评论文章

前面。Immunol。,30.May 2023
秒。细胞因子和免疫的介质
卷14 - 2023 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1184252

系统目标治疗原发性胆汁胆管炎:肝硬化前的机会吗?

玉树杨 ¹

本期他²

曼努埃尔·罗哈斯 ^2、3

帕特里克·s·c·梁 ^{2 *}

历下高 ^{1、2 *}

¹风湿病学和免疫学、河北医科大学第二医院,石家庄,河北省,中国
²风湿病分工、过敏和临床免疫学,戴维斯的加州大学戴维斯,CA,美国
³自身免疫性疾病研究中心(克雷亚)、医学和健康科学学院大学罗萨里奥,波哥大,哥伦比亚

原发性胆汁胆管炎(PBC)是一种免疫介导的肝脏疾病,其特征是胆汁郁积、胆道损伤、肝纤维化和慢性non-suppurative胆管炎。PBC的发病机制是多方面的,涉及到免疫调节异常,异常胆汁新陈代谢,和进行性纤维化,最终导致肝硬化和肝功能衰竭。熊去氧胆酸(UDCA)和obeticholic酸(亚奥理事会)目前作为一线和二线治疗,分别。然而,许多病人没有反应充分UDCA,这些药物的长期影响是有限的。最近的研究先进我们的理解在PBC发病机制,极大地促进了开发新型药物目标机械的检查点。动物实验和临床试验的管道药物在疾病进展放缓产生了有希望的结果。针对免疫介导的发病机理和抗炎治疗集中在早期阶段,而anti-cholestatic和anti-fibrotic疗法强调在疾病的晚期,它的特点是肝纤维化、肝硬化的发展。然而,值得注意的是,目前,存在缺乏治疗选项,可以有效地阻止疾病的进展的晚期阶段。因此,迫切需要进一步研究旨在调查潜在的病理生理学机制与潜在的治疗效果。综述了当前的知识基础免疫学和细胞在PBC发病机制。 Further, we also address current mechanism-based target therapies for PBC and potential therapeutic strategies to improve the efficacy of existing treatments.

1介绍

原发性胆汁胆管炎(PBC)是一种慢性和进步自身免疫性淤胆型肝病,一般10 - 20年后发展到肝硬化和肝功能衰竭不治疗。中国人民银行的全球发病率估计14.6每100 000人口,从1.91到40.2 (1)。这种疾病的发病率和患病率增加,亚太,欧洲,和北美年度报告发病率为0.84,1.86,和2.75每100000人口,分别为(2)。中国人民银行的病因和发病机理尚不清楚,临床病程是阴险和异构,与变量个体对药物治疗的反应。胆道损伤是肝内和系统性免疫反应特异表达的结果,最终导致胆汁淤积,肝硬化的发展。中国人民银行治疗的主要目的是防止疾病进展和肝硬化和肝功能衰竭的发展。胶原蛋白是一个主要的纤维组织细胞外基质(3),它的合成增加中国人民银行。胶原蛋白的生物合成和降解代谢调节(4)可能抵消增加的合成在中国人民银行的早期阶段,但不能弥补大量胶原蛋白合成在中国人民银行的后期阶段,导致肝硬化的逐步发展(5)。因此,中国人民银行的新疗法的发展需要两个不同的方法。在疾病的早期阶段,主要重点是调节免疫反应,控制炎症,改善新陈代谢。在以后的阶段,重点转向控制胶原蛋白合成,增加胶原蛋白降解。代理商针对免疫介导的发病机理和抗炎可能是最有效的在中国人民银行的早期阶段,尽管anti-cholestatic和anti-fibrotic疗法强调后期阶段。虽然熊去氧胆酸(UDCA)和obeticholic酸(亚奥理事会)批准的食品和药物管理局(FDA)分别作为第一和第二线治疗,肝硬化患者几乎没有好处和一些PBC患者没有响应(6,7)。本文总结了PBC发病机理的研究进展和相关治疗,用角度在减缓疾病进展的机会之窗,防止肝纤维化、肝硬化的发展。

2小说进步目标免疫因素

先天和适应性免疫是在不同的阶段,中国人民银行积极参与。先天免疫细胞包括单核细胞和巨噬细胞、树突细胞(dc),和自然杀伤(NK) / T (NKT)自然杀伤细胞活跃玩家的早期阶段,中国人民银行(8,9)。适应性免疫细胞包括B抗体分泌细胞和CD3 + CD4 +和CD8 +淋巴细胞,也是疾病的早期阶段的关键,而CD8 + T细胞在受损的小叶间胆管主要在早期阶段,中国人民银行(10)。越来越多的证据证实了参与不同的T细胞亚群在PBC发病机理,包括Th1、Th17,调节性T细胞亚群),卵泡辅助T细胞(Tfh),卵泡调节性T(总和生育率)细胞(11)。因此,针对免疫细胞和细胞因子治疗概要备受关注(图1)。

图1

图1在中国人民银行基于免疫机制的治疗策略。肿瘤坏死因子家族的b细胞激活因子(金属)和CD20-targeted疗法打破免疫耐受中发挥着至关重要的作用和刺激免疫反应在原发性胆汁胆管炎(中国人民银行)。有前途的新药治疗PBC以红色突出显示。一个潜在的战略是b细胞靶向治疗,包括使用anti-CD20 anti-BAFF,或两者的结合。另一种方法是T-cell-directed免疫疗法,包括抑制Th1和Th17细胞分化调节相关的细胞因子,调控Treg功能和数量通过嵌合抗原receptor-modified亚(CAR-Tregs)。此外,干扰costimulatory细胞之间的信号,如针对CTLA-4, PD-1, CD40,显示潜在的治疗中国人民银行。调节相关的细胞因子,针对趋化因子和抑制信号通路参与PBC发病机制,如单克隆抗体CXCL10,木菠萝抑制剂,或NF-κB信号通路的抑制剂,代表第四个潜在的方法。最后,间充质干细胞(msc)可以用来调节先天和适应性免疫反应的分化诱导多能干细胞。BEC,胆道上皮细胞;中国人民银行、原发性胆汁胆管炎; BAFF, B-cell -activating factor; Th1, type 1 T helper cell; Th17, type 17 T helper cell; Treg, regulatory T cell; CAR, chimeric antigen receptor; CTLA-4,cytotoxic T-lymphocyte–antigen-4; PD-1, Programmed death-1; CXCL10, chemokine (C-X-C motif) ligand 10; MSC, mesenchymal stem cells.

