基因组医学的实践:一个描述的过程及其管理原则

1。介绍

DNA提供了一个语言,预示着可能性和约束的发展和现状体内平衡的细胞,器官,和个人,同时编码系统发育历史。

巴顿蔡尔兹

遗传医学:逻辑的疾病

每个物种的基因关系的原则和个人系统发育历史,个体发生和环境内稳态。引入遗传变异与环境破坏体内平衡。合成环境不相容的概念基础疾病和适用于罕见的单基因疾病以及常见,多因子的疾病。因为疾病遵循逻辑由遗传变异性的属性和约束(图1),医学,因此,根据人类物种的进化以及每个病人独特的遗传素质,这是一个测试的基因属性中的自然选择压力。基因组医学把这些综合原则来指导病人的诊断和管理。

宣传、快速的技术进步,基因组知识的积累,减少成本,提供具体而有效的生物和基因疗法正在创造需求增加genome-informed个性化医疗(1- - - - - -5)。目标基因检测、全外显子组测序(韦斯)和全基因组测序(WGS)越来越精密医学公认的推动者和很容易利用发现disease-contributing变异(2)。这些技术使全面的分子分析,克服了医学遗传学的局限性,在表型诊断往往是缺乏分子提供的结果。尽管如此,然而,基因组医学的实践缺乏基础设施仍然有限,成本摊销,不足和缺乏基因上受过良好教育的人才。这些限制为“诊断奥德赛”和最近的“治疗奥德赛”(6)。后者是一个特别重要的考虑因素为遗传病的时机开始治疗病人的最终结果产生深远的影响。

目前的临床实践模型并不旨在捕捉,查询,或管理基因组数据,处理变量解释中固有的不确定性(量化表型进化一生),或集成计算生理,外遗传性和环境基因组的变异对于一个给定的病人(2)。因此,基因组测试很少的数据集成在医疗,很少从私营部门再次遣返基因检测实验室建立本地数据库或贡献的集体编目基因组变异。这些数据库是必不可少的解释基因变异,为未来建造基础设施精密医学措施,和使利用基因组数据结束病人的生命。

在此我们生成一个总体设想和基因组医学过程实践框架的在进化医学的原则和文化效用的原则。这个框架,在省级医学遗传学测试程序(PMGP)英属哥伦比亚,加拿大经验的总结和官方指南。它是一组全球适用的哲学原则定义必要的任务,结果,决定,和关键的球员。正规训练的工作强调了需要临床医生在基因组医学,即。、临床基因专家(CGS)。

2。方法

2.1。代基因组医学过程的地图

标识和记录临床任务和决策点从转诊到放电,我们映射操作程序在三PGMP基因组医学实践和讨论过程和工作流与医学遗传学家,遗传顾问,项目经理,文员(图2和补充材料第一节)。在之前的背景下思想,(7- - - - - -11)这些临床医生合成生物原则支配他们的决策在日常实践(图1)。由此产生的工作流被用来设计、原型,并实现电子数据管理系统作为一个在英国哥伦比亚PMGP的质量改进计划。

2.2。实现基因组医学实践过程的搬运工

绘制基因组医学实践的过程和生物和功利主义实践决策的逻辑定义,我们建立了基因组医学实践过程的实例研究电子数据捕获(搬运工)系统和实现这个基础设施在PMGP质量改进计划。之前识别出的数据效率低下和漏洞中解决搬运工平台通过构建工具来促进转诊管理、分类,病人评估和表现型,协调测试和结果跟踪(补充材料第二节)。在使用的第一年,实现平台迭代优化的输入50多个临床医生和工作人员和被用来管理10000份病历。

3所示。结果

决策和任务,使基因组医学的实践中描述基因组医学过程地图(图2)。基因组医学实践的过程映射为目的的护理诊断识别的四个阶段:(1)表型的评估和代的遗传疾病的风险之前,(2)临床效用评价基因测试,(3)分析和基因变异的解释,和(4)genome-informed病人管理。

