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前面。动力机械。Eng。,21February 2023
秒。生物力学工程
卷9 - 2023 | https://doi.org/10.3389/fmech.2023.1060580

人造血管的设计设备:血流动力学评估shear-induced thrombogenicity

托马斯Feaugas ^1、2*

Gwenyth纽曼 ^1、2

西尔维亚茶Calzuola ^2、3 www.雷竞技rebatfrontiersin.org

艾莉森domingue⁴ www.雷竞技rebatfrontiersin.org

威廉Arditi^2、5

康斯坦斯Porrini ² www.雷竞技rebatfrontiersin.org

阿罗伊²

塞西尔·m·波瑞特 ²

¹医学与外科学系意大利degli研究di Milano-Bicocca米兰,意大利
²伊甸园科技,巴黎,法国
³UMR7648-LadHyX、Ecole Polytechnique Palaiseau,法国
⁴巴黎引用,由创新Therapeutiques en Hemostase UMR-S 1140年,巴黎,法国
⁵舟状骨Supelec,温度,巴黎,法国

血液循环氧合器等设备提供挽救生命的机会,先进的心血管和肺的失败。然而,这样的系统是有限的模仿本土血管环境(建筑、机械力、操作流速和支架组成)。涉及血栓并发症大大减少实现时间和需要密集的抗凝治疗。血流动力学的变化部队和fluid-mediated血液的不同组件之间的交互确定血栓形成的风险,一般不采取充分考虑在新的血液循环设备的设计。在这篇文献回顾中,我们在血液动力学检查工具和调查采用人造血管的发展设备,特别是先进的微流体技术。首先,人体血管系统的体系结构,将讨论关于实现生理功能,同时保持血液抗血栓形成的条件。血液循环的目的是突出本地船只是一个可控平衡架构,流变学和机械力量,完全提供有价值的仿生学的概念。后,我们总结当前数值和实验方法来评估thrombogenicity流模式的风险血液循环设备。我们表明,利用局部血流动力学分析和表面结构可以大大有助于设备thrombogenicity预测模型的发展。当集成在设计的早期阶段,这样的评价将为优化血液循环系统与有效thromboresistance表演,长期植入前景和降低患者负担。

1介绍

心血管和呼吸道疾病是全世界范围内导致死亡的主要原因。移植和移植的需求从未如此强烈,尽管一些捐助者。全球移植市场规模预计将增长两倍在2028年之前(市场研究报告移植,财富业务洞察力,2021)。因此,在过去的几年中,医疗器械行业重定向对体外血液回路的发展。这些交通系统旨在取代或失踪恶化至关重要的氧化或心脏支持等功能。尽管主要用于快速援助,人工循环系统旨在暂时取代器官功能。然而,这些设备受到高度形成血栓的潜力,血栓形成是失败的主要原因(于jaf et al ., 2015;黑斯廷斯et al ., 2016;Labarrere et al ., 2020)。尽管几个策略来限制血液损伤围绕生物相容性材料和更好的涂料,另一个不太研究方法侧重于流程和流体力学(Kuchinka et al ., 2021),将本文的兴趣。

主要需要破译流场的作用和相关的部队在形成血栓的细胞动力学事件(奈斯比特et al ., 2009;麦克斯韦et al ., 2016;Receveur et al ., 2020)。有趣的是,自然生理血管系统实现血液循环有显著的功效。它确实展示了高控制生物力学参数如速度、粘度和剪切力平衡的方式。当这个平衡影响血栓形成,这是一种严重的血管破坏定义为闭塞的凝块的形成,可以威胁到血液循环。远离血管微循环,血液循环设备经常体验闭塞性血栓经过一段时间的使用。所采取的路径血液确实显示non-physiologic流程和架构,转化为强大的机械力量。特别是,剪切应力改变了红细胞(红血球)之间的相互作用,血小板和通道墙壁(费舍尔和罗斯曼,2009年;金姆和Ku, 2022年),以及细胞多样性从而影响血液的错综复杂的流变特性。血液循环设备,如导管、膜氧合器设备,或套管有相当大范围的应用程序来实现生物功能包括运输、氧化、过滤或流控制,但离开血液损伤underevaluated或不重要的。

血液流场引起的医疗设备设计在hypercoagulation中发挥作用和thrombogenicity (阿布鲁佐et al ., 2022;Kuczaj et al ., 2022)。需要完全理解底层机制来确定参数影响这些不利的事件。画一个全面和时空的现象必须考虑血液作为异构悬挂的复杂性,而且血液流动的力学环境。血液形成的固体小体——红血球、白血球,液体中血小板血浆。等离子体可以被描述为有机分子的水溶液中,蛋白质和盐。所有这些组件如何交互在一起,一个动态流还没有完全理解。血小板血栓形成一个关键的角色。这些无核的铁饼状的血液细胞测量直径大约2 - 3µm行为主要是止血的监管机构。与内皮细胞(EC),涵盖了pro-thrombotic sub-endothelium,血小板积极参与凝血级联的起始。生物材料制成,血液循环设备满墙正在迅速吸附蛋白质,提供网站交互。 Platelets can engage in a similar shear-dependant bonding in these environments (范·罗阿et al ., 2021),引发了一系列反应,包括激活凝血级联的血小板激活和聚集(Labarrere et al ., 2020)。

血液损伤的评价大大进化以来第一个实验进行血液。从简化模型到复杂的机械方法,大量的指标量化溶血和形成血栓的风险是可用的(表2,3)。一起增加见解复杂的流体动力学和计算工具,血液流场描述提供了新方法在shear-induced thrombogenicity评估。

2生物力学和建筑:模仿自然的血流动力学和模式

人工血液循环设备如ECMO系统减少血液自然保护方面的重要性通过人类的脉管系统。这些设备通常是侵入性治疗,为患者。因为他们需要大量的血液系统简单',除了抗凝治疗。血液不断从身体中取出,将通过一个外国结构增加血栓形成的风险,尽管实现关键功能(复氧、过滤或运输)。流场和流变学规定任何血液路径的血流动力学特性及其形成血栓的自然扩展。破译这些错综复杂的机制可以提供一些答案关于什么使一个安全的灌注,哪些参数可以威胁到流的完整性在活的有机体内和在体外(螺旋器et al ., 2022;Valipour 2022),但最重要的是血栓形成可能是如何形成以及如何预防它。的主要挑战在于发展持久的血管与减少抗凝剂的使用设备,实现仿生概念在医疗器械设计减少血液损伤,血栓形成和hypercoagulation是一个有价值的方向。在本节中,我们将通过仿生方面和讨论不同的流体流动的生理参数,集中在血液循环系统。

