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前面。2023年1月地中海,06
秒。核医学
卷9 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fmed.2022.1076210

基于砹- 211放射性核素治疗:目前临床试验的风景

每Albertsson ^1、2 ^*,

汤姆回来了 ³,

卡琳Bergmark ^1、2,

Andreas Hallqvist^1、2,

米娅·约翰逊^1、2,

艾玛Aneheim^1、3,

主席Lindegren³,

奇亚拉Timperanza³,

克努特Smerud ⁴和

斯蒂格棕榈³

¹卡大学医院肿瘤学系,哥德堡,瑞典
²部肿瘤,临床科学研究所,萨尔格学院,哥德堡,瑞典的哥德堡大学
³辐射物理系,临床科学研究所,萨尔格学院,哥德堡,瑞典的哥德堡大学
⁴Smerud医学研究国际,奥斯陆,挪威

砹- 211 (^211年在物理性质,使它的热门候选人之一使用作为α射线源particle-based放射性核素治疗,也称为目标α治疗(乙)。在这里,我们总结已完成的临床试验的主要结果,进一步描述正在进行的试验,讨论未来的前景。

1。介绍

砹首次合成了加州大学伯克利(1940年1),其治疗人类的第一份报告发表早在1954年(2)。因为砹缺乏稳定或长寿的同位素,命名这个词源于古希腊语中的“astatos”意思是“不稳定的”。砹通常被称为“地球上最稀有的元素”,因为只有214 - 219同位素可以发现自然与铀的地壳均衡。据估计,只有~ 0.07克现在在任何给定的时间。这使得可用性问题。然而,大量的砹- 211 (^211年在首批生产的可以。可用性,化学,和物流处理这个稀有元素最近全面解决(3- - - - - -6),将简要提到这里。

^211年在有100%的α排放只有一个α粒子每衰变释放,从而防止不可预知的本地化分离造成的放射性剂量的女儿从承运人向量。这是与其他α排放者如钍- 227 (^227年Th),镭- 223 (^223年Ra)、铅- 212 (^212年Pb)、铋- 212 (^212年Bi)和锕- 225 (^225年Ac),所有这些都有很长的衰变系列和可能遭受反冲问题。半衰期(t $\frac{1}{2}$ )7.2 h也是另一个优势,< 1%的放射性剩余的两天之后,这可能减少正常组织的接触,虽然仍在足够长的时间长达3 h运往执行化学/ radiopharmacy有足够的剩余活动用于临床治疗。本文总结了当前临床经验^211年At-based治疗,提供了一个更新正在进行试验,并提供观点可能的路径探索在不久的将来。

2。过去的

2.1。完成临床经验总结的主要结果^211年在

我们所知,第一个记录使用^211年人类于1954年出版时,汉密尔顿等人研究了其潜在使用治疗甲状腺疾病(2)。此后,病例报告于1990年出版,不可操作癌患者的舌动脉内的注入^211年At-labeled人类血清白蛋白微球作为缓和措施(7)。可以得出几个结论从这些早期人类对待工作^211年,也就是说,它可以积累在甲状腺组织,α放射核素在本地保留时拥有巨大的破坏能力。两个出版的第一阶段试验使用了一个治疗给药途径,即系统性风险最小化,没有系统性毒性可以检测到(8,9)。重要的是,这两项研究在本地计算的高吸收剂量体积有利于患者的治疗。的迹象,这在这两项研究也发现,有些病人生存比预期更长的时间,但有一个清晰的风险有偏见的包容。这些发现应该探索在正确设计efficacy-seeking试验。表1总结了人类经验和到目前为止完成的临床试验。

表1

表1。完成临床研究使用^211年在。(全国过渡委员会数量)是ClinicalTrials.gov标识符。

2.1.1。美国加州伯克利分校,1954年

知道卤素碘会积聚在甲状腺组织,同年^211年在1940年被发现,在甲状腺组织调查潜在的积累在几内亚猪。由于其他事项,研究在这一领域是停止了好几年。1954年克罗克在加州伯克利实验室,汉密尔顿et al。(2)调查了甲状腺的积累^211年在7各种甲状腺疾病患者和一个乳头状腺癌颈部淋巴结转移。在这里,1.85兆贝可^211年在被溶解在25毫升水和口服患者13-22 h前甲状腺切除手术。从这个小的数据集,这是断定的积累^211年在这种甲状腺相对高于观察实验用老鼠。此外,观察之间的相关性^211年在吸收和稳定碘在甲状腺组织。没有明显的积累^211年在颈部淋巴结转移患者中乳头状腺癌。没有毒性或不良事件报告。

2.1.2。德累斯顿,1990年东德

在一个由Doberenz et al。(病例报告7卡尔·古斯塔夫词Carus大学)医院在德累斯顿,东德,患者的复发癌的舌头是在1988年与200年兆贝可治疗^211年At-labeled人类血清白蛋白微球直径15 - 25μm。radio-conjugate是直接注入左舌动脉。虽然提供的肿瘤组织动脉成功成为几天内坏死,坏死最终蔓延到整个舌头。局部肿瘤,剂量计算为302 Gy, 30天,没有可行的组织的舌头。在4和81 h后注射,和64%的放射性物质被发现在舌头,分别。甲状腺是阻塞的上升。在甲状腺,< 1和3%被发现分别为4和20 h。甲状腺激素水平轻微抑郁症被发现,但在正常范围内。使用一个相对生物效应(RBE) 7、肺部Sv 5.32计算得到。病人在43天死于明显的吸入性肺炎。 The autopsy revealed no signs of pneumonitis in the lungs. Histological examination of the thyroid gland showed atrophy and fibrosis.