2.1针对免疫细胞和细胞因子有关

2.1.1针对B细胞和细胞因子有关

抗线粒体抗体(AMA)的存在被认为是中国人民银行的血清学标志。AMA的疾病特异性和高水平的血清免疫球蛋白(Ig) M表示B细胞介导的参与机制在中国人民银行(12,13)。与健康人相比,CD19的频率⁺B细胞是高度增加在PBC患者肝脏,导致生产大量的白介素(IL) 6、IL - 10,干扰素(IFN) -γ和肿瘤坏死因子(TNF) -α。这可以归因于CD19的功能异常⁺CD24^嗨CD38^嗨B监管细胞、CD3的增加⁺CD4⁺CXCR5⁺国际安全和发展理事会⁺Tfh和CD38⁺浆细胞在外周血和海拔的血清IL-21 PBC患者与健康对照组相比(14)。这些变化与水平的搞笑和呈正相关自身抗体在这种情况下(15)。在循环CD19 PBC患者⁺与UDCA治疗后B细胞减少(16)。

针对B细胞是一个逻辑在中国人民银行的治疗策略。利妥昔单抗是一种anti-CD20选择性耗尽B细胞的单克隆抗体。在动物实验中,尽管anti-CD20和anti-CD79抗体成功枯竭的B细胞和自体抗体的生产下降,它还肝酶升高,加重PBC-like肝脏病变(17)。UDCA PBC患者不完整的响应,利妥昔单抗治疗可以提高碱性磷酸酶(ALP)水平,降低血清AMA效价,增加Treg细胞数量,调节细胞因子的生产(18,19)。一个第二阶段随机对照试验表明,利妥昔单抗是安全的,但没有改善疲劳的症状(20.)。后续临床试验使用人类CD20嵌合抗体(hCD20)显示有限的功效。此外,另一个人性化的反CD20抗体(tkm - 011)治疗,也损害自身免疫性胆管炎小鼠模型的中国人民银行与利妥昔单抗(21)。因此,单一疗法的疗效使用anti-CD20治疗PBC仍不确定。

b细胞激活因子(金属)属于肿瘤坏死因子家族和增殖诱导配体被认为是中国人民银行的发病机制有关。血清水平的增加在PBC患者(金属22)。高飞球的一击抑制il - 10和TGF-β细胞因子分泌,CD4 + CD25 + treg诱导细胞凋亡在PBC患者(23)。苯扎贝特诱导激活B细胞,金属进一步抑制BAFF-induced Treg细胞凋亡(23)。在一个Mdr2^−−/PBC的小鼠模型,anti-BAFF马伯重塑(SANDY-2)治疗肝b细胞受体(BCR)曲目和自身抗体的效价降低抗核抗体(ANA)和免疫复合物的水平。然而,针对高飞球的一击不能减轻肝纤维化(24)。一系列案件的报告发现,针对高飞球的一击,高飞球的一击受体抑制剂(belimumab) PBC患者没有好处;可能正常化IgM水平而不是减轻肝脏炎症PBC患者(25)。绑定的高飞球的一击其受体B细胞脾过渡的发展是至关重要的滤泡细胞和记忆B细胞B细胞。此外,之间存在着正相关血清水平,金属循环plasmablasts AMA效价和频率(26)。因此,anti-BAFF的使用,这是最有效的过渡B细胞,可以抑制B细胞记忆B细胞的发展。然而,高飞球的一击受体并不表示短暂的浆细胞而anti-CD20疗法是有效的消耗外围短暂autoreactive浆细胞。我们相信策略针对外围短暂autoreactive浆细胞和B细胞过渡同时可以有效的表达下调B细胞介导的自身免疫在中国人民银行。有趣的是,最近的一项研究表明,anti-BAFF和anti-CD20 B细胞减少,肝脏门户渗透和胆管损伤是del小鼠模型的中国人民银行(27)。这些数据揭示潜在的使用生物制剂的结合针对特异性免疫治疗PBC检查点的B细胞。

2.1.2针对T细胞和细胞因子有关

il - 12的相关性IL-23-mediated Th1 / Th17信号通路在PBC发病机理具有重要的治疗意义。肝脏PBC患者严重渗透的T细胞。的意义IFN-γ分泌Th1 T细胞免疫病理的中国人民银行是成熟的(28- - - - - -30.)。IFN-γAMA生产发挥了至关重要的作用和自身免疫性胆管炎(31日- - - - - -33)。IFN-γ等关键信号通路调节统计,p38 MAPK / ERK和物(34),阻止这些IFN-γ下游信号通路可能治疗在中国人民银行的目标。

中国人民银行主要的T细胞亚群变化随着病情的发展,转变从早期的Th1 Th17在以后的阶段。具体来说,Th17激活变得明显占主导地位在中国人民银行的先进和后期阶段。这种现象表明在肝脏和外周血的PBC患者(35,36),以及在中国人民银行的动物模型(37)。然而,研究针对监视和调节细胞因子在疾病阶段需要验证这一策略的有效性。

Ustekinumab是anti-IL-12/23单克隆抗体用于治疗一些自身免疫性疾病的。IL-12/23p40在中国人民银行被认为是一个潜在的目标,通过选择性抑制白介素信号(38)。然而,IL-12p40也已经证明的负调节炎症中扮演着重要的角色在自身免疫性肝纤维化胆管炎;特别是动物研究表明p40^{- / -}IL-2Ra^{- / -}老鼠表示门户更严重的炎症和胆管损伤,如门脉高压和肝纤维化(39)。第二阶段的多中心、非盲、概念证明临床试验调查在中国人民银行使用ustekinumab令人失望,没有一个病人达到了主要终点。ustekinumab管理局并没有导致碱性磷酸酶(ALP)水平的下降超过40% PBC患者对UDCA治疗(40)。

Th17 mucosal-associated不变的T (MAIT)细胞在肝脏分泌IL-17,引发纤维化通过诱导il - 6的表达和其他pro-fibrotic标记从而表明IL-17A anti-fibrotic治疗(可能是一个目标41)。IL-17A和Th17相关细胞因子il - 6和TGF-β1参与了肝硬化的进展。相关Th17细胞因子的表达也扭曲了PBC患者。的蛋白质和mRNA水平IL-1β、il - 6和IL-23 / p19上调而(转化生长因子)TGF-β1和FoxP3表达被抑制。机械化,IL-17A的协同活动,TGF-β生产il - 6在皮肤和肺成纤维细胞取决于收敛p38 MAPK信号介导,核factor-κB (NF-κB)和PI3K / Akt在某种程度上。抑制IL-17A负面影响TGF-β-mediated collagen-I生产SMAD信号(42)。mir - 200 - c是一个anti-fibrotic淤胆型肝纤维化的监管机构。mir - 200 c抑制增殖和neuroendocrine-like激活cholangiocytes针对Sestrins1和抑制il - 6 / AKT反馈回路来防止胆汁郁积的肝纤维化(43)。在这条线,叫被发现有效和安全的治疗类风湿性关节炎(RA)患者的中国人民银行(44)。然而,目前只有一个案例报告可用于这种治疗方法,和没有临床试验进行调查其功效。Secukinumab IL-17A人类单克隆抗体,用于治疗银屑病。Antifibrotic效应被发现在10银屑病患者secukinumab,这可以提高肝脏弹性参数(45)。IL-17i secukinumab或ixekizumab改善治疗非酒精脂肪肝肝纤维化评分(46)。针对IL-17轴可能是一个新的治疗策略,防止肝硬化中国人民银行。此外,anti-TNF-α代理,如英夫利昔单抗和adalimumab强有力地抑制il - 12 / IL-23生产由炎症巨噬细胞激活FcγRs (47),但anti-TNF-α代理没有为肝硬化的发展起到有益的影响(48)。

