗作为对照组。

高OS率被发现在三联疗法的手臂与控制臂(分别为56.3%和63.7),就像整个奥尔(分别为62.7%和67.1)。

然而,三重联合治疗加重患甲状腺功能减退的发生率更高,关节痛、肌痛、ALT和AST增加,衰弱,发热与对照组相比。

由于这些原因,这一荟萃分析得出结论,目前还需要进一步的对照试验显示最终三个联合治疗(56)。

目前,试验可用于评估评估毒性最有利的序列,和一些第二和第三阶段试验是评价相伴三联疗法。

BCC

只在一小部分病人,BCC可以发展成一个先进的阶段,更很少转移阶段(mBCC)。

Vismodegib sonidegib,刺猬通路的抑制剂,被批准用于治疗先进BCC。根据Gutzmer (57),研究vismodegib响应在40 - 70%的转移或局部晚期BCC病例。通常的剂量是150毫克PO(直到疾病进展或毒性是可以接受的)。根据这项研究,69%的反应保持在平均随访18个月,完全缓解率33%,部分反应率为35% (57)。中位无进展生存已经23个月。在这项研究中,1/3的患者停止治疗由于副作用。主要的副作用包括肌痛、味觉障碍,体重下降,脱发(56)。此外,sonidegib vismodegib也有类似的反应率。通常的剂量是200毫克PO(直到疾病进展或出现毒性)。的主要副作用似乎肌肉痉挛肌痛、脱发、味觉障碍,减肥(57)。Vismodegib sonidegib不同,是fda批准的局部晚期BCC和转移BCC和不适合局部区域治疗。Sonidegib不批准转移BCC只有瘫痪局部晚期BCC或BCC复发接受手术和RT (58)。相反,vismodegib还用于Gorling戈尔茨综合症。

目前,之间没有直接的比较试验两个刺猬通路抑制剂进行(59)。然而,数据显示在不同的响应率,vismodegib似乎有更大的功效比mBCC sonidegib,因此,这礼物指示(60)。

因为bcc也表达PD-L1 Cemiplimab已被证明,以防止肿瘤细胞使用PD-1 / PD-L1 binding-mediated信号通路抑制t细胞激活。免疫疗法的使用似乎有用综合征Gorlin-Goltz综合症等形式。可以启动治疗PD-1抑制剂时无法启动疗法与刺猬抑制剂或可能不耐症(61年)。

局部晚期患者基底细胞癌刺猬抑制剂治疗后,Cemiplimab证明临床显著的抗肿瘤活性,结果显示一个非盲、单臂二期试验(NCT03132636)发表在柳叶刀肿瘤学。目标响应的主要终点评估独立的中央审查(ICR)在31%(95%可信区间,21% -42%)的患者在研究人口。总的来说,6%的患者经历了一个完整的响应,25%经历了部分响应。

此外,anti-PD-1疗法在疾病进展或保留的不良反应和Hedgehog途径抑制剂的九个月治疗。

在研究Stratigos et al ., cemiplimab疗法达到31%响应BCC在局部晚期患者,包括部分反应,完成6%和25%和79%的患者保持响应在6个月或更长时间(62年)。

表2列出主要的BCC的正在进行的试验和实验治疗。

表2

表2。BCC正在进行试验。

鳞状细胞癌

皮肤鳞状细胞癌是第二个最常见的皮肤癌NMSCs (1)。的主要治疗方法是手术切除病理控制切除利润率,治愈率达到95%。放射治疗是第二选择手术治疗并不表示。在先进或转移性鳞状细胞癌,化疗药物如顺铂和表皮生长因子受体抑制剂如西妥昔单抗应用在过去,不幸的是短期的反应和穷人生存(63年)。先进spinocellular癌三世被定义为一个阶段,IVa,或IVb肿瘤TNM分类,司长委任或一般来说,鳞状细胞癌,手术或放疗并不表示。根据这个定义,甚至一个阶段i ii或III,如果不实用的,被认为是“局部晚期。”