2.1体系结构、流和微血管网络的设计原则

血管系统是一个庞大的网络分发氧气和营养器官而收集缺氧血,废物和二氧化碳。这些基本功能是通过不同结构的最大动脉接近心脏,小动脉和毛细血管(其尺寸允许的有效扩散气体和营养)。然后让血液回到心脏和肺通过小静脉和静脉。血液分布是由于一个令人印象深刻的能力进行缩减规模维度流动路径,保证血液灌注到我们身体的最小尺度最小压力损失(尼奇et al ., 2022)。几个特征研究和模拟血管网络结构证明关键的组织特性实现生理目的(Wechsatol et al ., 2002;史密斯et al ., 2019;卷曲et al ., 2021)。

2.1.1有效的血液交付

连续分支和最大的血管分割到最小启用有效的血液交付。在早期发展阶段,血管生成的过程中创造了一个最原始的网络,这是在船完成发芽。在血流动力学分析中,与电路可以用一个类比。微循环是安排在一组串联串行和并联平行船只,其中每个血管段微血管产生新一代的(图1)。在这个比喻中,血液流量和压降分别相当于电流和电压。耗散效应由于血液粘度站液压阻力(胡锦涛等人。,2012年)。凭直觉,血管网络的设计和由架构保证进步总水力阻力的降低整个网络,大大增强血液流动,也突出了泊肃叶定律(刘和,2021年;Pozdin et al ., 2021)。此外,血液减缓随着总横截面积的增加。血管损害如血栓形成或动脉粥样硬化影响个人的流阻段操作部分或完全堵塞(急性血栓形成)。当检查个人的贡献船舶关于网络的全液压阻力,可以清楚地看到多少的阻塞影响整个系统的可行性。最近环流模型实现了模拟生理中断整个尺度范围包括血栓事件的血管网络。通过构建树状网络,研究由罗哈斯et al .,肝脏血液循环提供了新方法,阐明了建筑的重要性在血流分布,因此血液动力学。(托雷斯罗哈斯et al ., 2021)。在这种架构中,遮挡初代将极大地影响所有家属血管的血流动力学特性由于血液供应减少(罗哈斯et al ., 2015),而局部最小的毛细血管的事件几乎没有影响整个系统的阻力。

图1

图1。生物异速生长相关的血管分支。等大血管动脉,跳动的流主导、保面积原理允许减少波反射现象。周围的分支比指数各不相同但仍½是否分岔是对称或不对称。最小的血管如毛细血管,粘性力是至关重要的,网络遵循一个area-increasing行为。默里定律是在这样的条件下恢复过来。

2.1.2异速生长的扩展能量最小化

异速生长的扩展是指现象学控制生物体的结构和功能关系根据其身体质量。广泛的生物异速生长理论已经应用于人类血管网络,这类似于植物,已经向最优安排船舶(休斯,2015;哈扎维et al ., 2018;Chaui-Berlinck Bicudo, 2021)。代谢异速生长的比例,驱动的能量和材料从一个系统,可能是最基本的假设(Saghian et al ., 2022)。因此,整个网络体系结构遵循设计原则,以尽量减少能量损失和三维空间最大化,确保氧气和营养生理实体的有效分配。两个贡献和杰出的能量损失图2:损耗和反射波。而耗散占大多数的能量损失是最高的在小毛细血管表面体积比,反射波具有更大的影响力在跳动的流动条件下,比如在动脉(野蛮et al ., 2008)。

图2

图2。血流线在经典血液循环设备。血液浏览一个紧凑的古典EMCOs净中空纤维运输氧气(一)或血液泵(B)。在这两种情况下,血液发生主要流扰动,包括扩张和收缩。修改面板B从Romanova et al ., 2022。

在1926年首次引入Hess-Murray,血管系统中的最小工作原理是派生的。它占血液代谢参与维护成本在船和耗散由摩擦产生的分岔。耗散最小化需要理论的幂律形式连接父母和n女儿的半径比血管分支点 $n^{- 1 / 3}$ (图2)。它还意味着一个剪切常数(对称分岔)和area-increasing行为中占主导地位的最小的血管(穆雷,1926)。在哺乳动物中,这个功能可以减少毛细血管的血流量允许足够的氧化和代谢物水平运输。一般生物异速生长模型后来被西方发达,布朗和•奥(business events)和属性异速生长的著名的标度指数 $3 / 4$ 体重相关的代谢率(西方et al ., 1997)。有趣的是,一般分支功能在植物和动物的生物网络WBE框架下显示类似的特性,包括area-preservation,尽管不同的生理的目的是(brummer&partners et al ., 2021)。详细的三维空间上原则,business events模型给出了脉动的网络的描述如主动脉和动脉的分支节点比率 $n^{- 1 / 2}$ 当最小化波反射(西方et al ., 1997)。对称分岔WBE理论的核心假设时,非对称分支还显示了一个收敛到同一代谢比例指数(brummer&partners et al ., 2017)。

很明显,保面积之间的过渡area-increasing仍是一个问题在全球生物网络的描述。然而,证实血液要慢得多,使氧化毛细血管的主动脉暗示area-increasing分支在网络是必要的。此外,血管网络的事实表现出非均匀剪切分布和增加血管达到毛细管的大小(动脉:10¹2000年代,毛细血管:¹(追加et al ., 2000;Reneman隐谷,2008年;Sakariassen et al ., 2015)确认困难预测会发生的过渡流态。此外,观察由水和他的同事们指出,默里提出的多维数据集的幂律指数是不符合整个血管系统和沿着树(可能是不同的Zamir et al ., 1992)。这种偏离的立方指数观察动脉分支和速度是高于其他血管树。在这些路口,最优接近两个指数显示,爬三个小动脉和毛细血管,确认Hess-Murray定律的预测更接近现实对于我们身体的最小尺度(罗伊和Woldenberg, 1982;Reneman隐谷,2008年;Sciubba 2016)。这个偏差范围甚至可以扩展的血管损伤和严重的血栓事件。