3.1。基因组医学实践是协作

基因组医学实践的过程涉及五个关键球员:病人,主要保健提供者(PCP),临床基因专家(CGS),实验室基因专家(LGS)和付款人。每个实体的角色和职责可能由一个团队承担(表1)。CGS交付genome-informed护理可能是一个团队的专家医生,遗传顾问和支持人员,而且,在这项工作中,LCS主要代表从事基因变异的解释和报告,同时认识到这些是建立在分析实验室产生的数据的有效性。

3.2。基因组医学实践是由生物和统计原则

在流程图中,决策和任务推荐,分类、评估、测试、和管理是建立在一个生物的框架,评估的可能性统一基因引起或造成的遗传因素。生物原则和相应的临床病人的属性进行描述图1。病人的临床特征(即,the phenotype), which are ascertained through the process of medical and family history taking, examination, and investigation, are evidence in a Bayesian likelihood framework (图3一和补充材料第四节)。目前,由于缺乏人口和聚合数据,这个框架是一种半定量的方法提供合理指导,而不是一个完全定量的方法。

在贝叶斯方法中,基因疾病的临床属性提供了一种可能性,和功能的特异性表明某种疾病的可能性。这些代表了之前概率。临床上,这可能反映了医生的智慧区分个人更有可能受益于基因组测试和医生的怀疑为一个特定的基因测试前基因诊断。

的之前通知的概率变异的致病性和因此基因检测在病人的收益率(图3一;12,13)。生物基因组医学管理框架与贝叶斯逻辑和因此密切关系依赖于研究生院理事会将生物与贝叶斯框架逻辑应用在评估基因疾病的可能性,选择测试,确定诊断,解释结果和管理病人。

3.3。基因组医学是受制于社会的资源

鉴于在每个社会资源是有限的,一个实用的框架分配资源(如人员、认知投资,基因组医学实践和测试(图3 b)。功利主义原则评估病人的预期利益,家庭成员,付款人,社会为了最大化服务,减少机会成本(14)。同时应用与生物的原则,这种方式最好重视那些最有可能受益于基因检测,即。,达到精确诊断或治疗(图1,3 b;15,16)。基因组医学是赠送的社会功利主义的快速、精确诊断导致更明智的保健和更好地利用资源。

3.4。基因组护理1:启动阶段,表型评估和前一代的遗传疾病的风险

这个阶段与步骤1 - 14图2。phenotype-first方法,识别那些最有可能有遗传疾病和受益于测试,仍然是常见的在基因组医学实践。证据收集病人的通过合作,卡式肺囊虫肺炎,研究生院理事会通知遗传病的可能性并识别潜在的诊断之前,基因测试。

至于许多临床过程,护理开始当病人或受影响的家庭成员个人通信关心卡式肺囊虫肺炎或卡式肺囊虫肺炎指出关注例行的健康检查。虽然依赖于医疗组织在一个社会里,在许多社会卡式肺囊虫肺炎的临床表现符合一个阈值确定感知概率和权证基因组评估的重要性。病人或卡式肺囊虫肺炎是否启动,推荐研究生院理事会通常框架作为一个服务请求进一步的专业知识或解决临床问题。在后一种情况下,卡式肺囊虫肺炎病人指CGS当(i)患者的临床表现认股权证评估以外的卡式肺囊虫肺炎的基因组学的知识,(ii)和测试选择和/或基因的研究结果的解释是卡式肺囊虫肺炎之外的专业知识,或(3)遗传咨询是必要的,卡式肺囊虫肺炎之外的专业知识。研究生院理事会推荐请求诊断服务必须包含(i)足够的文档属性的临床怀疑为遗传性疾病/生物原则和(2)一个推荐的问题,可能是可分解的CGS评估和/或基因检测。