局部晚期或转移性鳞状细胞癌患者不适合手术或放射治疗,anti-PD1药物显示相关结果(64年)。第一个药物是cemiplimab之一,这是FDA批准的2018年9月(65年),2019年6月由mcSCC EMA和lacSCC (66年)。经批准的剂量为350毫克每3周静脉注射超过30分钟。Cemiplimab是一种高效、完全人类单克隆抗体对PD-1 IgG4受体(67年)。

Cemiplimab能增强t细胞反应,包括抗肿瘤反应,通过阻断PD-1绑定到配体PD-L1 PD-L2。Cemiplimab估计给~ 46.1%反应转移性鳞状细胞癌患者,其中16.1%被认为是一个完整的响应。平均响应时间是2.1个月(NCT02760498)。

在24个月,响应患者69.4%,无病生存期为18.4个月。在2年,估计有73.3%的患者cemiplimab还活着。从来没有做过手术的患者反应比那些做过手术几次(50比24%)(68年)。主要不良反应有类似的其他免疫治疗药物,和只有7%的病人显示需要治疗的副作用。主要副作用似乎疲劳、腹泻、瘙痒、恶心、咳嗽(69年)。

鉴于cemiplimab实现响应的速度和它的长期维护,似乎可以使用短期治疗lacSCC患者的治疗方案。数据已经被Conforti C在这方面提出了et al .,报告他们的经验治疗3个周期cemiplimab 350毫克的两个病人临床维护dermoscopic响应治疗停药后6个月(70年)。

其他免疫治疗药物也正在研究治疗晚期或转移性鳞状细胞癌。主题629 (NCT02964559)是一个第二阶段的研究是pembrolizumab的管理不可切除的患者在200毫克每3周或转移性cSCC。Pembrolizumab获得客观反应率(ORR)的50% (n= 54;95%置信区间:36.64):完全缓解率为17%,部分响应率为33%。此外,在那些反应(n= 27),81%经历了时间的响应(金龟子)持续6个月或更长时间,和37%经历了金龟子持续12个月或更长时间(71年)。此外,法国研究pembrolizumab在同一个程序(NCT02883556)用于不可切除的cSCC未经系统治疗和2019年ASCO会议上也报道了。考虑共有39名患者,2例实现一个完整的响应和13个病人实现局部反应的总反应率为38.5% (72年)。

一种很有前途的新药有效转移cSCC是cosibelimab (ck - 301)。

初步从multicohort安全性和有效性数据研究表明,114多个肿瘤类型患者登记和cosibelimab对待。或者是47.4%(95%置信区间CI: 36.0 - -59.1%)其中cosibelimab对待。

频繁的AEs包括疲劳(25%)、贫血(21%)、皮疹(18%),和恶心(16%)(73年)。另一个很有前途的药物组合目前在第二阶段的研究是一国和nivolumab。一国转基因1型单纯疱疹病毒,旨在直接摧毁肿瘤和产生抗肿瘤免疫应答。考虑共30例,15 CSCC, 4 BCC, 4世纪挑战集团。客观的反应是观察与CSCC 9例(60.0%),1(25%)和BCC和3与MCC (75.0%)。只CSCC患者实现一个完整的反应,而没有一个病人在其他亚型分类经历了一个完整的响应(74年)。目前,以铂为基础的疗法可以用于复发和/或转移性不再spinocellular肿瘤的治疗目标,根据2021年AIOM指南。¹

表3列出主要的BCC的正在进行的试验和实验治疗。

表3

表3。在国内正在进行的试验。

世纪挑战集团

默克尔癌的治疗取决于疾病的位置和程度。第一个选择的治疗是手术,而第二个选择是放疗治疗。

fda批准anti-PD-1 / PD-L1药物pembrolizumab avelumab。PD-1 / PD-L1抑制剂实现反应在50%的晚期疾病患者在一个持久的和可管理的安全性(75年)。