2.2流体剪切应力在血管

当血液循环血管,血管内皮和循环细胞经历强烈的血管形态和血流动力学部队调制的机械环境。其中,剪切应力是一个单位的表面摩擦力应用到每个流体粒子流体时启动。移动的流体阻力经验部队在固体边界上确定为壁面切应力(WSS),和不会有任何速度相对于表面接触(无滑动条件)。是良好的流体剪应力血管生理学中起着至关重要的作用(Roux et al ., 2020)。机械约束被认为由内皮细胞和循环确定和解释自己的行为,命运,通过mechano-sensing通路和表型(Chistiakov et al ., 2017;梅塔et al ., 2021;支持et al ., 2021;求爱者Liddle, 2021;减少et al ., 2022)。此外,船舶结构的多样性和网络公开血液各种流模式,因此,实施机械约束。有趣的是,船分岔,分支节点和曲率非常敏感区域的血管网络,血流量可能会被打扰的地方。它包括低和振荡剪切应力(损失),通常与主要表型变化(埃德加et al ., 2021;斯特et al ., 2021;Kumar et al ., 2022)。剪切强度也在改变最小的血管,造成的自然比例减少或部分阻塞,狭窄的血管(巴格奇Ebrahimi和,2022年)。后者可能导致局部剪切应力增强突然增加血栓形成的风险:血液凝固受体激动剂的浓度减少速度,缺乏血管完整性和血液成分的改变表型(戴维斯,2009)。

2.3流变学血管网络

血液流变学是指血液流动时的力学行为。流体性质随约束应用和维度,改变其速度剖面、粘度和力量沿着流重新分区。在套管或离心泵、血液灌注系统宏观维度和运行在较高的流速。血液粘度的体积粘性流动时目睹了血管比悬浮粒子要大得多。在这种情况下,和在剪切流操作率高于100年代¹,血液可以被视为一种连续体和牛顿假设通常是合法的(Mandal 2005)。另外,在microfluidic-based仿生平台,血液循环网络显示较小的尺寸,流是由粘度的影响。在这种情况下,非牛顿行为被认为是自粘性相互作用大于惯性力。许多在体外系统使用高剪切率用来模型狭窄的血管,而非牛顿可以强调(Receveur et al ., 2020;范·罗阿et al ., 2021;赵et al ., 2021)。可见微尺度的优化血液循环设备需要考虑这样的流变特性。

粒度带来一种内在的复杂性:血液的非牛顿特性变得更加重要和行列式当射流电路尺寸约10微米左右,对应于红细胞的平均直径(祭祀et al ., 1989)。血小板和红细胞表面相比,个人没有对血液流变学的影响因其体积小和相对较低的浓度(1%血量的-2%)。几个模型用来描述血液流变学(Lecarpentier et al ., 2016;刘et al ., 2021;Pialot et al ., 2021)。人们普遍认为血液作为剪切稀化流体,其表观粘度的降低是观察到随着剪切速率大小的增加(费舍尔和罗斯曼,2009年)(图1)。

血细胞比容也参与毛细血管内血流动力学的相互作用(Boal 2001;Spann et al ., 2016;Bouchnita et al ., 2021)。波动从一个病人到另一个,比容可达45%,可以显著改变血液的流变特性,包括其粘度和细胞间的相互作用(纳德et al ., 2019;Trejo-soto Hernandez-machado, 2022)。事实上,从micro-rheological比容的影响尤其明显的观点:在分析在活的有机体内红细胞表面的分布,观察到血管网络,更具体地说,随后和最小的代,经历一个异构分布的比容由于连续微血管分岔和速度分布不均匀简et al ., 1985;芬顿et al ., 1985;祭祀et al ., 1989)。红细胞表面自然变形和结合流流线减少细胞和墙壁之间的摩擦力。随后,红细胞表面等离子体的结构/两相流浓缩红细胞表面的位置的中心血管生成血细胞压积强梯度(Zavodszky et al ., 2019)。红细胞表面的迁移在最小的结构,称为Fahraeus- - - - - -Lindqvist,突显出这地方减少红细胞比容生成血液表观粘度下降船大小减少(Lindqvist Fahraeus, 1930;淀粉et al ., 2021)。因此,内皮细胞接触的主要是与plasma-rich层,减少剪切力和流动阻力。血管微循环(小于10µm),粘度经历大幅增加红细胞表面达到的直径,与润滑的等离子体的耗散层(《1968年;吉伯特et al ., 2010)(图1)。

当前的医疗设备有不同的血液流动路径,减少和经营规模和收缩来促进他们的业务。古典ECMO电路通常显示一组非常拥挤的纤维血液流动被反复收缩和扩展从入口到出口提高氧化率(福田et al ., 2020;康威et al ., 2021)。同样,离心泵集成锋利的叶轮和叶片为了迅速加速血液(图3)(福克斯et al ., 2022)。因此清楚血液流变特性和相互作用系统的墙壁可能会改变整个循环,负责设备中断。

图3

图3。物理参数与血管半径减少有关。左边的数据细节血液的流变特性对血管的收缩整个网络。剪切力和非牛顿增加血管半径的影响减少。粘度达到最低时,容器直径等于红血球维度,在经历大幅增加。在右边,电类比描述连续分裂使parallelise流。对于越来越小,多和电阻。穆雷的法律规定每一代的尺寸根据前几代特征,同时保持恒定的剪切力。