都安装有电子收集额外信息,同意表格,摄入问卷,并可能从照片病人临床前任命授权通知,高效和有效patient-provider交互和增加病人维护自己的权利和满足(17,18)。之前收集的医疗、发展和家庭历史和审查系统增加CGS诊所访问的效率,可以建议一个表型模式表明具体的诊断,认股权证有针对性的评估。

3.5。阶段2:评价基因测试的临床效用

这个阶段与步骤的第15 - 22图2。评估和后评估的一种遗传性疾病的可能性,研究生院理事会认为基因的潜在临床效用测试。透明、客观实用的确定,我们生成和驾驶智力障碍患者的工具补充材料第三节)。这个工具演示了思维过程来评估测试是否表示一个病人(步骤15图2)和如何失踪的病史或病人功能倾斜观念的潜在效用测试。评估由研究生院理事会通常发生在一个时间或短时间间隔。意识到测试的感知效用与表型进化是波动,因此,理解那些负面测试结果的关键症状解决对于那些需要re-referral当症状持续或进展(补充材料部分4 a, B)。

测试选择是根据疾病的临床表现,原因可能是研究生院理事会认为这些疾病发生的分子机制,并通过实验室测试的特点。非特异性表型有广泛的微分和经常权证基因组分析(韦斯或WGS)。例如,适当的测试一个婴儿张力减退患者包括韦斯和评估SMN1删除、扩张的CTG三核苷酸重复的非编码区DMPK,SNRPN甲基化;这凸显了需要了解疾病的分子机制和每个测试的技术限制。由于它的全面性,外显子组测序(基因组)是一种具有成本效益的第一层测试许多迹象(15,16,19),虽然exome-first方法也与一些jurisdiction-imposed分层基因测试策略冲突(例如,需要资金全外显子组测序前染色体微阵列)。

病人的决定追求测试的测试是根据感知的效用(图3 b)。病人了解和评估研究生院理事会提出的效用通过知情同意的过程。这包括评估可能的好处,风险,限制,结果,和影响的基因发现病人和家庭成员(5,20.)。此外,信息披露的结果指导下了解病人的价值观的效用测试。

决定是否基金提出的测试是由付款人,即。,病人或保险公司。付款人评估的先例,认为功利主义框架来决定是否分配有限的资源。提供的证据医学需要是研究生院理事会的责任。预先确定的基因测试合格标准或个案效用评估指南支付决策(21)。决策透明度的纳税人是必要的,以确保公平和宣传,这是需要在测试支持生物原则但付款人拒绝资助(14,22)。

3.6。阶段3:基因组变异的分析和解释

这个阶段与步骤23 - 24日图2。基因组医学实践的下一个阶段包括基因组分析和解释的变化来评估潜在的分子诊断。LGS保障质量的测序、对齐、基因分型、注释、变体过滤、分类、和报告。过滤和优先级的变异解释由患者表型和引导的变种属性(图4和补充材料第五节)。优先级变异基于病人的一致性与疾病表型(s)引起的变异轨迹优化基因检测的敏感性和特异性23,24)。表现型通常是作为CGS-curated列表相关的正面和负面的迹象,人类表型特征,使用词汇和症状本体(HPO)。作为本体论实体与信息内容和关系,HPO条款提供一个标准化的语言交流,使software-prioritization(例如,Exomiser和LIRICAL)的基因组变异和促进标准化的电子交换表型phenopackets (25,26)。代替选择HPO而言,自然语言处理越来越多的用于综合表型识别来自医疗记录,确保高复苏的临床关键词下游基因分析(例如,虚拟遗传学家)。这些术语通常描述的补充自然历史和家庭历史。

变种属性被认为是影响包括频率和影响人群的潜在deleteriousness变体,同余与疾病机制,建立参考核苷酸和氨基酸的跨物种的保护,和种族隔离的变异与疾病问题(17)。变异由LGS根据分类标准等专业机构的美国大学医学遗传学(ACMG) (17)。这些标准的一致的应用程序应该导致变异接收相同的实验室分类无论LGS完成分析或测试个人的临床特征。