2.1.3。美国北卡罗来纳州达勒姆,2008年

2008年,Zalutsky et al。(9)报道,第一个完成临床试验使用有针对性的α治疗^211年杜克大学医学中心。^211年在是共轭嵌合(人/鼠标)马伯,anti-tenascin, ch81C6。Tenascin是一种细胞外基质糖蛋白在高档神经胶质瘤广泛表达,但不是在正常脑组织。这个临床试验启动后的一系列well-performed与构造及相关临床调查^211年At-ch81C6,展示在体外细胞毒性效应(13),在活的有机体内稳定性(14注射后),组织分布。(静脉)和鞘内管理在人类辐射剂量小鼠的计算(15),调查长期毒性和小鼠的最大耐受活动(16)。考虑到t $\frac{1}{2}$ 的^211年是7.2 h,系统性风险和产品降解可以最小化通过选择当地政府的路线。因此,^211年At-ch81C6管理成Rickham水库及其导管放置在手术切除腔。

这个阶段我剂量升级研究(NCT00003461) 1998年4月至2001年6月执行研究局部注射的可行性和安全性^211年At-ch81C6脑癌复发的切除腔。本研究遵循作为一个有前途的结果使用后自然延伸与小鼠- 81 c6 beta-particle-emitting构造类似的临床情况(17,18)。认为,α粒子与β粒子辐照的优势可能是在这个临床最大化,即。,剩下的恶性细胞的小口袋的风险低的血液供应。这里,α粒子具有肿瘤氧化和更高的RBE的敏感性较低(相对生物效应)由于其高线性能量转移(让)和更短的路径长度,这将是有益的和可能有毒。

19病人登记,18(九个女性)是治疗脑癌复发(多形性成胶质细胞瘤,n = 14;未分化间胶质瘤,n= 3;间变性星形细胞瘤,n= 1)。一个病人被排除在外,因为下漏术后流研究中发现锝- 99 m-labeled白蛋白。这是执行验证Rickham导管通畅,并确保切除腔与蛛网膜下腔(即交流。鞘内通信)。砹卤素,股份数与碘化学性质,即吸收组织表达钠/碘同向转运(NIS)可以大大阻止了过多的碘。因此,所有患者接受阻断钠钾碘和碘塞罗宁的日常管理(从开始前48 h后16天疗法)。

的活动^211年在从71年到347年不等兆贝可和共轭10毫克ch81C6和管理< 6毫升。确定了四个活动水平:71 - 104兆贝可(n= 5),135 - 148兆贝可(n= 7),215 - 248兆贝可(n= 5)和一个病人共收到了347个兆贝可。

没有记录dose-limiting毒性,因此,最大耐受剂量(MTD)并不确定。2级头痛(n= 3),表达性失语症(n= 1),手麻木(n= 1),象限废用性弱视(n= 1)都可能归因于治疗。所有这些在几周内解决,除了视觉上的赤字。没有发现相关管理活动。最常见的不良反应记录在后续癫痫(两个2级,三个三年级和一年级4),但所有这些发生在疾病进展,因此没有考虑dose-limiting。有一个例再生障碍性贫血发生的5周后一个剂量的化疗(环己亚硝脲)管理,由于复发性疾病与74兆贝可在治疗后3个月^211年At-ch81C6。此外,一个病人发展第二恶性肿瘤,一个未分化未分化小细胞肿瘤与neuroblastic特性在颈部,用215兆贝可治疗后8周^211年At-ch81C6。这些事件可以被认为是由于治疗,但重要的是要保持账户同时收集更多的经验。

串行的射线照相机成像(分钟77到92 keV钋K x射线发射期间^211年在衰变)证明了有限的分解代谢和优良的稳定性。计算出96.7%±3.6%的衰变发生切除内腔,并相应地,总活动在血池中一般< 0.5% ID(注射剂量)在所有时间点24 h。得出的结论是,这种疗法是可行的,能够安全送达。虽然有一些病人和偏见包含的风险,总体生存率平均52周的胶质母细胞瘤患者优于文献数据。

2.1.4。2009年瑞典哥德堡

2005年2月到2011年3月,12例复发性卵巢癌患者接受^211年At-MX35-F (ab)₂卡大学医院,在瑞典哥德堡,首次报道了安德森et al。(82009年)。MX35是小鼠免疫球蛋白马伯针对NaPi2b (SLC34A2)细胞表面糖蛋白,它是表达人类上皮卵巢癌的> 90%。