Avelumab作为二线治疗的疗效和安全性mMCC研究随访时间,多中心、二期临床试验标枪默克尔200:88例患者治疗后Avelumab不应对化疗已经进行了中位数40.8个月。11.4%或者是33.0%,完全缓解(10例),而反应持续时间的中位数是40.5个月。年级≥3治疗相关的不良事件发生在11.4%的病人,和21.6%的患者开发了几种不良事件(6)。

FDA批准pembrolizumab治疗成人和儿科患者复发性局部晚期或转移性MCC,基于癌症免疫疗法试验网络协议9 (CITN-09)。在这个多中心II期试验,50个成年人,没有以前的系统性治疗先进MCC收到pembrolizumab长达2年。中位随访时间为14.9个月。或者是56%(完整的反应:24%和局部反应:32%)。24个月的OS率为68.7%。3级或更大的治疗相关的不良事件发生在14的50个病人(28%),导致治疗停药7的50名患者(14%)(76年)。

最近的一项系统回顾表明,MCC的免疫疗法的反应是独立存在的默克尔细胞多瘤病毒(MCPyV)。

或者是41.02%(32 78)和41.66%(48)的20 MCPyV-positive和消极的肿瘤,分别在反应的病例中没有区别(OR, 1.10;95%置信区间,0.52 - -2.33)(77年)。

最近的一项研究表明,还有免疫MCPyV-positive差异和MCPyV-negative监控化学品。

t细胞单克隆远高于瘤内,有更多neoantigens MCPyV-positive肿瘤的肿瘤没有病毒,但有证据表明免疫疗法对肿瘤的反应类型。新的治疗策略涉及免疫佐剂或新辅助设置和MCPyV-specific t细胞过继转移可能导致新的信息,可以用于临床实践(78年)。

表4列出主要的BCC的正在进行的试验和实验治疗。

表4

表4。世纪挑战集团正在进行的试验。

Basosquamous癌

Basosquamous癌(BSC)是一种罕见的和激进的NMSCs BCC和鳞状细胞癌之间的中间实体。

根据“谁皮肤肿瘤的分类,二元同步通信与鳞状基底细胞癌相关差异化”(79年)。然而,他们的转移能力似乎更像是比基底细胞癌癌(80年- - - - - -82年)。

目前没有治疗指南治疗二元同步通信。然而,根据大多数作者,广泛的手术切除是第一选择的治疗,复发率高达45%,但如果使用莫氏手术(减少83年- - - - - -85年)。

另一方面,4例局部晚期患者平衡计分卡有效治疗与vismodegib最近已报告。所有病变进入完全缓解,2例是维持很长一段时间(86年- - - - - -88年)。

针对这些数据,似乎会有一个新的前沿治疗难治性手术治疗二元同步通信,应评估在对照试验(89年)。

此外,两个病人的病例和non-treatable放疗laBSCs操作,成功地与sonidegib 200毫克每日治疗,最近被出版。在第一种情况下,经过4个月的治疗,减少50%以上的肿瘤质量没有不良事件的描述。在后者,相同的结果仅仅3个月之后,实现了完全缓解6个月的治疗,在短暂轻微的不良事件处理的成本,暂时停药的药物(90年)。

新视角NMSCs

瘤内治疗NMSCs

NMSCs使局部区域的方法和治疗。

治疗包括注射的药物可以刺激免疫系统出现。

目标是发展一个强大的对肿瘤的免疫反应,同时也代理在远处通过abscopal效果。最有前途的两个分子与免疫疗法结合使用cavrotolimod (toll样受体激动剂9日)(91年7/8)和toll样受体激动剂(92年)。这些分子具有高免疫原性潜在诱导有效的抗原反应的作用。

其他的有前途的免疫调节药物Ifa-Hu 2.0和sl - 172154。

前者是一种自体疫苗免疫原性高的细菌抗原能刺激的细胞毒性反应,而后者是一个融合蛋白,同时激活TNF和抑制CD47 / Sirpa检查点(93年)。最终,癌症病毒治疗NMSC也会被考虑。