报告哪些变异,LGS专家意见和专业指导下共识,即。发布指导方针(22)。例如,通常LGS不报告一个致病基因的基因导致隐性疾病,除非有足够的证据表明病人的表型之间的一致性和疾病问题(图4和补充材料第五节)。同样,变异的LGS通常限制报告不确定意义的整合与患者表型可能造成疾病。在这两种情况下,报告所需的表型一致性程度的变异是LGS的判断。在合作的理想状态,研究生院理事会提供足够详细的表现型允许最优变异优先级,LGS,相反地,提供证据的透明度报告变化。

给定的基因组变异测试和报告的细微差别,可以说cg实验室报告的变体建立诊断。制定临床结论,变异的解释认为因素固有的一个变种与现有知识轨迹(基因-疾病的因果关系,疾病机理的一致性),病人的临床表现(phenotype-disease和谐、种族隔离)(图5和辅料第六节案件的例子)。从这个逻辑框架修改的证据之前贝叶斯方程(图3一),这样的后验概率告诉一个变种的可能性,一个变体在一个轨迹,有助于病人的报告。

完成逻辑框架通常需要进一步评估或测试如隔离、反向表现型,或功能测试。例如,变体隔离在家庭决定如果确定变异(我)隐性障碍独联体或反式(2)出现新创或(3)隔离的表现型的家庭。隔离数据需要外显率的理解和表达能力的一个条件;例如,当问题此前所示的轨迹不完全外显率的疾病,种族隔离影响个人在一个小血统不足以证明一个变体是良性的。变异的可能性问题导致一个特定的疾病是由评估病人的修改与疾病表型的一致性问题,通过功能分析(图5和辅料第六节)。值得注意的是,即使这些研究不导致变异ACMG指南内的重新分类,数据可能足以让美国研究生院理事会的决定是否有助于病人的一个变体表示如果贡献,无论是全部或部分的解释。

总体来说,大约有25 - 30%的外显子组测序结果需要进一步测试的各种方法来支持诊断过程(18,27)。这些额外的评估与模棱两可的致病性变异后,大多数病人不需要进一步干预,直到他们的意义是澄清;当前理解预测,随着时间的推移,这些变体将重新归为良性的(20.)。很少,CGS可能判断模糊变异可操作的管理建议。适当的病人咨询和大学生的共识在这些罕见的场景是至关重要的。

罕见疾病的诊断面临的挑战是决定特征与疾病以前代表扩大疾病的表型或第二个疾病。多个分子诊断,预测发生在14 - 26%的渊源者(21,28),低报是由于parsimony-based分析管道和认知偏差(27)。编目与每个相关的表型变异的提交到存储库ClinVar和出版的案例和队列报告促进每个基因疾病的表型扩张。临床文档的数据库内变异解释像ClinVar补充ACMG分类和构建分布式认知。

3.7。阶段4:Genome-informed病人管理

这一阶段属于25-31的步骤图2。不管基因测试的结果,参考供应商之间的合作,研究生院理事会,病人可以确保最佳的护理计划并跟进管理建议。病人和家庭一般由基因检测诊断报告基因诊断的意义不确定性(29日CGS)尽管被通知的诊断及其分子病因、临床特征、影响(例如,复发风险)。协助调整病人的诊断,通常CGS坐标由其他医疗保健提供者的实现,促进了遗传咨询,并有可能追求级联测试在家庭成员。当专业诊所用时,卡式肺囊虫肺炎常常坐标的长期支持和管理(30.- - - - - -35)。

研究生院理事会解释负面结果时,考虑病人的之前遗传性疾病的概率(阶段1)和上下文的测试(包括病人的感知效用,阶段2)来确定结果代表了真或假阴性(补充材料部分4 b)。例如,消极的基因测试结果可能会增加另一种非基因诊断的可能性,因此,信息的诊断,管理和复发的风险。鉴于当前诊断产量韦斯只有35 - 55%患者特征暗示的遗传病因学(36- - - - - -38),研究生院理事会可能仍然怀疑一个潜在的遗传病因学和怀疑一个假阴性的结果。假阴性可能发生由于知识的局限性或技术。