2.4 Biomimetism血液循环设备

仿生原则越来越被认为是指导血管网络的设计。他们应用不同的大小取决于灌注系统,从微细管macrovessel大小的系统。

2.4.1 Microcapillary-size设备(< 1毫米直径)

血液循环设备,更具体地说毛细血管系统——微流体带来新颖的可能性在小型化的发展,扩展架构。好处包括测微的控制几何图形包括规模减少,交流与表面机械部队。人工氧合器大大受益于这些原则和显示流分布数组按照默里定律(Lachaux et al ., 2021;桑托斯et al ., 2021;Vedula et al ., 2022)。这些电路所示图4 a, B实现逐步减少规模最大的渠道微细管的化学运输气体和营养会更快和更有效率,包含在一个紧凑的歧管。这样的几何图形支持维护生理相关的剪切应力大小和流率。类似的方法被应用于肝组织工程支架的设计,集成一个静脉扩展在整个一代又一代的网络(Hoganson et al ., 2010;托雷斯罗哈斯et al ., 2021)。此外,新颖的仿生支架基于三重周期性极小曲面(及)理论为流体流动设备开发。使用permeability-based设计方法,膜显示模块通过改进克服非均匀流动分布和停滞模式中发现的中空纤维膜氧合器(Hesselmann et al ., 2022)。TPMS-scaffolds形态具有明显的高表面积与体积比和高度控制孔隙度类似于原生细胞条件(Vijayavenkataraman et al ., 2018)。两个模块所示图4 c说明permeability-driven优化用于膜氧合器的设计。

图4

图4。仿生氧合器设计方法。(A, B)存在两种不同的血液分布方法在微流控氧合器允许进步巩膜的规模减少。(C)细节TPMS-based膜氧合器的模块优化对其磁导率确保改善流分布。面板的修改Lachaux et al ., 2021。修改面板B从Vedula et al ., 2022。修改面板C从Hesselmann et al ., 2022。

2.4.2 Macrovessel-size设备(> 1毫米直径)

仿生学也可以应用到更大的植入设备接触血液流动。目前,大多数血液设备显示macrometric流通网络,生理流脉动的。轴向和离心泵临床实践产生重大血栓性并发症(黑斯廷斯et al ., 2016)设备和减少使用创建non-physiological连续流和可能引入压力梯度增加循环(程et al ., 2014;主要et al ., 2020)。为脉动的流波膜血泵新方法集成的血是感动波传播系统。波的频率和振幅可以模仿生理监控流(Martinolli et al ., 2022)。Bileaflet阀门通常受到高流率和相对体积在整个心动周期的变化。阀门的技术设计灵感来自配置文件的本地阀,这是优化抵御和适应自然血管直径的变化,血容量和振荡(Hofferberth et al ., 2020)。

仿生特性导致一个安全的和持久的系统。然而,人类的内在架构脉管系统自然干扰的血液流动经历不同的机械约束(Chistiakov et al ., 2017)。人造血管的发展将使高控制水动力参数来防止主动和血液中有害的反应。

3 shear-induced血栓形成机制

Blood-contacting和导管等循环设备、体外膜氧合器EMCOs,或支架血栓形成的挑战尤其是在长期植入。急性血栓的形成是最常见的故障之一(于jaf et al ., 2015;墨菲et al ., 2015)。人工表面从生物医学设备差接近生理环境的体系结构,生物化学和力量。Virchow三合会的细节,内皮的改变,包括内部剪切应力,与血流量扰动(瘀和湍流)和凝固性过高,是造成thrombogenicity三支柱(Kumar et al ., 2010)。

血液与异物时,血浆蛋白质的快速吸收发生。这被认为是血栓形成的前兆,因为它涉及一个聚合的血小板和纤维蛋白表面上,捕捉红血球(Hoefer et al ., 2020)。在层流条件下,速度和浓度梯度,与碰撞,自发运输血小板向墙壁,提高这些交互。此外,血栓形成模型和最近的发现在活的有机体内实验使用循环系统已经识别出多个激活和聚合机制操作在不同的剪切范围(杰克逊et al ., 2009;Casa et al ., 2015)。血小板有不同的各式各样的蛋白质膜包括整合素受体 $α_{我我 b} β_{3}$ 和GPIb-V-IX选择性剪切强度或血流动力学扰动有关。因此明显血流动力学条件和生物力学约束驱动信息和测量相互作用和高度影响血栓形成(Roka-Moiia et al ., 2021)。解体血小板动态行为和血栓形成的机制及剪切条件下的最大挑战之一是在开发人造血液循环设备适合长期治疗。在下一节中,我们将回顾当前shear-dependant细胞动力学模型和交互导致闭塞性血栓。

3.1运输:血小板着边

血栓形成位于血细胞的能力,尤其是血小板,达到与蛋白质固定化到血管壁和互动。当地流体力学环境的影响platelet-ligands交互是至关重要的。广泛研究了血小板在血管和行为体外环境和凸显了一个丰富壁面层第一次微米内的血管,红细胞表面是完全耗尽(赵et al ., 2012;Sugihara-seki Takinouchi, 2021)。血小板分布剖面在流也用数学模型分析。(Spann et al ., 2016;Zavodszky et al ., 2019),确认错流迁移的血小板循环通道。这种现象被称为血小板着边和被认为由于互联机制将回顾在这一节中。

3.1.1信息血液动力学的相互作用

血小板着边监视他们的交互与循环血液中红血球和当地的流体动力学。血液中红细胞表面密度,可变形性和刚度参与,对于着边发生是必要的。血小板循环单独或与极低比容不太可能积聚在血管壁,表明红细胞表面体积影响血小板的轨迹,有更强的影响在动态和压力条件下(Turitto Weiss, 1980)。赵等人证实的贡献比容血小板着边,观察血小板显著差异的概率分布,当比容翻了一番,从10%上升至20% (赵et al ., 2012)。血小板有硬膜相比,红细胞表面的教师更容易变形。梯度细胞群内的刚度提高的速度之间的碰撞变形红细胞和硬粒子(Czaja et al ., 2020)。这种隔离的硬粒子模拟了赵et al .,在arteriole-like导管显示platelet-like球形珠子被迫由于体积排斥(穆恩和杜宾,2008;赵et al ., 2012)。