Talimogene laherparepvec (T-VEC)是一种减毒1型单纯疱疹病毒编码集落刺激因子,其目的是优先复制在肿瘤细胞,增强抗原MHC类的加载我分子,诱导抗肿瘤免疫反应。T-VEC分析了几项研究结合放射治疗或免疫疗法(94年)。

细胞免疫治疗在NMSCs

免疫细胞与刺激药物的另一个领域的研究。例如,默克尔癌躲避免疫监视通过下调HLA类1。第二阶段的研究正在评估的有效性自然杀伤细胞刺激的IL-15模拟增加免疫细胞的有效性(95年)。极大的兴趣的另一个方法是使用个性化的细胞疗法,使用肿瘤neoantigens刺激CD4 / CD8细胞识别MCC。MCPyV CD4 / CD8细胞表达高亲和性受体,结合免疫疗法在I / II期试验研究。反应得到4例,其中一个实现一个完整的响应(96年)。

免疫疗法的辅助设置

辅助免疫治疗在第三阶段黑色素瘤导致的改善recurrence-free生存(97年)。好的结果在melanocytic病理导致免疫疗法辅助设置中增加了兴趣,也为高风险NMSCs。几项研究已经结合pembrolizumab cemiplimab手术或放疗结合放疗后NMSCs (NCT03969004, NCT03057613, NCT03833167)。其他II和III期研究正在评估PD-1和anti-PD-L1监控化学品后手术切除(NCT03712605, NCT03798639, NCT03271372、NCT04291885 NCT02196961)。

最好的前景新辅助设置

在某些情况下,由于肿瘤范围或位置,手术或放射治疗不能作为一线治疗;因此,药物疗法的作用在NMSCs手术目前是相当大的兴趣的研究领域。

目前,靶向治疗与声波刺猬抑制剂BCC和免疫疗法NMSCs(特别是cSCC和MCC)似乎是最好的新辅助治疗的前景。不幸的是,这些方法与疗效证明的案例报告,病例分析,或者随机试验目前NMSCs上涨迹象,新辅助治疗(98年)。

更具体地说,新辅助治疗cemiplimab CSCCs和nivolumab监控化学品显示有前景的结果(NCT03565783, NCT04428671, NCT02488759)。

然而,关于靶向治疗在视图的功效降低肿瘤负荷,vismodegib可能非常有前途的新辅助阶段。

在15个患者la-BCC vismodegib在新辅助治疗阶段,后续的22个月后,最终的大小手术从基线缺陷已经减少了34.8%,而且只有1肿瘤复发(99年)。

其他的研究正在调查vismodegib在相同的设置(NCT03035188和NCT02667574)。

Sonidegib,其次是手术或咪喹莫特,也是目前评估的新辅助设置la-BCC (NCT03534947)。

结论

免疫治疗和靶向治疗已经彻底改变了晚期皮肤癌疾病的生存和治疗这些疾病。尽管这些新药的成功,新的未来的挑战将选择将受益于这些治疗的患者。生物标志物和肿瘤微环境参数会增加临床决策和更精确的重要性和个性化医疗。临床试验增加NMSCs和黑色素瘤的知识至关重要。越来越多的信息迅速从实验室到病人的床边。但同样重要的是将现实生活中的数据中心治疗临床经验的高级皮肤肿瘤合并数据登记研究和评价疗效和毒性的新分子。

作者的贡献

概念化:先生,NS,某人方法:NS和LM。软件:VP和中尉验证和数据管理:SR和PQ。所有作者的文章和批准提交的版本。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

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脚注

1。^https://www.aiom.it/linee guida aiom - 2021肿瘤- cutanei非黑色素瘤

引用

1。中村Tanese K, Y,平井一夫,Funakoshi t .更新先进non-melanoma的全身治疗皮肤癌。前面的地中海。(2019)6:160。doi: 10.3389 / fmed.2019.00160