PBC患者、肝脏浸润CD4 + T细胞和CD8 + T细胞是针对人类的硫辛酸绑定域名的丙酮酸脱氢酶复合物E2亚单位(PDC-E2)和局部的病理胆道上皮细胞(bec)。消除这些抗原特异性免疫反应将减轻中国人民银行的关键。阶段2双盲,安慰剂对照研究使用纳米颗粒(NCT05104853), cnp - 104窝藏PDC-E2肽带负电荷的聚合物基质中的分散聚(lactic-co-glycolic酸)(PLGA)粒子过程中评估其安全性,耐受性,药效学,功效PBC患者对UDCA。最近的一项研究表明,peptide-major组织相容性复合体II级(pMHCII)的纳米药物显示PDC-E2 lipoyl域可以让同源antigen-experienced CD4 + t细胞在disease-suppressing t调节1型(TR1)细胞在小鼠特点PBC的病理特征。值得注意的是,招聘TR1细胞肝脏导致肝脏微环境的恢复,减轻自身免疫性胆管炎,逆转成立中国人民银行在这些老鼠(49)。

亚群抗炎免疫细胞有至关重要的作用在维护外围宽容。Treg细胞的频率在PBC患者外周血和肝脏低于健康对照组。此外,的数量FoxP3表达treg显著降低在门户大片在中国人民银行影响肝脏相比,自身免疫性肝炎(AIH)和慢性肝炎(50)。FoxP3脱甲基作用导致Treg / Th17表型的改变。5-Aza - 2 -脱氧胞苷(DAC)可以重建平衡Treg / Th17轴通过抑制DNA甲基化FoxP3,进一步缓解中国人民银行的发展模式。因此,DAC也是一个可能的未来的治疗目标,减少炎症在中国人民银行(51)。PDC-E2是immunodominant主要中国人民银行自身抗原和抗原决定基是在其内部lipoyl域定义的。亚群受体嵌合技术的应用是一种很有前途的方法诱导免疫耐受在自身免疫性疾病(52)。人源化小鼠模型在活的有机体内和在体外实验显示Flagellin-specific人类嵌合抗原受体(汽车)亚群推广建立colon-derived单层上皮细胞。的潜在作用FliC-CAR亚治疗炎症性肠病已经记录(53)。开发/肝脏特异性的抗原Treg应该考虑中国人民银行。CAR-Treg可以进一步基因编辑改善长期的结果在中国人民银行(54)。

活化蛋白激酶(AMPK)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶闻名能量传感器功能,最近其维护的能力FoxP3稳定和亚群的免疫抑制功能(55)。AMPKα1 treg抑制函数的是一个积极的监管机构。使磷酸化激活AMPKFoxP3和调节其稳定性。有趣的是,Treg特异性AMPKα1删除老鼠导致妥协Treg细胞功能,自身抗体生产、有力的T细胞反应和自身免疫介导的肝损伤(56),这表明AMPK活化对维护Treg很重要功能和自身免疫性肝病的预防。此外,该研究还报告说,减少AMPK磷酸化在亚群和减少在PBC患者亚群的数量也明显。二甲双胍,药理的AMP激活有效减毒实验性自身免疫性脑脊髓炎的发展和抑制C57BL / 6小鼠系统性自身免疫(57,58)。我们考虑调制的AMPK激活治疗PBC认股权证检查。

失衡的Tfh细胞和总和生育率细胞被认为是一个潜在的因素引发自身免疫(59- - - - - -61年)。检查Tfh细胞和总和生育率细胞在中国人民银行表明,循环Tfh细胞的频率增加而总和生育率细胞的频率减少中国人民银行肝脏与健康对照组相比。总和生育率与血清IgM / Tfh比率负相关的水平。总和生育率较低/ Tfh比率在肝硬化患者更加突出,UDCA无指示Tfh的重要性,总和生育率在疾病发展的中国人民银行UDCA反应表明Tfh的重要性和在疾病发展的中国人民银行总生育率(62年)。此外,细胞毒性T-lymphocyte-associated蛋白(CTLA) 4表达在中国人民银行的总生育率细胞减少。这种类型的总和生育率细胞调节通过CTLA-4在生发中心B细胞反应(62年)。此外,内存CCR7效应^罗PD-1^嗨Tfh细胞和其^罗PD-1^嗨总和生育率在PBC患者明显增加,细胞水平与血清水平呈正相关的IL-21和高山(62年)。尽管UDCA治疗可以缓解这样的总和生育率/ Tfh比率,疗法用于调制Tfh,在疾病早期阶段所需的总生育率子集。

61 Cysteine-rich血管生成诱导物(Cyr61)是一种免疫调节蛋白,可以调节免疫细胞的迁移和促进组织修复intergins绑定。程等人表明,政府的Cyr61腺病毒显著降低门户和胆道损伤通过抑制炎症CD8 + T细胞的细胞毒性在两个小鼠模型的中国人民银行(63年)。然而,它的临床意义还有待确定。

血清- 2的水平参与肝脏炎症和免疫过程;血清的- 2含量降低了中国人民银行。低血清- 2和高总BIL的组合预测预后差和更高的趋势在PBC患者肝功能衰竭(64年)。低剂量- 2恢复免疫平衡干燥综合征(SS),在临床试验(有效且耐受性良好65年,66年)。自pSS和中国人民银行都是自身免疫性epithelitis人们很容易推测低剂量- 2可能是有效的治疗中国人民银行。

2.1.3瞄准其他免疫细胞和免疫相关信号

肝脏功能与异构体系结构是高度复杂的特定类型的细胞,如肝细胞,cholangiocytes,枯氏细胞,正弦内皮细胞,肝星状细胞(hsc), DCs和免疫细胞。除了T细胞和B细胞,免疫细胞数量如DCs、NK / NKT细胞、单核细胞和巨噬细胞也参与发病的中国人民银行(67年,68年)。

枯氏细胞是哨兵的肝脏特异性的免疫系统。当激活时,他们会产生炎性细胞因子,最终损害bec。Tyrosine-derived梭状芽胞杆菌代谢物p-Cresol硫酸(pc)有效减少中国人民银行相关炎症和调节枯氏细胞极化在体外和在活的有机体内。因此,个人电脑和其类似物可以有效地治疗PBC (69年)。肥大细胞(MC)渗透期间增加肝脏炎症。激活MCs是炎性介质的来源。MCs可以间接操纵treg功能和抑制其抑制增殖活动通过影响肝内微环境。

Co-stimulatory信号,细胞表面分子和细胞因子和趋化因子等介质也至关重要的球员在中国人民银行的发病机理。药理方面付出了大量努力设计过程中关注那些相关的肝硬化。CTLA-4基因是第一个确定non-MHC易感性位点。之间有很强的联系的CTLA-4第1外显子多态性与中国人民银行(70年)。此外,CTLA-4副本的数量被发现与诱导co-stimulator呈正相关(这个理事会)和FoxP3表达式在PBC患者;低CTLA-4副本数量与肝硬化和减少相关的表达CTLA-4后期中国人民银行(71年)。低水平的CTLA-4信使rna复制肝硬化引起的免疫抑制有关。CTLA-4降低,增加这个理事会能够贡献在致病过程中通过提高B细胞和GC反应在中国人民银行(62年)。临床前研究CTLA-4搞笑(abatacept)中国人民银行小鼠模型显示abatacept治疗前后免疫肝组织学改善,降低T细胞浸润和胆道细胞损伤肝脏。CTLA-4搞笑也抑制AMA生产和自身免疫性胆管炎预防剂(72年)。然而,在临床试验abatacept治疗的结果令人失望;没有明显变化,血清学水平的高山,ALT,总基本脉冲电平,白蛋白,搞笑,或肝脏硬度从基线到星期24初始治疗后(73年)。发现治疗中国人民银行建立的重要性在怎么强调都不为过,因为研究主要聚焦于“预防”未能捕捉真正的临床条件,在现实世界中存在的,中国人民银行已经体现。因此,必须研究工作的重点转向寻找治疗PBC已经开发,有效地帮助病人管理条件。