3.1.2 Shear-induced扩散

当血液流经血管,层流政权显示一个梯度的速度指示正常墙上。为了应对防滑条件(零速度在墙上),一个非零的意思是横向速度导致血液粒子逐步扩散从血管的中心到边缘。相应的一些研究显示出显著的贡献shear-induced RBC-platelet碰撞个人血小板的横向运动(Kotsalos et al ., 2022;李et al ., 2023)。RBC流条件下动力学的分析也表明,高水平的剪切导致血小板扩散系数增加1000倍墙(泰勒,1953;雷顿和Acrivos, 1987;Casa et al ., 2015)。Crowl和Fogelson指出,着边发生在剪切条件下,迅速在几微秒在生理毛细血管剪切率(1100年代¹)(Crowl Fogelson, 2010;2011年)。然而,发现剪切应力产生不那么引人注目的影响比比容、血小板横向着边即使它明显提高过程(赵et al ., 2007)。

总之,血小板行为和活动改变血液循环设备,与粘附率由红细胞表面相互作用,急性血栓发展关键因素(Spann et al ., 2016)。这些发现对血流动力学的影响环境提供有用的见解eon platelet-protein膜绑定和附着力,主要流程启动血栓开发。

3.2血小板粘附和激活在剪切血液动力学

生理血液循环展品范围广泛的剪切率(从10到200年代¹在静脉,500 - 800年代¹在最大的动脉,近2000年代¹在毛细血管(Gogia Neelamegham, 2015))。血小板粘附和聚集发生在这个范围的大小,甚至更大的范围和病理剪切率更高。有一个有趣的范例在血液中血小板的作用:发行量接近墙壁止血法通过强大的附着力必须损坏的船。然而,他们的附着力也积极导致病理性血栓性闭塞,特别是在高剪切率。

不同的受体和配体的参与作为形成血栓的因素,以及它们如何调节血栓形成在剪切条件下已成为研究领域的焦点(杰克逊et al ., 2009;Casa et al ., 2015;Rana et al ., 2019)(表1)。血栓形成的第一步是血浆蛋白的固定表面上。正如前面提到的,在人工循环网络的情况下,聚合物为快速提供一个有吸引力的表面蛋白质吸附(威尔逊et al ., 2005;Horbett 2019)。不利,生理形成血栓的表面可以从内皮损害暴露出现皮下胶原蛋白血液循环(安德鲁斯et al ., 2003)。纤维蛋白原和血管性血友病因子(VWF)是两个主要的蛋白质吸附和固定内表面(Grunkemeier et al ., 2000;夸克et al ., 2005)。VWF是multimeric糖蛋白采用盘绕和紧凑的构象在低剪切力。展开时,蛋白质包含一个核心域称为A1具有高度的亲和力血小板受体(桔多琪et al ., 2016;Denorme et al ., 2019)。

表1

表1。形态学和胶粘剂的交互关联到剪切率的水平。

3.2.1 Low-intermediate剪切率(< 1000年代¹)

在低剪切速率下灌注在正常生理机能(如静脉流)、血小板吸附纤维蛋白原和胶原蛋白相互作用通过他们的糖蛋白VI (GPVI)受体。整合素的 $α_{我我 b} β_{3}$ (也称为GPIIb / iii a)位于血小板膜提高自由血小板的逮捕到固定纤维蛋白原(野蛮et al ., 1998;麦克斯韦et al ., 2016;徐et al ., 2021)(图5)。强大的整合素 $α_{我我 b} β_{3}$ 纤维蛋白原交互担保公司和直接接触表面上粘附的血小板(野蛮et al ., 1996)。工作由最近et al ., 1996年揭示整合蛋白的贡献在血小板沉积和粘附在这个范围的剪切率。血液灌注在平行板流室涂有固定纤维蛋白原显示最大血小板沉积较低剪切率,几乎没有绑定在剪切率达到1500年代¹。这种相互作用是选择性地参与在低剪切条件下:与整合素结合率 $α_{我我 b} β_{3}$ 被认为是相对缓慢的,债券可能形成阻力作用如果不能克服整合蛋白键的强度(野蛮et al ., 1996)。只提到剪切速率的影响是很重要的最初的血小板粘附和绑定的整合蛋白纤维蛋白原上级保持稳定(野蛮et al ., 1996)。在生化方面,坚持血小板也会激活和演示的upregulation $α_{我我 b} β_{3}$ 亲和膜上加强platelet-platelet交互通过可溶性纤维蛋白原。因此,形成血栓的受体激动剂的分泌和释放alpha-granules (ADP,凝血恶烷TXA2,超大型血管性血友病因子(ULVWF))通过激活血小板监控他们的表型的变化,它逐渐展品filopodia-like结构(麦克斯韦et al ., 2016)。

图5

图5。动态下的血小板粘附和聚集流。在低剪切速率(< 1000年代¹),血小板粘附和聚集主要是由整合蛋白 $α_{我我 b} β_{3}$ 与纤维蛋白原受体配体。在中等剪切速率(< 10000年代¹),VWF纤维采用折叠和展开构象捕获血小板通过他们的受体GPIb-V-IX。由于离解速率快,血小板把和滚动表面和一个非常稳定的绑定与纤维蛋白原。在更高的和病态的剪切率(< 10000年代¹),血小板相互作用只与固定化VWF形成大且不稳定的聚合和长纤维捕获血小板激活和灭活。

3.2.2中等剪切速率(1000 - 10000年代¹)

调查在微流体在血液循环温和的剪切率(超过1000年代¹)显示两级血小板粘附机制。首先,作为额外的交互调节血小板粘附,糖蛋白GpIb-V-IX(更具体地说GPIbα)桥固定化血管性血友病因子逮捕血小板表面(野蛮et al ., 1996;控制et al ., 2006)。在中等剪切下,VWF分子展开,揭示了A1域债券血小板受体GPIb (Siedlecki et al ., 1996)。A1 - GPIb胶粘剂绑定快但可逆的。相互作用诱导的血小板易位机制即血小板可以快速流动债券/脱胶,展示墙上滚动表面(Lackner et al ., 2020;Pujos et al ., 2022)。在第二阶段,血小板延长的滚动接触吸附纤维蛋白原,为强者提供足够的时间 $α_{我我 b} β_{3}$ 纤维蛋白原债券建立(图5)。表面易位然后生成几个形态开关(安德鲁斯et al ., 2003)。随着血小板参与到平滑滚动交互,中间剪切率(1000 - 10000年代¹)介绍膜束缚。这些是光滑的圆柱体的脂质双分子层来自血小板膜,功能为接触点之间的整合蛋白GPIIb / iii a和氨基酸VWF C1域。这些膜扩展能够伸展为了抵抗所产生的血流动力学阻力压力流和延长血小板的粘附时间,进一步稳定新兴聚合(Dopheide et al ., 2002;控制et al ., 2006;Mountford et al ., 2015;Abidin et al ., 2022)。