放射基于β放射放射性核素(钇- 90)此前未能显示影响总生存期(OS)在第三阶段随机试验旨在防止当地小规模疾病复发卵巢癌癌(19)。如图所示,biokinetic建模(20.),失败可能是由于β放射疗法的一部分,没有达到足够高剂量消除单个细胞或小细胞集群,这被认为是复发的原因。大量临床研究表明显著影响使用alpha-particle-emitting放射性核素治疗小规模疾病小鼠模型与卵巢癌腹膜增长(21- - - - - -23)。器官对肾脏和腹膜衬里,以及骨髓的RBE,分别研究在老鼠身上使用辐射灵敏BALB / c株(24- - - - - -26)。

这个剂量研究(NCT04461457)的目的是调查的安全性和药物动力学^211年At-MX35 F (ab)₂使用3 + 3的设计。模拟总患肿瘤辅助情况下原状腹膜衬里,只有患者复发上皮卵巢癌治疗救助化疗达到完全或部分缓解了好。总共有12名患者治疗腹腔内(i.p)注入^211年At-MX35 F (ab)₂1 - 2 L Extraneal^®解决方案,24小时后疏散。治疗耐受良好,从20到215 L兆贝可升级⁻¹没有任何dose-limiting毒性。最常见的毒性较低品位,导管相关程序,通常在几天内解决;一个4级毒性是由于射孔后小肠导管插入(10)。没有什么关系注册毒性和辐射。有些病人经验疲劳和恶心,频繁的辐射诱导的副作用。然而,这些副作用也可以解释为由于频繁的不间断的血液抽样过程,成像,和扩展的腹部,使轻度失眠频繁。没有发现晚期毒性甲状腺、肾脏或骨髓功能。一个病人有一个新的恶性肿瘤治疗后2.7年,后来被诊断为林奇综合征(10)。药物动力学与相应正常组织剂量的计算显示低剂量(11),这非常符合缺乏血液和生化变化(8,10)。不使用甲状腺阻止代理在最低的群体活动,免费的甲状腺吸收^211年在阻塞的影响和评估可以被执行(8)。以下患者接受高氯酸钾200毫克每日两次从−1天2。

这个治疗的吸收剂量计算(11200年)和达> 2 Sv兆贝可L⁻¹。然而,这个词不应该用于任何有效剂量放疗如上所述的国际放射防护委员会(ICRP) (27),α粒子辐照,保守20应用辐射权重因子,即风险可能高估了。绕过一个未知的权重因子的问题,另一个使用基于流行病学的方法(12)。organ-dose数据来自同一阶段我研究与公布的数据一起使用接触alpha-particle-containing药物治疗后癌症发展。使用这个基于流行病学的方法,ip后二次癌症治疗的风险^211年At-mAb估计。结果估计变化从0.11到1.84过剩情况下每100人(200年通过ip路由兆贝可治疗L⁻¹的^211年At-mAb),这取决于使用的各种假设(如治疗年龄,还有= high-LET或竞争风险由于疾病阶段)(12)。因此,当发展中一个辅助治疗,没有急性毒性的情况下,提出了过度的相对风险/灰色(犯错/ Gy),在一个器官基础上,应该有价值将在推荐的第二阶段活动中,它可能直接优化的重点治疗的剂量减少可能是最有价值的。

3所示。目前的

3.1。正在进行的临床试验的总结^211年在

七个正在进行的临床试验^211年在总结了表2。两个最近在日本:大阪大学医院(^211年在NaAt正在调查在分化型甲状腺癌患者,和福岛医科大学吗^211年At-MABG(Meta-astatobenzylguanidine)恶性嗜铬细胞瘤患者。有五个早期临床协议^211年At-based放射性核素治疗在西雅图Fred Hutchinson癌症研究中心发布ClinicalTrials.gov(28)。弗雷德哈钦森试验的共同主题是提高造血细胞移植后的结果(HCT)。两个通过构造目前正在接受调查,anti-CD45 (^211年At-BC8-B10)和anti-CD38 (^211年At-OKT10-B10)。这些临床试验的基本原理是逻辑和与可能的阿尔法粒子的能力消除单个细胞和剂量限制在周围的健康组织。这些临床试验的基本假设是增加高度定向的细胞毒性^211年在之前的强度来调节方案HCT将减少并发症和毒性,频繁的系统性调节后高剂量(29日,30.)。除了这里描述的7协议,在费城,美国,一个研究者发起的剂量递增试验^211年At-MABG在复发或主要耐火神经母细胞瘤是计划,计划使用“滚动6第一阶段试验设计”(31日)。另外,哥德堡,瑞典,我们最终达成必要的检查阶段继续使用一个新的ip治疗卵巢癌^211年At-construct。