程序性死亡1 (PD-1) co-stimulatory分子的CD28家族的一员,广泛表达于激活T细胞和B细胞。PD-1通路的异常表达在肝脏可能导致炎症和自身免疫损伤。在Ae2_a、b^−−/中国人民银行的小鼠模型,PD-L1表达鼠标bec被IFN-γ诱导。PD-1 / PD-L1交互导致肝内T细胞活化和激活肝内删除的CD8 + T细胞在早期阶段。PD-L1表情胆道上皮细胞可以诱导il - 10和TGF-β在t细胞耐受中发挥着关键作用74年)。研究表明,异常PD-1通路在肝导致炎症和自身免疫损伤中国人民银行。在PBC患者,PD-1表达丰富受伤胆管周围liver-infiltrating T细胞(BD) (75年),而PD-1的mRNA水平,PD-L1外周血和PD-L2下降。PBMC的PD-1配体是由IFN-γPBC患者(76年)。最近,张等人报道,PD-1在外围CD8 + T细胞的表达减少,而PD-L1水平在人类肝内胆道上皮细胞(HiBEC)也被下调。因此,沉默PD-1 / PD-L1通路与降低PD-1表达CD8 + T细胞,downregulation PD-1 / PD-L1在门户地区,CD8 + T细胞增殖增加随后增强的CD8 + T细胞介导的细胞毒性和诱导BEC细胞凋亡(77年)。Pembrolizumab是第一个anti-PD-1抗体,产生治疗效果通过抑制负信号通过PD-1 / PD-L1轴,但并未改变亚群的表型和功能在体外(78年)。黑色素瘤的病例报告已知PBC / AIH患者和pembrolizumab管理建议其在人类安全(79年)。包括临床试验都需要进一步的研究来验证的安全性和有效性PD-1 / PD-L1途径生物制剂在中国人民银行降低胆道损伤和肝硬化。

转移膜蛋白受体CD40及其配体CD154 (CD40L)是肿瘤坏死因子受体超家族的成员。CD40表达的各种抗原递呈细胞(apc)和CD154主要表达在活化的CD4 + t细胞,它们协同参与co-stimulation免疫细胞。全基因组关联研究(GWAS)和转录组分析表明IFN-γ和CD40L上游人民银行监管机构在这两种疾病易感性和活动(80年)。管理一个anti-CD40配体单克隆抗体降低周边T细胞激活和提高胆管炎dnTGFβRII小鼠模型的中国人民银行(81年)。在PBC患者中,CD40L mRNA的表达CD40L启动子DNA甲基化是减少在增加CD4 + T细胞,和CD40L的水平和血清IgM CD40L启动子甲基化(负相关82年)。I / II期研究(clinicaltrials.gov NCT 02193360) anti-CD40单克隆抗体(FFP104;Dacetuzumab / Lucatumumab)在PBC患者进行评估其安全性,耐受性和药效学(83年)。

所有免疫细胞包括T细胞和B细胞是从造血干细胞。间充质干细胞(msc)是最常见的细胞来源的干细胞治疗。msc发挥了重要作用的调制先天和适应性免疫反应并为中国人民银行被认为是很有前途的治疗药物。是一个潜在的治疗PBC msc治疗。实验证据表明,骨髓(BM) msc在PBC小鼠模型可能有效。中国人民银行注入引起的小鼠模型polyI: C是由同种异体BM-MSC移植治疗,调节全身免疫反应,提高恢复肝脏炎症(84年)。人类脐cord-derived msc (UC-MSCs)抑制反应由Th1和Th17促炎症趋化因子的活动减少和缓解2-octynoic酸与牛血清白蛋白(2 oa-bsa)全身免疫性胆管炎(85年)。有三个MSC为中国人民银行为基础的临床试验。第一个(NCT01662973)显示脐带派生msc治疗是安全、可行的(86年);第二个(NCT01440309)表明,BM-MSC疗法可以改善生活质量,降低肝酶的水平只要12个月(87年),第三个是预计招收140名受试者和24个月跟进(NCT03668145)。msc治疗是一种很有前途的治疗PBC,技术进步在产生诱导msc诱导多能干细胞的分化和应用基因编辑和三维(3 d)文化可以提高可用性和效力的msc治疗应用程序(88年)。我们相信,诱导msc在治疗PBC可以代表一个新的突破。

2.2针对免疫介质和相关信号通路

2.2.1针对趋化因子的炎症和纤维化

趋化因子信号蛋白可以诱导定向趋化作用在邻近的细胞。肝细胞、基质细胞和胆管上皮细胞可以分泌趋化因子减轻细胞迁移和组织的渗透。在中国人民银行,趋化因子调节白细胞招募和随后的免疫介导的肝内bec的损害。趋化因子的作用在PBC发病机制,尤其是异常C-X-C主题趋化因子受体(CXCR) 3轴,据报道(89年,90年)。趋化因子的水平,如IFN-γ-inducible protein-10 (IP-10) /趋化因子(C-X-C主题)配体10 (CXCL10)引起的monokine IFN-γ(MIG / CXCL9)和CXCR3被发现在PBC患者及其一级亲属增加,IP-10的表达和米格在门户地区。此外,CXCR3-expressing外周血细胞的频率明显高于中国人民银行。CXCR3-positive细胞显著的病变的肝脏的门户地区,主要在CD4 + T细胞(89年)。血清水平的米格和IP-10 CXCR3 UDCA后外周血单核细胞的表达明显减少政府在PBC患者(90年)。血清浓度的趋化因子主要负责Th1或Th17细胞趋化作用,如IP-10 / CXCL10, CXCL11 fractalkine (FKN) / CX3CL1增加整个PBC发病。另一方面,趋化因子主要为Th2细胞招聘,例如CCL17 CCL22 CXCL5,减少在PBC患者(91年)。

的血清水平CX3CL1是唯一的趋化因子,积极与中国人民银行阶段,从而增加只有在先进的中国人民银行(91年)。ni - 0801是一个完整的人对CXCL10单克隆抗体,而抑制与其受体CXCR3 CXCL10的结合。一个非盲、单臂,第二阶段,概念,多中心研究(NCT01430429)是在29日进行的PBC患者应对UDCA不足。不幸的是,政府的ni - 0801剂量的10毫克/公斤没有达到治疗中获益,头痛是常见的不良事件报告(92年)。

CXCL13较高水平的首次治疗PBC患者的血清和肝脏。与口服UDCA血清CXCL13水平下降,而肝内CXCL13增加了招聘CXCR5 +淋巴细胞肝脏,最终导致不正常的生产由B细胞自身抗体(93年)。研究针对肝内CXCL13应该探索。