3.2.3病理剪切速率(> 10000年代¹)

重要的是要强调,聚合形成不一定需要血小板激活(最近et al ., 2006)。相反,循环血小板能够发起绑定和聚合没有首先被激活,这种情况在病理剪切应力或干扰流的存在。VWF绑定血小板膜GpIb-V-IX复杂触发激活血小板GPIIb / iii a受体井作为细胞内钙积累。激活血小板分泌可溶性凝血受体激动剂在聚合。这些可溶性因子包括ADP、凝血恶烷(TxA2)或血浆凝血酶和积极,稳定插头和促进流动血小板的招聘(最近et al ., 2006)。此外,高剪切率导致血小板膜反转包括外在化磷脂酰丝氨酸(PS),磷脂通常位于细胞质中血小板休息(Sweedo et al ., 2021)。这种再分配激活血小板导致增加40倍磷脂酰丝氨酸血小板活化后表达(Thiagarajan和泰特,1990年;Dachary-Prigent et al ., 1993;太阳et al ., 1993)。PS易位传播进一步激活血小板聚合中的级联(瑞安et al ., 2020)最后,病理条件包括减少血管腔和/或阻塞可能导致剪切加息以极高的水平高于10000年代¹。在这种情况下,血小板血栓形成是由VWF-dependant交互,主要通过GPIb-V-IX。骨料摆脱可溶性VWF多聚体,在他们的全面展开和纤维形态(图5)(Zhussupbekov et al ., 2022)。纤维容易结合已经坚持和固定化VWF拴在血小板形成净表面上。同时,A1域介导的血小板流动,进一步激活在大且不稳定的聚合(多库酯钠和钻石,2014;傅et al ., 2017;刘et al ., 2022)。VWF生物力学过程的特征在网上下,把有用的洞察力shear-induced血小板激活流(Pushin et al ., 2020;金姆和Ku, 2022年;貌美的Belyaev和库斯琴科,2023年)。

3.2.4干扰和细长的剪切速率:Microgradients

人们普遍认为高剪切应力矢量的血小板聚集导致闭塞性血栓形成。血小板粘附和聚集的不同机制相当简化模型和描述。血液循环不仅是层流,体验当地的血流动力学环境,速度变化的区域。这可以归因于内在血液的非牛顿特性,而且剪切速率梯度在血管收缩的情况下,流体快速加速和减慢,或扰乱发生分支节点(Chistiakov et al ., 2017)。

尽管血流动力学的影响力量VWF单体的纤维是证明,临界剪切率仍没有共识需要启动血小板聚集。据悉,固定化VWF可能仍在其展开构象在剪切率在3000年代¹而伸长的可溶性VWF需要更高的剪切到5000年代¹(Siedlecki et al ., 1996;Kuwahara et al ., 2002;施耐德et al ., 2007)。然而,最近的观察质疑这样一个阈值的存在,特别是显示VWF可能涉及较低剪切模,在1500年代¹(Receveur et al ., 2020的上下文中)和剪切速率梯度(Hoefer et al ., 2020;范·罗阿et al ., 2021)。在剪切梯度情况下,观察到VWF展开增加以双重的低流速恒定的剪切流(相比张,2009;唱歌和Alexander-katz, 2010年)。相应的研究显示,快速改变流经剪切microgradients提升铁饼状的血小板聚集post-stenotic地区或micro-vessel曲率(奈斯比特et al ., 2009;罗阿et al ., 2020;Spieker et al ., 2021)。它表明,剪切速率的快速减少重组丝状膜束缚并允许整合蛋白 $α_{我我 b} β_{3}$ 相当稳定聚合。血小板聚集被Receveur在微流体设备特点等,表明纤维蛋白原是只负责血小板粘附在一个简单的恒定的剪切流,而一起VWF的作用成为形成血栓的加速流动。血栓形成的剪切microgradients bi-phasic:最初慢血小板被固定化VWF和纤维蛋白原,紧随其后的是一个戏剧性的增长VWF纤维(Receveur et al ., 2020)。

4评价血thrombogenicity伤害和设备

血栓形成依赖于一些利益相关者,以不同的方式取决于机械交互环境。设计优化血液循环设备可以使用我们理解shear-induced血栓形成改善评估形成血栓的表演和减少严重依赖抗凝药物。在下面的部分中,我们详细的最新调查用于评估shear-induced血液损伤和thrombogenicity和识别的血流动力学因素在未来可以集成设计优化方法。

4.1设置关键阈值:剪切作用和时间

三个主要因素是用来量化血液损伤和thrombogenicity:溶血、血小板激活,和VWF条件。首先,溶血被描述为一个永久的损伤导致释放血红蛋白的红细胞表面等离子体和被广泛认为是血栓形成的危险因素及其量化(现年et al ., 2021)。血小板和VWF赔偿两个额外的指标。基于现象学的方法在动态条件下血栓形成覆盖在前一节中,研究建立了这三个指标的关键限制。溶血的阈值估计约150 Pa (而minelik Bluestein, 2007),而血小板和VWF相互作用显著降低19岁Pa和5 Pa与附着表面,形成血栓的蛋白质分别(VWF及纤维蛋白原)。流场的表面和体积分割是常用的作为替代方法量化血液机械负荷和更好的想象关键设计特性(巴克et al ., 2018;Wiegmann et al ., 2018;他et al ., 2021年)。剪切水平和速度的统计分布量化表面或体积经历部队的比例高于规定的阈值,对于总量。在这方面,Wiegmann和同事领导的研究探索了轻微的离心泵的设计变更和证明都停滞区和粒子数可以减少暴露于高剪切,通过改变间隙差距和叶轮叶片的数量(Wiegmann et al ., 2018)。最新的原型bioprosthetic全人工心脏(A-ATH),血液体积分数持久病理剪切应力来分析影响心输出量的设计不够(波伊提尔et al ., 2022)。