表2

表2。正在进行的临床试验和计划^211年在。(NTC)数量ClinicalTrials.gov标识符。

3.1.1。美国西雅图anti-CD45

西雅图Fred Hutchinson癌症研究中心,翻译anti-CD45小鼠免疫球蛋白的临床前研究₁单克隆构造^211年At-BC8-B10迄今为止生成三个早期临床协议招收患者(NCT03128034、NCT03670966和NCT04083183)。CD45表达在高水平的表面上有核造血细胞,而不是当绑定到BC8-B10内化。临床检查可能证明有前景的结果使用犬移植模型(32- - - - - -34)。此外,所需的工作和数据获取当前良好生产规范(cGMP)发表的放射性药物(30.)。NCT03128034试验旨在评估剂量的升级^211年At-labeled anti-CD45马伯BC8 (^211年At-BC8-B10)其次是同种异体HCT高危急性髓系白血病(AML),急性淋巴细胞性白血病(ALL)、骨髓增生异常综合征(MDS)。它的大小是相似的(n = 40)和结果的措施NCT03670966 I / II期临床试验使用相同的构造(^211年At-BC8-B10)其次是供体干细胞移植治疗复发或难治性患者高危急性白血病或MDS,但不同患者人群,移植和调节方案。

初步结果首次提出了20个患者剂量研究^211年At-BC8-B10(NCT03128034) (35)。在这里,老或医学上的成人患者耐火材料/复发白血病或高危MDS收到^211年At-BC8-B10静脉输液为6 - 8 h捐赠者HCT前一周。调节治疗包括氟达拉滨和2-3Gy全身照射(TBI)。MTD被定义为主要终点的毒性(III或IV级Bearman regimen-related毒性)在移植后的第一个100天。第二端点包括各种措施的有效性,和50个病人可以入学。同一病人剂量升级^211年1.85在增量兆贝可公斤⁻¹理想体重直到遇到第一个使用剂量限制毒性兆贝可(DLT) 20.35公斤⁻¹由此(胆红素升高),第二阶段升级开始从兆贝可18.5公斤⁻¹群4。作者得出的结论是,一年的初步疗效数据总体存活率为43%,recurrence-free 35%支持进一步勘探的生存^211年At-BC8-B10在HCT高风险AML和MDS患者。

NCT04083183阶段I / II“全身辐照和砹——审判^211年标签BC8-B10单克隆抗体治疗良性疾病的“计划招收40例研究最好的全身辐照的剂量^211年At-BC8-B10单克隆抗体减少强度调节HCT之前。这个概念是解决transfusion-induced敏化和骨髓移植排斥的犬模型,证明的^211年At-anti-CD45马伯调节可能克服移植排斥罹疾病处理同种异体移植36,37)。在临床研究中,^211年在——BC8-B10将诱导化疗之前进行管理(抗胸腺细胞球蛋白组有氟达拉滨和环磷酰胺)+良性疾病患者接受HCT创伤性脑损伤。主要终点是移植排斥,和二级端点包括移植相关死亡率、总生存期(OS),捐赠嵌合,急性和慢性移植物抗宿主病(GVHD)。从这个研究结果尚未被报道,但是这两个试验NCT03128034和NCT04083183治疗43例2021年7月(38)。

3.1.2。美国西雅图anti-CD38

这两个试验使用小鼠免疫球蛋白₁anti-CD38马伯OKT10 (NCT04466475和NCT04579523)也有类似的治疗设置anti-CD45试验:也就是说,他们的目标是治疗小细胞集群或单个细胞,但anti-CD38目标的恶性细胞。因此,多发性骨髓瘤的治疗目标是达到消灭微小残留病(MRD)。CD38抗原是一个很好的目标表达恶性浆细胞,无论突变状态(39,40)。手机绑定和细胞毒性在体外研究,有利biodistribution,在活的有机体内数据有效性使用笨重的疾病的小鼠模型和低已报告疾病负担(41)。

NCT04466475审判活动和招聘。在这个试验中,剂量的升级^211年At-OKT10-B10结合美法仑作为调节在多发性骨髓瘤患者自体HCT之前将测试在24收到病人至少前三行治疗。MTD,主要目标是定义为一个DLT的概率25%的受试者。第二端点响应率、响应时间、总生存期(OS),无进展生存(PFS),并使用flowcytometry MRD的比率,下一代测序和功能成像正电子发射tomography-computed断层扫描(磁共振)。

在NCT04579523试验中,剂量的升级^211年At-OKT10-B10其次是hla或同一性捐赠者HCT高风险多发性骨髓瘤将调查在30个病人,分配给两个武器之一,不同的移植和调节很重要。主要终点是MTD。它是贴在ClinicalTrials.gov的状态“未招聘”2022年10月。

3.1.3。日本大阪,^211年在甲状腺癌)NaAt

碘被甲状腺细胞NIS砹是因为化学相似之处,都是卤素同位素。目前,患者可以用放射性碘治疗分化型甲状腺癌^131年大阪大学即研究可以证明改进的放射化学纯度和增加吸收astatide在分化型甲状腺癌细胞通过添加抗坏血酸1%^211年在解决方案,从而稳定的氧化状态^211年在(42)。临床前毒性分析(43)和一个正式的扩展单剂毒性进行了研究,目的是启动一个临床试验(44)。此外,帮助陪同指导关注辐射安全已发表(45)。