在模型2 oa-bsa诱导中国人民银行,CCR2-deficient老鼠表现出温和的疾病。CCR2招募浸润Ly6C^嗨单核细胞到门户的肝脏。cenicriviroc管理,双重CCR2 / CCR5抑制剂,改善肝纤维化动物模型(在中国人民银行94年)。Cenicriviroc减毒疾病严重程度减少血清胆汁酸和改善组织严重程度评分(94年)。cenicriviroc的疗效需要进一步进行临床试验。

大量数据表明,FKN-CX3CR1轴是参与中国人民银行的发病机理(95年,96年),CCL2, CX3CL1由衰老bec是差异。这些趋化因子促进渗透CCR2和CX3CR1阳性细胞和胆管病变进一步加重炎症在中国人民银行。Anti-FKN马伯E6011抑制招聘免疫细胞通过阻断FKN-CX3CR1轴,这将是有用的克罗恩病(CD), RA和中国人民银行(97年)。第二阶段,双盲,安慰剂对照研究显示RA患者的临床受益反应不足甲氨蝶呤,虽然主要终点是没有实现(98年)。第一阶段研究E6011 CD显示患者耐受良好,可能是有效的(99年)。不幸的是,没有进行临床试验为中国人民银行。

2.2.2针对免疫信号通路

全基因组研究已经确定了几个候选基因负责抗原表示和淋巴细胞信号,例如IL-12-JAK / STAT信号和NF-κB和肿瘤坏死因子信号通路(One hundred.)。到目前为止,研究信号通路在中国人民银行主要是在动物身上进行,一些临床试验。

JAK / STAT信号通路的作用在许多自身免疫性疾病已经证明和相关药物被广泛使用,如风湿性关节炎(101年)。最近JAK / STAT信号通路的作用在自身免疫性胆管炎。在动物实验中,当是del + /−老鼠JAK1/2抑制剂ruxolitinib(处理102年),脾亚群的水平增加,脾脏CD4 + T, CD8 + T, Tfh细胞和(GC)的生发中心B细胞减少。肝CD4 + T细胞和CD8 + T细胞也被抑制。Ruxolitinib JAK-STAT抑制IFN-γ基因的表达的途径。baricitinib临床试验(LY3009104) PBC患者没有回应或不能UDCA(临床Trials.gov标识符:NCT03742973)进行评估baricitinib的疗效和安全性。这项研究是提前终止,因为低入学率。两个试验和完成登记的病人,一个是随机获得baricitinib 2毫克/天,和其他接受安慰剂(103年)。在治疗期间,一个较轻的治疗诱发不良事件报道了温和的鼻窦炎baricitinib治疗患者47天。这个病人表现出快速、大幅下降在高山,标记的炎症、瘙痒和自我报告的抑郁症在12周的治疗期,但高山反弹至预处理4周治疗后随访期间的水平。接受安慰剂的病人不能显示改善这样的生物标记物(103年)。

有越来越多的证据确定TNF super-family的重要作用和下游炎症信号通路,包括NF-κB信号通路,在中国人民银行的发病机理,药物针对这种机制因此药理的兴趣。Sirt1的信号通路中起着主要的作用通过NF-κB单元发展的中国人民银行(104年),因此治疗PBC的未来目标。哺乳动物Sirtuin-1 (Sirt1),酵母沉默信息监管机构2 (Sirt2)同源染色体,能够调节肝BAs体内平衡和中央通过脱乙酰作用代谢功能。Sirt1 mRNA水平提高的水平在PBC患者肝组织,而Sirt1的蛋白质表达水平上调在人类和小鼠肝脏胆汁淤积。表达的Sirt1attenuated FXR-mediated胆汁酸合成和抑制导致胆汁酸的积累,进一步诱导肝细胞凋亡和加重肝脏炎症和损伤105年)。白藜芦醇,Sirt1激活,抑制炎症反应的中国人民银行p65 NF-κB在动物模型的子单元。到目前为止,在中国人民银行等相关靶向药物临床试验尚未进行。

TLR4 / MyD88 / NF-κB信号通路被激活,TLR4和NF-κB mRNA水平增加中国人民银行老鼠的肝脏组织中。这个途径导致肝损伤和细胞凋亡诱导炎性因子的释放和生产凋亡蛋白聚我:C模型小鼠(106年)。NF-κB调节许多细胞因子,PPARα可以干扰NF-κB信号。Fenobrate、过氧物酶体扩散国激活受体α-agonist介导PPARα激活,调节炎症通路,抑制促炎细胞因子的生产在活的有机体内以及在体外在动物实验中。最近,据报道,非诺贝特减少许多促炎细胞因子的水平通过抑制核NF-κB p50 NF-κB信号通路和p65蛋白表达,这可能导致其抗炎作用在中国人民银行(107年)。CCR2小干扰RNA沉默(siCcr2)的治疗通过加载多价与四面体框架siCcr2 DNA纳米结构(tFNA)车辆(tFNA-siCcr2)减少炎性介质生产通过阻断NF-κB信号通路和减毒肝纤维化动物实验通过调节免疫细胞的功能(108年)。

Wnt /β-catenin信号是至关重要的对于胆道生理学和病理学的各个方面,包括胆汁酸分泌,再生和体内平衡。Wnt /β-catenin信号参加hepatocyte-BEC转分化和肝胆管的修复(109年)。之间的串扰TGF-β/ Smad3和Wnt /β-catenin途径促进细胞外基质异常生产,这是参与肝纤维化的进展。β-catenin结合的辅因子结合蛋白分子(CBP)或同族体CBP P300和诱发目标基因的转录。抑制WNT /β-catenin信号可以减弱纤维化。Wnt /β-catenin信号调节T细胞的发育和功能(110年)。op - 724是具体CBP-β连环蛋白拮抗剂。研究动物模型验证,op - 724减少胆汁酸(BAs) Egr-1信号和施加anti-fibrotic效果通过抑制炎症细胞的浸润(111年)。非盲患者1期临床试验显示,先进的中国人民银行,静脉注入op - 724是耐受性良好。虽然没有显著改善肝功能,anti-fibrotic效果表明,减少胶原蛋白在PBC患者肝脏纤维化(112年)。

Notch信号通路异常激活在纤维化的患者(113年)。这个途径参加cholangiocytes增殖周期。抑制信号通路可以防止胆肝纤维化和cholangiocytes异常增生(114年)。氯硝柳胺是一个FDA批准口服驱虫剂药物。发现氯硝柳胺抑制通路等胞内信号通路在其他疾病的治疗。氯硝柳胺是一种很有前途的antifibrotic剂,显著降低肝酶,减少炎症减少TNF-α,il - 6, NF-kB p-STAT3 PBC动物模型(115年)。