个人怀疑患有遗传性疾病,但没有一个分子诊断、遗传咨询协助病人/家属的调整缺乏客观的解释(6)。此外,他们意识到表型进化的添加剂和迭代捕获(包括解决功能)诊断奥德赛促进建设性接触。扩张的医学知识还促进诊断决议后1年,新的基因组locus-disease或phenotype-disease协会增加外显子组孟德尔疾病诊断产量约10% (39- - - - - -42)。同时或者,病人可能足够引人注目的特点,研究生院理事会提供额外的临床试验或研究调查。这种临床试验的例子包括全基因组测序或测试的另一个组织来识别马赛克变体。研究调查的例子包括读排序,新创基因组组装、methylome分析或转录组分析(18)。同时,可疑的变体(PhenomeCentral交换¹,GeneMatcher²或媒人交换³)促进小说通过代群患者疾病基因的发现相似的表型和变异。

3.8。在基因组医学的局限性和挑战

基因组医学过程映射在英属哥伦比亚PMGP的识别过程有限genomics-informed医疗的基因治疗的四个阶段(表2)。这些限制全球基因组医学实践中存在不同程度和文化差异。微妙的文化限制的一个例子是纳税人之间的差异(43)。

3.9。电子平台的使用促进基因组医学和地址的挑战

因为基因药物依赖患者的发展合作,位初级护理医师,研究生院理事会,lgs,纳税人,其实践需要分布式认知(即。、知识嵌入在对象、个人和工具)和综合技术,使简单的数据捕获、共享、管理和分析。质量改进计划,英国哥伦比亚PMGP的原型基因组医学电子平台识别关键功能促进基因组医学实践。定制的搬运工电子数据管理平台促进CGS-patient沟通,提供安全的数据(表型、基因型、家庭历史)存储,使通过条件逻辑分类,生成标准化报告,提高了数据管理和查询,自动数据传输。替换多个特别的数据收集的方法(即。,paper and Excel spreadsheets), the electronic platform introduced workflow efficiencies. Furthermore, a patient-facing module removed barriers and allowed secure sharing of medical information, photographs, and consent forms. Using customized, automated emails, the platform reduced clerical tasks and achieved a completion rate of 89% for the pre-appointment questionnaire and of 77% for the release-of-information consent form. To standardize funding applications for genomic testing, eligibility and phenotyping instruments captured and communicated pertinent patient details to the payer. This expedited funding approval and access to testing by several weeks. In addition, the capture of information (phenotype, testing eligibility, genomic sequencing results, and outcomes) across a patient’s journey identifies patient cohorts with unique care needs, promotes sharing of cognitive resources in the interpretation of variants, refines testing criteria to maximize utility, and facilitates assessment of quality improvement. The platform is a prototype that will require further development and adaptation to meet the needs of each health system.

4所示。讨论

我们描述一个过程可概括的和健壮的基因组医学不同的治理,卫生保健系统,医生和患者群体和应用在PGMP这个基因组医学实践。固有的普遍性和健壮性过程产生于生物或进化起源的基础智人社会功利主义和全球共享的原则。基因组医学实践说明了实现精确的映射,积极主动,通过整合多个数据流和访问护理通过分布式认知。

自2003年人类基因组计划的完成,有了很大进步在理解人类进化、发展,在将这些知识应用到医学生理学和。由于快速的技术进步和改进变异解释范式,社会已经建立了许多必要的基础设施来成功地测试,诊断,建议患者罕见的遗传性疾病。实现基因组医学细分专业测试的数量在病人护理正在增长。为了应对这一情况,需要教育计划,提高pcp一般临床基因组知识水平,简化访问适当的患者遗传保健途径(41,44- - - - - -48)。构建协作支持网络结果解释减少当地的知识空白,促进卡式肺囊虫肺炎进入基因组医学的整合过程,减少压力遗传学服务,最大限度地减少患者的等待时间(14,19)。基因组知识和专业知识的分布接近初级护理使医学界实现早诊断和个性化的护理管理病人的健康冒险。