研究者发起的临床试验(NCT05275946)在分化型甲状腺癌患者使用目标α治疗药物的发- 1005 ((^211年在NaAt)包含了今年到目前为止,包括11计划的三个病人。这个剂量递增阶段我学习使用单一静脉输液管理发- 1005是在分化型甲状腺癌患者(乳头状和滤泡癌),缺乏标准的治疗反应。不断升级的起始剂量为1.25兆贝可公斤⁻¹,上限兆贝可10公斤⁻¹。安全、药物动力学、吸收剂量和疗效的推荐剂量将被评估,以确定二期临床试验。

3.1.4。日本福岛^211年At-MABG

在1990年代中期,Meta - [^211年在]astatine-benzylguanidine ((^211年在MABG)被证实有卓越的效果^131年I-MIBG治疗异种移植人类神经母细胞瘤细胞(46)。这两种结构是错误的去甲肾上腺素类似物,被细胞表达去甲肾上腺素转运体,也表现在嗜铬细胞瘤。

福岛医科大学医院,剂量升级阶段我的审判开始了^211年At-MABG患者的恶性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤。它是基于临床前研究,(^211年在MABG证明治疗效果在恶性嗜铬细胞瘤(47),调查急性毒性进一步支持发展临床试验(48)。另外,处理指南^211年在构造已经发表(49)。这项研究将使用3 + 3研究设计,从增长值兆贝可0.65公斤⁻¹和潜在的兆贝可升级至1.3公斤⁻¹和2.6兆贝可公斤⁻¹,这取决于毒性。主要的端点安全,建立MTD,确定推荐的二期剂量。第二个端点包括药物动力学、尿放射性流出速度,和措施的功效:尿儿茶酚胺反应率,总体反应率和PFS。这项研究可能招收18例。

4所示。未来

4.1。关于使用的临床情况^211年在

临床前研究的选择^211年在被耦合到各种向量和总结了他们各自的目标表3。其中的几个^211年At-conjugates已经或正在进行早期临床试验,讨论了部分2和3。大多数这些构造潜在候选人翻译成临床试验,和其他向量一定会出现。很难预测的临床使用临床前数据成功。许多候选药物疗效高的小动物模型中没有人类。因此,而不是试图预测结果,我们显示可能的情况和条件阿尔法粒子和特别的地方^211年At-based疗法是很有价值的。

表3

表3。研究各种向量的选择已经贴上^211年在。(免疫球蛋白、免疫球蛋白G)。

以下4.4.1。个性化医疗

近年来,精密医学的概念得到了更多的关注由于特定药物的开发与定义相关基因改变在一些肿瘤类型。例子包括表皮生长因子受体、碱性ROS1并且仓促改变在非小细胞肺癌,呈现肿瘤容易酪氨酸激酶抑制剂(79年),或者高微卫星不稳定/不足错配修复(MSI-H / dMMR)在胃肠道肿瘤,与应对PD1抑制(80年)。这导致了一个总体信念在精密医学个别病人管理的一般原则。精密医学,有时也称为个性化药物,主要指的是利用肿瘤病人的个人信息(例如,基因或蛋白质)诊断,指导治疗,或后续相关决策。

在radiotheranostics (81年,82年),分子成像诊断和分期,主要是磁共振和单光子发射计算机断层扫描(SPECT),结合目标放射性核素治疗在稍后的时间点。它可以使用小分子、肽或抗体作为治疗放射性核素的运营商,典型的发射α-,β-或auger-radiation。这个radio-pharmacological个性化包括生长激素抑制素受体积极性在神经内分泌肿瘤的疗效^177年Lu-DOTATATE / DOTATOC或PSMA-positive前列腺癌治疗相同的放射性核素,但是有不同的向量。个人的方法是可能的发展起着重要的作用^211年在治疗增加风险-效益比和扩大相关肿瘤治疗策略进一步诊断或阶段。

4.1.2。辅助治疗

下面主要治疗恶性肿瘤,最常见的手术,小规模的疾病可能未被发现导致复发。复发的风险取决于肿瘤的类型和疾病阶段的治疗。这种风险可以降低与本地术后外部放射治疗等辅助治疗,药物治疗,或内分泌治疗。各种辅助疗法用于最常见的恶性肿瘤,如乳腺癌、结肠癌和肺癌。虽然对生存有明显影响,在结肠癌,最多,大约30%的微转移患者化疗治愈的83年)。相对较低的,甚至更低,数据申请乳腺癌和其他辅助疗法辅助化疗的总效果。因此,小规模的疾病的辅助治疗使用α放射核素针对恶性肿瘤细胞提供了一个有吸引力的治疗方法因为让高和短路径长度的α粒子,这可能是更有效的比目前标准治疗方法和有限的毒性。