3针对胆汁酸代谢

BAs的新陈代谢,尤其是肝肠循环,起着至关重要的作用在肝硬化和门脉高压(116年)。BAs可以激活不同的受体,包括核受体(NRs)和膜受体和随后影响下游免疫反应。BAs的示意图表示新陈代谢在肝脏和小肠和英航目标的相关性在治疗PBC所示图(图2)。自身免疫和胆管炎有可能通过调节免疫系统的改进。bec生存可能延长强化碳酸氢盐伞或改善细胞膜完整性(117年)。药物对抗BAs毒性,如UDCA nor-UDCA,可能有效的疾病阶段。UDCA获得累积的经验在过去的几十年中,但研究针对这古典和传统药物仍然继续。

图2

图2BAs在肝脏和肠道代谢,在中国人民银行相关的治疗靶点。BAs新陈代谢的主要过程在肝脏中合成和吸收的肝肠循环在中国人民银行提供各种windows开发有效的治疗方法。治疗目标位置用红色突出显示。熊去氧胆酸(UDCA)是经典的治疗,和它的基本机制是调整BAs的新陈代谢。治疗PBC的第一部分涉及针对BAs合成、核受体和药物主要目标(NRs)如farnesoid X受体(FXR),孕烷X受体(PXR)、过氧物酶体proliferator-activated受体α(PPARα)和本构雄烷受体(汽车)。主要BAs合成主要通过经典的通路,CYP7A1被限制酶。FXR受体广泛表达于肝细胞和肠上皮细胞,并通过小异质二聚体的感应BAs抑制CYP7A1伙伴在肝细胞,而在肠上皮细胞,诱导生产FGF-19,徒通过FGFR4抑制CYP7A1 BAs合成。PXR在抑制CYP7A1也起着至关重要的作用。通过MDR3和MRP3/4 PPARα促进BAs流出,排毒BAs和抵消内在的胆汁CYP3A4的毒性。第二个方面主要关注gut-liver轴和肠道微生物,包括肠道微生物群和顶端sodium-dependent胆汁酸转运体(ASBT)抑制剂。 Secreted BAs are actively absorbed via luminal ASBT in the distal small bowel, from where they are transported to the portal circulation via organic solute transporter (OST). The reabsorbed BAs are taken up by hepatocyte sinusoidal membrane protein NTCP and re-secreted. The third aspect targets biliary epithelial cells (BECs), as apoptosis of BECs plays an important role in PBC pathogenesis. BECs secrete inflammatory cytokines/chemokines and other antimicrobial molecules, serving as a bridge between bile acid metabolism and the immune response. BAs,Bile acids; PBC, primary biliary cholangitis; UDCA, ursodeoxycholic acid; NRs,nuclear receptors; FXR, farnesoid X receptor; PXR, pregnane X receptor; PPARa, peroxisome proliferator-activated receptor alpha; CAR, constitutive androstane receptor; CYP7A1,cytochrome P450 family 7 subfamily A member 1; FGF-19,fibroblast growth factor 19; FGFR4,FGF receptor 4; MDR3,multidrug resistant protein 3; MRP3/4,multidrug resistance-related protein 3/4; CYP3A4, cytochrome P450 family 3 subfamily A member 4;ASBT,apical sodium–dependent bile acid transporter; OST, organic solute transporter; NTCP, sodium taurocholate cotransporting polypeptide; BECs,biliary epithelial cells.

3.1古典医学的进步和机制

UDCA建议作为中国人民银行标准的一线治疗。建议突出了剂量反应关系和13-15mg /公斤剂量的重要性(118年)。UDCA是内生胆汁酸,以多方面来发挥其治疗作用机制,包括加速胆汁酸肝肠循环,稳定胆道HCO3^{- - - - - -}伞,抗凋亡、抗炎(119年)。一个大型多中心研究表明,UDCA治疗改善肝移植(LT)无生存与中国人民银行所有的病人,不管疾病阶段和观察到的生化反应118年,120年)。不幸的是,尽管UDCA单一疗法改善整体LT-free生存,大约30 - 40%病人不积极回应UDCA。最近的一项研究表明,中国人民银行从附加疗法中获益更多病人UDCA结合糖皮质激素或免疫抑制剂(121年)。苯扎贝特结合UDCA导致更好的生化反应和降低死亡率预测或LT需要比仅UDCA治疗(122年)。

3.2针对胆汁酸受体

BAs由一群众多内源信号分子,每个激活特定的受体,如farnesoid X受体(FXR),孕烷X受体(PXR)、过氧物酶体proliferator-activated受体α(PPARα)本构雄烷受体(汽车)和维生素D3受体(VDR),以及膜受体G protein-coupled武田G蛋白受体5 (TGR5)和sphingosine-1-phosphate受体2 (S1PR2)在胃肠道。生理,BAs受体作为一个保安在维持肠道屏障功能和门户的压力。BAs作用于无数的关系,包括FXR和PPAR调节胆汁淤积,炎症和纤维化。毫不奇怪,英航受体热情地追求在中国人民银行作为潜在的治疗靶点。

3.2.1 Farnesoid X受体

FXR-agonists目标肠道和肝脏(图2)。著名的FXR受体激动剂是亚奥理事会,发挥抗炎和anti-fibrotic作用通过瞄准的激活肝脏正弦内皮细胞和枯否细胞。亚奥理事会被推荐作为二线治疗UDCA非急救员。亚奥理事会被证明是有效的和安全的在一个3年的临床试验和后续研究(123年)。在大约43%的功效也明显UDCA无实际(124年)。亚奥理事会的推荐剂量5-10mg,瘙痒发生率增加剂量(125年)。FDA在2021年发布了一个新的警告,亚奥理事会中使用中国人民银行晚期肝硬化患者应限制由于严重肝损伤的风险(126年)。UDCA和亚奥理事会为患者提供满意的临床结果不足应对UDCA单一疗法(127年),而附加疗法与亚奥理事会和苯扎贝特改善难治性PBC的预后标记(128年)。UDCA的三重联合治疗,亚奥理事会和一类改进或规范化PBC的生化和临床特征,如瘙痒,但安全性和副作用需要评估更长和更大规模的研究(129年)。中国人民银行的新疗法针对NRs包括FXR和PXR生成的令人鼓舞的结果。FXR受体激动剂和PXR受体激动剂可能是一个潜在的方法避免肝硬化,亚奥理事会和布地奈德联合治疗等中国人民银行(130年)。长期的亚奥理事会疗法似乎优化PBC的预后。亚奥理事会是一个甾体FXR受体激动剂,可怜的生物利用度和溶解度。进一步的研究在亚奥理事会的药理学和毒理学特性及其衍生品可能有助于增强其疗效。另一个甾体FXR受体激动剂,edp - 305,抑制肝损伤和纤维化没有促进导管增生反应两个与预先设定的胆汁纤维化小鼠模型(131年)。然而,二期随机、双盲、安慰剂对照研究(NCT03394924)患者edp - 305中国人民银行没有达到主要终点(132年)。

非甾体类合成FXR受体激动剂也在治疗胆汁淤积疾病治疗有效。例如,Tropifexor (TXR)结合FXR配体结合域和监管FXR目标基因在肝脏和小肠。TXR FGF19分泌增加了激活FXR在回肠和抑制肝脏胆汁酸合成。TXR抑制胆汁郁积的肝损伤和纤维化调制gut-liver轴(133年)。临床试验表明,TXR普遍安全,耐受性良好30 - 90 ug的每日剂量,改善胆汁郁积的标记和肝细胞损伤的标志(134年)。TXR改善初级胆汁酸腹泻以延长提升结肠运输半场(135年),但类似的副作用,瘙痒为亚奥理事会仍然存在,因为TGR5激活。