目前,血液循环设备制造商东方设计过程来实现特定的操作流率(4 - 7 L / min ECMO-based设备,为套管(1 - 6升/分钟Makdisi和王出版社,2015年以最小的溶血))。溶血指数(HI)所示表2量化plasma-free血红蛋白相对于总血红蛋白,关于血液的接触剪应力为给定的持续时间。这个方程给出了第一个欣赏的溶血性能设备根据血液和表面之间的接触时间(Romanova et al ., 2022)。尽管被广泛用作标准最小化thrombogenicity流(Taskin et al ., 2012;Zhang et al ., 2020),这个指标不占其他形成血栓的组件的贡献(血小板和VWF)剪切环境。事实上,红细胞表面相对弹性剪切由于其刚性膜,和有一个微不足道的影响,因为他们在低剪切流中部地区,因为Fahraeus- - - - - -Lindqvist效果(Lindqvist Fahraeus, 1930)。此外,shear-induced观察溶血的剪切速率超过十倍高于闻名的血小板和VWF交互(克劳斯et al ., 2002;陈et al ., 2022)。这些观察溶血的质疑使用thrombogenicity的唯一指标。

表2

表2。现有的模型基于血液损伤阈值的方法。

血液接触时间表面是血栓形成的一个重要参数,它概述了血小板和VWF都可以如何应对广泛的机械刺激。事实上,常数阈值不能完全概括血小板激活和聚集的机制:血液长期接触低剪切率可能促进平等血小板破坏作为短曝光时间(高剪切率苏亚雷斯et al ., 2013)。有趣的是,极低的剪切不能平衡扩展接触材料,和被称为停滞区。这些区域显示速度场中血液细胞和固定化蛋白质之间的相互作用是强调和受体激动剂的浓度增加。表2现有的模型细节从实验数据外推,探索红细胞,血小板和VWF行为根据剪切和时间。他们还表明,VWF干预主要是血栓形成过程中(陈et al ., 2022)。这些模型最初定义的地方通过一个大矩阵的实验数据(在剪切和时间),提供的各种研究在不同条件下完成(流变仪、微流体、中空纤维)。虽然一个明确的趋势出现血小板和VWF损伤的阈值,应采取谨慎当应用在实验模型在他们的领域的定义。

4.2计算流体动力学:数值模拟局部血栓形成的风险

当前的方法来评估医疗器械thrombogenicity局部血液动力学不提供足够的洞察力。机械心脏瓣膜展示极具破坏力的地区附近的传单,血小板经验强大力量的生理范围(Roudaut et al ., 2007;Dangas et al ., 2016;王et al ., 2021)。同样,医学界电路介绍当地增加补氧纤维附近的剪切,以及在连接器(太阳et al ., 2020;康威et al ., 2021)。目前,实际机械血液损伤位于估计由于没有合适的模型占所有现象和复杂性定义血液循环。多个剪切模定义一个轨迹,标量壁剪切应力(WSS)作为标准价值不能概括整个剪切历史。因此,需要适当的评估血栓形成的风险占当地机械的描述整个血液流动,包括时变剪切应力的累积效应(剪切microgradients)和不稳定剪切水平。

最近,计算流体动力学(CFD)获得了利息作为早期医疗器械开发工具。它可以用来跟踪的旅程血小板在关键区域的流体网络或位移约束下(人工瓣膜和心室),并提供一个可靠的欣赏当地的机械状态(图6)。数值模拟很容易产生大量的血小板轨迹,并提供一个“机械足迹”的流动而突出地区破坏的风险更高(Hatoum et al ., 2021;杨et al ., 2022)。计算统计分布如剪切和曝光时间的概率密度相关的轨迹提供了一个清晰的量化机械限制,他们的强度和频率。这些参数可以用来比较和优化设计。Schops等人用这个方法来量化阈值的数量超过数点CFD-derived流线,对停留时间(Schops et al ., 2021)。结合CFD模拟,提出streamlines-derived的统计分析指标表3提供了一个有趣的方法来评估复杂的血液流的血流动力学特征。

图6

图6。从设备thrombogenicity CFD分析优化流程图。计算流体动力学提供当地机械大量人口流动血小板的历史。统计分析的机械经验:剪切应力,曝光时间,形成血栓的指标可以画一个全球性的风险凝血相关的设计。

表3

表3。现有的模型基于累积方法血液损失。

4.2.1血小板活化状态准备

的主要贡献的血小板血栓形成,Nobili等人应用累积损伤理论,最初开发加拿大皇家银行(Yeleswarapu et al ., 1995;Grigioni et al ., 2005),量化血小板激活状态(PAS)在动态条件下(表3)。这个模型依赖于之前激活历史术语和瞬时恒机械负荷(Nobili et al ., 2008)。按照相同的逻辑,一个新的描述介绍了剪切梯度的区域描述更准确的描述机械沿着轨迹剖面(苏亚雷斯et al ., 2013)。此外,PAS公式与实际生物标记血小板降低。在压力环境中,血小板活化导致凝血酶原变成凝血酶的转换,它充当一个强有力的兴奋剂产生进一步激活通过一个反馈循环。同样,修改后的凝血酶原生产乙酰化凝血酶不导致任何激活和很容易量化,吸收为直接shear-induced血小板激活的标志(Jesty Bluestein, 1999)。该方法结合计算流体动力学和生物评估血小板激活和提供了一个直接量化的流线thrombogenicity考虑多样化的机械负荷记录(韩国帝王et al ., 2010)。后者的研究提供了一些见解血小板韧性剪切应力,接触后和他们的行为。有趣的是,再加上实验结果,该模型显示血小板被激活很短但强烈的剪切没有恢复他们的初始脉冲和低剪切条件下静止状态。此外,一个初始的预高剪切有利于激活甚至在生理剪切。这些发现强调的重要性,包括以前的压力历史分析的敏感性血小板激活(苏亚雷斯et al ., 2013)。