4.1.3。辅助治疗的目的是在单个细胞

有针对性的^211年在可能蕴含着巨大的希望作为辅助治疗根除后剩余的单个细胞或结果主要疗法。在这种背景下,更高的分数发出的辐射能量^211年将沉积在癌症细胞相比其他β发射器。因此,tumor-to-healthy组织比好处^211年在治疗。更好的比率已经达到局部治疗。一个很好的例子是腹腔内^211年At-radioimmunotherapy,吸收剂量计算单个肿瘤细胞和微转移> 20 Gy,而骨髓收到< 0.05 Gy (11)。低剂量骨髓一方面是由于添加渗透剂,慢的运输^211年At-mAb从腹腔到循环(20.)。

4.1.4。总值肿瘤治疗

恶心肿瘤,即宏观的肿瘤,通常定义为能被探测到的肿块和测量使用成像技术,如CT、MRI、磁共振。可用于治疗原发性和复发的疾病。如果复发从主站点发生在不同的位置,它被称为转移性疾病。直到最近,转移性疾病被认为是无法治愈的情况下对于大多数上皮的恶性肿瘤,但这可能是改变使用更分子个体的治疗。然而,non-curability并不意味着治疗是徒劳的。treatment-induced急性副作用和肿瘤之间的平衡效果应该更好地支持低毒的治疗方法。治疗的基础上^211年(短半衰期,没有串行alpha-daughters衰变链)可能提供这样的治疗方案。

4.1.4.1。分馏

扩散和短t $\frac{1}{2}$ 参数通常用于显示吗^211年At-based治疗可能有一个有限的成功潜力的目标治疗更大的肿块。这些限制可能被引入分级制度,克服它允许低累积剂量骨髓和肾脏。这是观察临床前研究(84年),分次注射。——放射(RIT)完全根除肿瘤累积剂量时小实体肿瘤> 10 Gy。有趣的是,小规模α成像研究揭示在这明显异构瘤内剂量率分布即使在相对较晚时间点后注入。Pre-targeted方案已被证明强烈提高短期alpha-emitters瘤内扩散和分布在很短的时间点(85年)。

4.1.4.2。坑

与放射(RIT), pre-targeted放射(坑)结合抗体的能力目标特定抗原表达于肿瘤细胞的药动学特征放射性标记的小分子(效应分子)。这是用于多步交付系统,允许减少放射性核素的循环时间,这可能会减少剂量交付给健康的组织。重要的是,这将促进短期的放射性核素的使用,否则可能会不兼容基于抗体的向量(86年,87年)。坑了添加复杂性的剂量协议优化、pre-targeting间隔,和药物制造。至少有两个产品需要开发,也许三分之一,清算代理,需要消除或至少减少游离血分数从循环之前注射治疗效应(88年)。多年来,几种方法依赖不同在活的有机体内结扎机制已经出现。这两个研究最多的非共价相互作用streptavidin-biotin系统和双特异性抗体,可以绑定到肿瘤抗原和放射性标记的小分子。临床调查的策略已经证实的效用pre-targeting方法克服高整体正常组织的辐射剂量的常规放射免疫(89年- - - - - -93年),可以实现显著的肿瘤剂量(87年)。

其他方法包括互补的寡核苷酸杂交和双正交的逆电子需求Diels-Alder (IEDDA)点击反应(87年)。临床数据显示优秀的潜力的临床翻译坑基于IEDDA方法(94年)和临床研究将很快尝试(90年)。互补的寡核苷酸也展示高潜在应用程序由于一些修改低聚物支架来阻止他们在活的有机体内退化(86年)。每种方法都有自己的优点和缺点,坑的挑战在于它是一个多步骤的过程,是困难和昂贵的。然而,坑了允许价值优化的试剂剂量增加,解决的挑战相对较高的辐射负担相关的健康组织,多次被使用β放射radioimmunoconjugates在罗切斯特理工学院的航拍。αparticle-based RIT的主要好处可能在于更好的肿瘤渗透和伴随更高的肿瘤剂量。

4.2。解剖因素

4.2.1。准备全身治疗

全身治疗通常意味着药物通过血液到达肿瘤。这条路线的辐射交货需恶性肿瘤最初通过血液传播。因此,恶性肿瘤的风险高的肝、肺、或骨髓转移可能适合于系统交付。逻辑上说,这是一个很好的管理路线,因为易于访问;然而,当活动最高,所有正常器官暴露在未指明的辐照器官血流量的比例。这个缺点是放射性核素短t时更为明显 $\frac{1}{2}$ 使用值。

4.2.2。腔内治疗

前两个临床研究使用腔内治疗情况(8,9)。通过这样做,可以显著减少正常器官接触,增加治疗窗口。这是符合逻辑的选择,如果主要的临床问题是当地再生或复发。

4.2.2.1。腹腔- ip治疗

卵巢癌是一种典型的高的恶性肿瘤腹腔复发,即使成功的手术和化疗。事实上,~ 70 - 80%的卵巢上皮癌患者将开发疾病复发95年)。然而,在胃、大肠癌和胰腺癌,ip定向疗法可以减少局部复发是有用的和相关的发病率。高水平的腹膜复发是例如常见的胃癌手术后,从35 - 60% (96年)。在结肠癌,腹膜转移的发生率在随访中被估计为70 - 80%,如果积极切除边缘或腹膜结核手术期间检测到(97年,98年)。此外,胰腺癌的风险高最终发展中腹膜转移与复发但40 ~ 10% - 60%在晚期(99年)。因此,卵巢癌的临床试验^211年在基于放射(2.1.4节)可能是紧随其后的是在其他临床试验使用类似恶性肿瘤治疗设置。