2期临床试验(NCT02943447)的另一个非甾体类FXR受体激动剂,Cilofexor (gs - 9674)收益率有前景的结果,9%的PBC患者达到目标端点的高山小于1.67 ULN 30毫克组和14% 100毫克组。然而,7%的患者在100毫克组由于瘙痒停止治疗。实验研究表明,non-bile酸FXR受体激动剂PX20606大大改善门静脉高压部分门静脉结扎诱导non-cirrhotic高血压。PX20606也减少肝纤维化和正弦障碍四氯化碳诱导肝硬化啮齿动物模型(136年)。PX20606在胆汁淤积等疾病的影响,中国人民银行还有待确定。

3.2.2过氧物酶体proliferator-activated受体受体激动剂

PPAR和FXR属于核受体家族。PPAR调节胆汁的形成、炎症和纤维化转录修饰符。PPAR核受体有3个亚型,PPARαPPARδPPARγ。苯扎贝特和非诺贝特主要是两种类型的PPARα受体激动剂用于治疗中国人民银行。苯扎贝特被认为是第三选择治疗PBC UDCA和亚奥理事会之后。临床试验的附加治疗苯扎贝特和UDCA 24个月报告较高的完整的生化反应和改善肝纤维化UDCA单药治疗组相比,联合治疗组(137年)。非诺贝特是一个更有选择性PPARα受体激动剂,显著提高肝生化参数和缓解瘙痒在中国人民银行(138年)。非诺贝特结合UDCA治疗改善LT-free生存和组织学特性,包括先进的中国人民银行或纤维化和ductular损伤,肝肝硬化患者(139年,140年)。Pemafibrate,一个新的选择性PPARα调制器,推荐与血脂异常治疗中国人民银行,或贫穷患者应对UDCA单一疗法或苯扎贝特加UDCA联合治疗(141年)。也指出,从非诺贝特或苯扎贝特转向Pemafibrate减少患者不良反应不完全反应或肾功能障碍(142年,143年)。

Seladelpar (mbx - 8025)是一种选择性PPARδ受体激动剂。二期试验报道,患者接受Seladelpar可以恢复正常化高山水平治疗12周后,但研究提前终止是由于增加了转氨酶高剂量组(144年)。第三期临床试验(增强)Seladelpar发现高山水平与轻度至中度不良反应显著降低近45%的患者10毫克剂量(145年)。其有效性改善肝脏生化和症状,Seladelpar可能是一个未来的二线代理中国人民银行(146年)。

Elafibranor双重PPARα/δ受体激动剂,显著降低中国人民银行在12周疾病活动标记在二期临床试验(NCT03124108) (147年)。一个双盲III期试验(从格;NCT04526665),旨在验证有效性和安全性elafibranor(80毫克/天)在中国人民银行胆汁郁积,目前正在进行。Saroglitazar是一种新型的双PPAR激动剂(a /γ)。saroglitazar的临床试验显示承诺快速和持续改进的高山治疗PBC患者(148年,149年)。

3.2.3孕烷X受体

PXR参与调控生物合成、运输、和BAs的新陈代谢。它调节英航显示合成的胆固醇7 a-hydroxylase (CYP7A1)。PXR也anti-fibrotic和消炎作用。布地奈德是一个双重核糖皮质激素受体的激动剂和PXR,有抗炎和免疫抑制功能。布地奈德还参与BAs合成、代谢和运输。不幸的是,布地奈德non-UDCA响应附加治疗PBC患者UDCA没能减少肝脏病理学(150年)。此外,布地奈德不推荐或肝硬化患者由于增加门静脉血栓形成的风险(132年)。

3.2.4关系之外的其他anti-cholestatic代理

FGF19是一种内分泌激素,antifibrotic影响通过减少胆汁酸合成和激活的氧化应激反应。Aldafermin (NGM282),非致瘤性FGF19模拟,提高胆汁郁积的肝酶水平与安慰剂比较的临床试验(NCT02026401)和良好的耐受性在PBC患者(151年)。未来的研究应该关注减少肝代谢失调或肝硬化。

3.3针对gut-liver轴和肠道微生物

gut-liver轴之间的错综复杂关系,肝硬化和门脉高压为中心的定位目标gut-liver免疫轴作为中国人民银行的潜在的治疗策略。gut-liver轴突出了肠道和肝脏解剖和功能关系密切。肠道失调受损的肠道屏障和改变人类免疫状态,使细菌代谢物到达肝脏通过门静脉(116年)。模式识别微生物分子的细胞表面受体导致免疫系统激活后续促炎反应肝脏。肠道微生物生态失调在首次治疗PBC明显,可以部分改善UDCA (152年)。肠道微生物群和细菌易位PBC的发病机制中发挥重要作用,肝硬化及其并发症的门静脉高压(152年,153年)。肠道微生物群中起着关键的作用在调节胆汁酸代谢,影响肠道通透性和通过FXR门静脉高压。同时,肝硬化和门脉高压可以影响微生物和增加易位。

3.3.1 microbiome-based疗法

的三个生物群落微生物包括immunobiome endobiome xenobiome,与主机交互淤胆型肝病的发病机制中扮演很重要的角色(154年)。分子细菌蛋白质之间的模仿可能产生体液和细胞免疫反应打破宽容PDC-E2揭示了微生物的复杂的编排和immunobiome PBC发病机理(155年)。最近的研究报告说,在肝纤维化患者,微生物组成和胆汁酸成分改变,这表明人类肠道微生物群,胆汁酸轴是一个潜在的目标治疗肝纤维化(156年)。的当前进展肠道microbiome-based治疗包括抗生素、益生菌、粪微生物群移植(FMT)和精密microbiome-centered疗法。虽然这些策略已经成功地用于治疗淤胆型肝脏和肠道疾病(157年),他们没有在中国人民银行检查。调节BAs体内平衡通过瞄准FXR仍然是主要的治疗策略在中国人民银行针对肠道微生物组。BAs的肝脏生化值和循环水平都提高消胆胺PBC患者管理后,他们的肠道微生物群,BAs的构成也改变了。消胆胺的影响在肠道共生的成分和功能改变也明显(158年)。胆汁酸微生物群应该探索治疗PBC的交互。

3.3.2顶端sodium-dependent胆汁酸转运蛋白抑制剂

肝脏具有巨大的容量调节胆汁淤积减少吸收系统和BAs合成。ASBT抑制剂可以增加肠道胆汁盐吸收和减少英航负载,和逻辑上应该考虑治疗中国人民银行。几个试验进行小分子ASBT抑制剂在中国人民银行。这些试验集中在中国人民银行的瘙痒症状。Linerixibat (GSK2330672) ASBT的选择性抑制剂,可能在这种疾病治疗淤胆型瘙痒。三个试验(NCT05448170)(线)记录Linerixibat有效地减少瘙痒和血清总BA浓度与安慰剂比较,也容忍(159年- - - - - -161年)。然而,预防肝硬化数据不可用。第三期临床试验(NCT04950127)命名闪耀全球Linerixibat瘙痒疗效和安全性的研究正在进行。本研究旨在评估230年Linerixibat参与者的疗效和安全性与中国人民银行和胆汁郁积的瘙痒。