精密医学是一个新兴的医疗模式,与当前的放之四海而皆准的方法,优化护理管理使用个体的遗传信息。精密医学交付依赖于(1)访问一个人的能力的基因档案了解疾病的分子机制,(2)疗法的目标所确定的分子机制,可以交付通过标准化向量。Genomics-informed诊断会增加对健康管理的影响考虑到与分子基地创新疗法和预防干预措施。数据生产基因药物吸收的工作流(图2)和相关测试服务定义需要在基因治疗的发展和组装临床试验的患者群。罕见的疾病诊断所必须的知识的积累和应用群体,我们预见一个过渡到一般精密医学和扩张整合分子分析包括基因组、外遗传性,转录组和代谢组学数据。CGS的角色将发展包括变异的上下文中解释多基因和寡基因紊乱和咨询健康或疾病轨迹的可能性。

未来的工作应与精密医学探索基因组医学的整合和精密治疗过程。医疗系统需要采用安全、访问存储的临床和遗传信息结构化,离散属性,使迭代分析的基因组数据,并提供自动化genotype-driven最佳实践指导方针、决策支持工具和警报(49- - - - - -54)。所需的协调和依赖技术要求一个合理的投资来自医疗系统在生物和功利主义原则。此外,由于没有先例re-contacting和咨询患者的持续使用基因组数据通知医疗管理整个寿命,过渡到精密医学伦理和后勤挑战。

总之,基因组医学实践是建立在普世原则,使其可持续和可伸缩的实践在所有文化和卫生系统提供必要的人员和技术基础设施(44,45)。生物学上的应用和形成遗传调查基因测试的效用最大化。障碍的实现医学基因组学在很大程度上可以克服通过利用全球分布式认知。

数据可用性声明

最初的贡献在这项研究中都包含在本文展示/补充材料,进一步的调查可以针对相应的作者。

道德声明

要求伦理批准这项研究由英属哥伦比亚大学的放弃,英属哥伦比亚儿童和妇女健康中心的研究伦理委员会的研究评估鉴定数据质量改进。书面知情同意从个人(s),获得和次要(s)的法定监护人/近亲,出版的任何潜在的可识别的图像或数据包含在本文中。

作者的贡献

洛杉矶、女士和RH过程中导致临床评估,最终映射和搬运工应用程序开发。AE, AM-H, CB,宝莲寺,EAn、HL、H-LC, JH,生理改变,哪些国家,KSe,洛杉矶,LC,噢,LP LW, ML, MP, MS, NG, PB,害羞,沙,SI, SL导致流程图基因组医学的发展实践。调频,JH,洛杉矶,LS,蜀搬运工的应用程序开发。迭代优化的搬运工基因治疗应用程序是通过合作完成的,哪些国家,KSe, LS, MS,宝莲寺,EAn,沙,RH,蜀,SI,调频,MP, AE, CB, H-LC, JH, NG协作创造了手稿的概念和内容。所有作者的文章和批准提交的版本。

确认

我们感谢医生和省级医学遗传学项目的员工尝试不同领域的工作流和搬运工的基础设施。我们感激输入和指导从不列颠哥伦比亚省的省级卫生服务管理局顾问团体,即道德,隐私和法律、数字医疗、数据收集和解决方案指导委员会、数据管理、临床研究信息。我们感谢PhenoTips团队的咨询,感谢李丹尼斯吴孟评论的手稿。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

补充材料

本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2022.1071348/full补充材料

脚注

1. ^https://www.phenomecentral.org
2. ^https://genematcher.org
3. ^https://www.matchmakerexchange.org

引用