4.2.2.2。流体疏散

i.p的临床前研究。罗切斯特理工学院的航拍显示,可以实现一种改进的治疗窗口,其中有一个加速post-administration流体疏散和执行腹膜冲洗(One hundred.,101年)。使用这种策略,正常组织器官吸收明显减少,而肿瘤吸收保存(One hundred.)。这与增加tumor-to-normal-tissue平均吸收剂量率比(TND)血液从1.7到6。这个概念也在一项研究评估使用短暂的发射体^213年Bi, TND血液从1.3增加到6 (101年)。

4.2.2.3。椎管,脑室系统囊内的治疗

除了在第一使用的腔内治疗^211年在临床试验(2.1.3节),其他中枢神经系统(CNS)位于神经母细胞瘤等疾病或leptomeningeal转移与放射治疗,达到更好的微小残留病的控制。介绍了鞘内目标辐射的纪念斯隆凯特林癌症中心(MSKCC)在纽约。临床研究迄今为止涉及电子发射极^131年我结合小鼠3 f8 (anti-GD2)或8 h9 (anti-B7H3)抗体(102年- - - - - -104年)。为此,MSKCC团队发表了鞘内RIT的几个药代动力学模型(105年- - - - - -108年)。他们还模仿发射体^225年交流和表示,“新小说放射性同位素及其microdosimetry可用时,进一步改善CNS-RIT形态的药代动力学建模应该完善这一新兴疗法适应临床上下文”(105年)。事实上,最近提出了药代动力学模型和计算microdosimetry鞘内注射^211年At-labeled 3 f8和8 h9抗体是有前途的(109年)。

4.2.2.4。其他的腔内治疗

局部治疗,如上所示,一个有吸引力的和可行的治疗方案。因此,除了讨论腹腔内和鞘内体腔,当地治疗可能设想在胸腔的空间,例如,手术间皮瘤或姑息治疗,以减少腹部恶性积液或胸膜腔通过使用一个适当的向量与成功的稳定^211年在化学。

4.3。建模提高治疗窗口

的模型^211年At-radioligand绑定和保留癌细胞(110年)结合microdosimetry (111年)和biokinetic模型(20.)生成的提议,可能在上述优化放射性核素治疗的临床情况。例子包括腹腔放射的渗透剂的使用,主要是为了减少骨髓吸收剂量(20.)。另一个建议从建模是添加一个“冷”,即。,non-radiolabeled, antibody as a post-therapy boost aiming at increasing the absorbed dose to the core of slightly larger microtumors (110年)。

4.4。向量和放射性标记^211年在

4.1.1。化学

大多数α放射核素无线电金属,金属螯合剂可用于放射性标记目标向量,而^211年在是一个radio-halogen。一般来说,卤素化学性质可以应用于砹标签,但与碘化学,它们不能应用于直接标记的蛋白质(112年)。这是化学和早期发现在活的有机体内砹行为不同于碘(113年,114年),最近的邻居卤素组。尽管砹卤素,它还具有金属特性。然而,没有有效的螯合剂对砹发达。的化学砹很难完全阐明,其低可用性造成负面。然而,增加其使用的兴趣在答,多努力已经取得了近年来理解其属性(5)。原则上,两个主要类型的债券用于砹标签:共价键芳香组和绑定硼笼(115年,116年)。几种不同方法的共价键砹已经开发出来,如使用boronic酸离开团体和碘鎓盐;然而,最常用的和行之有效的方法是亲电芳基有机锡的destannylation集团(5,117年)。放射性标记的蛋白质和其它向量,最常见的方法是使用一个中间的双功能试剂,包括氨基指导组织共轭向量,例如,一个芳基有机锡组的标签^211年在(118年)。的问题在活的有机体内稳定是强连通与砹放射化学方法使用。大量的动物实验^211年在已经观察到在正常吸收器官,如胃、脾、和肺,是升高的。在大多数情况下,这可能是因为在活的有机体内deastatination。了很多努力来改善放射性标记的方法^211年在(5)。

10/24/11。向量

一个广泛的向量被放射性标记的类型^211年在。表3这些示例提供了一个不全面的总结。抗体有指导的主要载体之一^211年在肿瘤部位,基本上所有类型的抗体可以使用中间astatinated试剂上面所讨论的。然而,尽管alpha-radioimmunotherapy^211年等在当地非常适合室应用腔内或腹腔内治疗,一般治疗使用系统性管理路线(通常增长值)受限于一个缓慢的分布对肿瘤组织和清除率的抗体,导致肿瘤积累缓慢。规避不利的药物动力学的放射性标记的抗体,pre-targeting技术(见上图坑部分)可以使用。此外,药物动力学可以优化向量,利用较小的蛋白质如nanobodies或minibodies,更好地匹配的半衰期^211年在。此外,astatinated有机小分子,如苯丙氨酸和MABG (表3),显示一个更快比抗体分布格局。与这两种类型的结构,必须考虑间隙通过肾脏以避免肾毒性。