4.2.2应力积累

应力积累(SA)是另一个度量和瞬时产品之间的剪切应力和曝光时间连续节点血小板流线。这个参数表示轨迹的激活水平,应保持低于35达因/厘米²保存血液运输,根据荷雷姆标准(荷雷姆et al ., 1987)。压力积累往往是综合的优化过程作为一个比较指标(赵et al ., 2019)。Girdhar和同事领导一个健壮的左心室辅助装置的比较(使用),使用压力积累选择特性保证最佳形成血栓的表演。VAD被选中的优化版本经过几次迭代设计改进叶轮和显示明显减少压力积累在血小板轨迹。更重要的是,它导致一个数量级降低血小板活化率与原设计相比(Girdhar et al ., 2012)。同样,巴克等人研究了两个血的thrombogenicity路径架构作为植入式人工肾的一部分巴克et al ., 2018)。

4.2.3血栓形成的风险

与计算流体动力学,提出了各种数值模型来预测局部血液循环设备设计(血栓风险Menichini Yun, 2016;吴et al ., 2020;Bouchnita et al ., 2021;李et al ., 2022)。大多数的这些模型集成的组合机械和生物化学的贡献:首先计算速度、压力和剪切应力场与n - s方程。利用机械的知识和生理环境,大量模型计算物种的运输系统欧拉方法求解convection-diffusion-reaction方程(Stiehm et al ., 2019;吴et al ., 2020)。几个组件包括浓度的休息或激活血小板,化学受体激动剂如二磷酸腺苷(ADP)或凝血酶,通过处理系统的偏微分方程(pde) (索伦森et al ., 1999;Leiderman Fogelson, 2011)。一些模型也提出了这些浓度的直接依赖与机械或化学信号,通过源术语或扩散系数(伍et al ., 2001;Menichini Yun, 2016)。使用这种模型,布卢姆和他的同事证明了激活血小板浓度HeartMate II泵与血栓事件频率(图7),这表明等计算标记有潜在的代理人血栓模型(布卢姆et al ., 2022;乔et al ., 2022)。

图7

图7。血栓形成的风险模型。血栓性血栓风险的量化(右面板)在激活血小板浓度(左面板),停留时间(中心面板)。修改面板从李et al ., 2022。

血栓形成的风险高的地区也以他们居住的时间长。停留时间可以建模为一个被动的示踪剂进入血液循环装置和运输流(图7)。随着激活血小板浓度高,后者是计算使用欧拉描述评估血栓形成的凝块(Menichini Yun, 2016;李et al ., 2022)。此外,拉格朗日方法也提供了有价值的描述停留时间对个人血小板沿着自己的轨迹,但他们需要大量计算成本与欧拉方法相比。

5讨论

血栓性失败的医疗设备与血液循环显示,抗凝治疗不再足以保证一个可行的植入(柯塞特et al ., 2010;Dhakal et al ., 2016)。他们是设计为临时解决方案概括的杀手锏脆弱临床患者恶化至关重要的功能。然而,血液流动而流动造成的损害是很难理解和不可避免地降低了注入时间。血栓形成是主要的并发症之一,血液流动的失败设备(于jaf et al ., 2015;墨菲et al ., 2015)。

虽然生物相容性材料制成,目前血液循环设备不充分反映血管的生理环境。人类血管网络,就像树叶的循环系统,特点是一个复杂的和分层架构,优化流分布和降低血管。它显示了一个多样化的机械环境围绕剪切力,和一个架构减轻血液的生理需求,同时保留。在这方面,医疗设备正朝着新的仿生学设计考虑为了提高抗血栓特性。

不同生物材料用于生产血液循环设备用于临床实践。病人血液的接触外国材料的墙面上吸附的蛋白质,为血栓性提供网站交互。许多研究带来重大贡献biomaterials-driven血栓字段,例如,关于创新的涂料材料成分或表面改性(汉et al ., 2022;Jamiolkowski et al ., 2022)。。除了shear-induced交互综述中提到的,材料诱导创伤造成生物材料相互作用依赖于更加复杂的耦合,应考虑thrombogenicity评估。

当利益一直关注设备的功效和功能(运输、氧化、过滤),当前的挑战出现在血液的减少损害为了延长设备寿命,减少使用抗凝剂。人工血管的血流动力学评估设备正朝着那个方向:检测和减少任何有害模式如高剪切应力,梯度和停滞的地区。然而,在文献中现有的参数不能够建立设备thrombogenicity。这项工作提出了先进的方法提供的基础工具的评估形成血栓的表演。调查血液循环设备的血液动力学通过计算流体动力学模拟扩大了知识的血液的行为复杂的流场和几何图形。特别是,简化分析可以模拟血细胞轨迹和实时捕捉当地的机械信息和交互的整体流大于前面的分析模型。CFD模型代表一个相关的、经济的方法来阐明设计的影响变化的长期性能的设备。集成等实践医疗设备行业的管道的一部分,优化阶段的早期原型和制造业将节省时间。

此外,微尺度模型通过CFD允许集成复杂的非牛顿特性时应考虑的血液流通渠道比较维度作为循环细胞。准确地说,人工血管系统大多采用连续灌注在相当高的流速(达到7 l / min)。设计micrometric-scaled血液循环系统能够有效地处理大量的血管系统无疑是一个强大的仿生挑战。

作者的贡献

TF的构思和写手稿广告,GN, SC,佤邦贡献在写作和回顾手稿CP,呃,CMP reveiwed所有作者的手稿了手稿修改,阅读,和批准提交的版本。

资金

本研究提交已经收到了欧盟的资助下地平线2020研究和创新计划玛丽Skłodowska-Curie授予协议860034号。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

引用

Abidin: a . Z。,Poon e·k·W。Szydzik C。,Timofeeva, M., Akbaridoust, F., Brazilek, R. J., et al. (2022). An extensional strain sensing mechanosome drives adhesion - independent platelet activation at supraphysiological hemodynamic gradients.BMC医学杂志。20日,73年。doi: 10.1186 / s12915 - 022 - 01274 - 7