4.5。治疗可用性

4.5.1。核素生产

砹是地球上最稀有元素之一;因此,^211年在必须人为地产生。主要生产路线今天是在回旋加速器辐照铋- 209目标能产生一个28兆电子伏α梁。阿尔法梁转换目标铋^211年在核反应^209年Bi(α2 n)^211年在(119年)。砹- 211也可以由重离子辐照的铋使用核反应^209年Bi (⁷李5 n)^211年Rn,随后使用^211年Rn的发电机^211年在(3,120年)。隔离的砹散裂反应也是可能的。比较生产路线,^209年Bi(α2 n)^211年是最直接和可能获胜的主要路线(3,4)。目前有13个回旋加速器设施生产^211年在(3)。然而,一些已经努力提高产能,以满足需求的^211年在。大约30个生产基地或不久将是可用的。目前,三家制造商在生产中能回旋加速器的能力α梁。离子束应用程序(IBA)在比利时,多粒子机旋风30 xp的股票。住友(日本)产生MP-30回旋。尽管市场上没有,Ionetix(美国),发展新的mono-energetic机器^211年在生产。除了回旋加速器生产、直线加速器生产也吸引了注意力(121年)。直线加速器的机器可以用一个非常高的当前目标和可能产生大量的^211年在。然而,直线加速器生产的主要障碍需要克服一些设施(即。束时间)和制靶法。

4.5.2。物流

物流这种类型的治疗,利用一个相对短暂的核素,担心的几个因素,携带不同的重要性取决于地理位置和国家核医学保健的传统。各种当地的物流问题可能包括生产核素本身,作为目标或纯化分数,放射性标记的前体,完全合成放射性药物,病人治疗,或这些方法的组合。这将创建一个复杂的系统,没有单一的解决方案适合所有最近审查(3,4)。重要的是,执行的临床试验在瑞典哥德堡,收到了^211年从Rigshospitalet回旋,在哥本哈根,丹麦,证明生产站点可以位于大约3 h远离radiopharmacy和治疗发生(8)。然而,对于常规的临床治疗与astatine-containing放射性药物,需要自动恢复生产核素的固体目标以及随后的放射性药物的合成。几个研究小组发现了这种需求,一直努力自动化核素恢复用湿萃取(122年),固相萃取(123年),干馏结合放射性药物合成(124年)。

4.5.3。合作计划年代

在欧洲,欧盟资助项目网络优化砹标记放射性药物(NOAR)成立于2020年,资金支持的欧洲科技合作组织(成本)。NOAR已经解决的特定问题的未来物流astatine-based放射性药物在生产能力方面,复苏过程和跨国运动到特定治疗的患者节点(125年)。在美国,美国能源部(DOE)都有一个特定同位素国家同位素发展中心的项目着手“支持美国能源部同位素程序作为全球领先的放射性和丰富稳定同位素的生产和分配被认为关键还是供不应求,“和核素之一的重点在哪里^211年在(126年)。在日本^211年基础研究一直是非常有效的,两个临床试验已经在很短的时间内启动。这个成功的一部分是由于建立一个全国范围内的供应链从五个^211年在生产设备超过18终端用户设备。

4.6。总结

只有两个临床试验已进行到目前为止,但目前,七个不同的协议正在进行中,两个可能在短期内开始。到目前为止,所有的执行和计划试验小安全或研究试验,并没有控制人口。希望大effect-seeking研究,最好是随机研究,可能会在几年内一旦推荐阶段2剂量。合作计划已经开始在欧洲,日本和美国将促进和关注正在进行的研究。如果加入,显然这些合作可以帮助启动国际多中心临床试验与控制^211年At-based放射性药物。

作者的贡献

PA、结核病和SP的设计,概念,本文的完成。列出的所有作者和实质性的贡献,直接和知识贡献的工作,批准提交的版本出版。

资金

这项工作得到了瑞典研究理事会(2020 - 02204),瑞典癌症协会(190523 pj, 190523颗),国王古斯塔夫V禧诊所研究基金会,瑞典辐射保护权威,Gosta密尔基金会赠款协议下的瑞典瑞典政府和议会的ALF-agreement (alfgbg alfgbg - 966276 - 873621)。

的利益冲突

PA、结核病、KS, SP, EA和SL的共同创始人Aprit生物技术AB。EA和SL AB Atley解决方案。KS的创始人是Smerud医学研究集团的创始人。

其余作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

引用

1。科森博士,MacKenzie KR,塞格雷大肠可能生产85号元素的放射性同位素。物理评论。(1940)57:459。doi: 10.1103 / PhysRev.57.459

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2。德宾PW,汉密尔顿詹帕罗特兆瓦。积累astatine211甲状腺的男人。Proc Soc实验医学杂志。(1954)86:366-9。doi: 10.3181 / 00379727-86-21100