Maralixibat (Lopixibat / LUM001 / SHP625)是一种选择性ASBT抑制剂。在二期RTC (NCT01904058)的一项研究中,没有明显的差异减少瘙痒、胆汁淤积、肝细胞损伤标记maralixibat和安慰剂组之间由于强大的安慰剂效应。

分泌素(Sct) /分泌素受体(SR)信号通路调节碳酸氢盐的雨伞和刺激胆汁通过循环cAMP-mediated碳酸氢盐的囊性纤维化跨膜电导调节(雌性生殖道)和激活阴离子交换剂蛋白2 (AE2),在保持胆汁内稳态中发挥了关键作用。血清学Sct的表达和SR肝胆的早期PBC患者和Sct水平增加。老对手(Sec 5-27)降低胆管损伤和肝纤维化通过抑制Sct / SR轴在早期中国人民银行(162年)。Sct调节胆汁扩散和碳酸氢盐分泌cholangiocytes通过SR在小鼠模型和人类晚期中国人民银行的样本。减少Sct CFTR / SR /检测/ AE2轴和前级蛋白2 (Agr2) / MUC1水平被发现在人类PBC cholangiocytes孤立的后期,他们经过一个星期的恢复在体外治疗与Sct。这样减少胆汁Sct / SR /雌性生殖道/ AE2表达式和胆汁碳酸氢盐水平导致晚期肝脏炎症和纤维化疾病在中国人民银行的小鼠模型。重要的是,ductular反应和胆道衰老改善通过提供Sct (163年)。短期和长期Sct治疗促进碳酸氢盐和黏液分泌和肝脏胆汁酸排出,从而减少淤胆型和有毒BAs-associated损伤晚期中国人民银行小鼠模型(163年)。这表明Sct的表达/ SR信号可以随中国人民银行疾病阶段。进一步理解微分Sct机制/ SR肝胆的细胞中表达中国人民银行需要设计新的诊断和治疗方法对中国人民银行的管理。

3.4针对胆道上皮细胞

bec是主要类型的肝上皮细胞衬细胞内和细胞外胆管,形成一个胆道树。bec表达MHC类I和II类和积极参与免疫介导的肝脏疾病。免疫,bec分泌炎性细胞因子/趋化因子和其他抗菌分子TLR先天免疫细胞刺激后,出现抗原作为装甲运兵车,以及IgA和各种抗菌肽分泌到胆汁(164年)。bec主要表达CD58(淋巴细胞抗原关联3),CD80 (B7)和CD95 (Fas) (165年)。受伤,还可以调节衰老bec胆管周围的微环境通过产生趋化因子和细胞因子有关,这导致胆管损伤。2-OA-OVA-induced小鼠模型的自身免疫性胆管炎,BEC细胞凋亡明显在自身免疫性胆管炎的早期阶段,也与改变肠道微生物群。bec的凋亡诱导细菌介导TLR2信号(65年)。BEC的细胞凋亡被认为是一个初始步骤在中国人民银行损失的宽容,其次是渗透的CD4 +和CD8 + T细胞和肝损伤。最近的一项研究表明,emperipolesis经常观察到中国人民银行肝脏部分;这种现象更加突出早期比后期中国人民银行,是由CD8 + T细胞与BEC作为宿主细胞(166年)。61 Cysteine-rich血管生成诱导物(Cyr61)是一种新型的双免疫调节分子,可以调节先天免疫和适应性免疫。在体外研究表明,Cyr61调节肝内免疫通过抑制CD8 T细胞对bec和炎症细胞毒性的影响。过度的Cyr61在活的有机体内可以减轻肝脏炎症和bec损伤小鼠模型的中国人民银行(63年)。Cyr61可能是一个潜在的治疗PBC候选人。

3.5针对肝纤维化

Setanaxib (GKT137831)是一种选择性抑制剂对烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX)同种型1和4。这种抑制剂可能减缓或逆转淤胆型纤维化(132年)。减毒肝纤维化和活性氧产量MDR2基因敲除小鼠(167年,168年)。大型第二阶段试验(NCT05014672) setanaxib完成后,在肝脏明显降低刚度和大幅减少胆汁郁积标记后24周(132年)。

Lysyl oxidase-like蛋白2 (LOXL2)是一个关键酶在器官纤维化的发展。LOXL2与bec受伤。vegf在肝纤维化和促进肝纤维化进程。Anti-LOXL2治疗性抗体抑制LOXL2,因此减毒实质和胆道纤维化以及促进肝纤维化逆转在动物实验(169年)。LOXL2是一种很有前途的治疗目标治疗胆道和non-biliary纤维化。正在进行的临床试验的结果LOXL2马伯Simtuzumab肝纤维化疾病患者可能为新anti-fibrogenic治疗PBC打开窗户。

Setanaxib (GKT137831)是一种双重烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶(NOX) 1/4抑制剂,而发挥抗炎和antifibrotic效果。GKT137831减毒肝纤维化,减少活性氧的肝细胞凋亡和生产在动物模型(170年)。GKT137831改善胆汁郁积和炎症在中国人民银行的标志。多中心2期研究(NCT03226067)旨在评估安全性和有效性的GKT137831 UDCA PBC患者不完整的反应。六周临时分析显示有快速降低GGT和高山水平剂量依赖性的方式,没有副作用171年)。

4新兴策略

最近的进步分子和组织培养技术已经大大扩展的范围和潜在的开发方法治疗自身免疫性疾病(172年- - - - - -175年)。在这里,我们将讨论一些前所未有的机遇及其潜在的应用在小说在中国人民银行中国人民银行疗法的发展。

4.1遗传和环境因素

遗传学长期以来被公认在自身免疫性疾病易感性方面发挥重要作用。Geo-epidemiological家庭风险的研究在中国人民银行提供了证据,病例对照研究以及全基因组关联研究已经确定了各种HLA和non-HLA等位基因与中国人民银行相关。然而,这些等位基因non-PBC具体和大多数non-HLA识别位点也发现在其他自身免疫性疾病易感基因和不同研究人群(176年)。广泛研究协会的HLA二类等位基因与中国人民银行的发展。特别是,DRB1 * 08年等位基因家族,DRB1 * 0801,DRB1 * 0803,DRB1 * 14,DPB1 * 0301敏感和DRB1 * 11,DRB1 * 13为保护等位基因(177年- - - - - -180年)。最近的一项研究从日本确定hla dq等位基因,DQB1 * 06:04和DQB1 * 03:01疾病防护等位基因(181年)。高患病率HLA DRB1* 0301 -DQB1* 0201单体型PBC患者在撒丁岛也被报道(182年)。

GWAS分析从欧洲国家,北美,日本和中国已经确定HLA等位基因,与易受中国人民银行拥有强大的联系,揭示超过40 non-HLA等位基因导致中国人民银行易感性(183年- - - - - -193年),但他们可以研究和人群不同。这些等位基因主要属于基因和通路参与抗原表达和生产IL12 (IRF5, SOCS1 TNFAIP3 NF-κB,IL-12A),激活T细胞和干扰素-生产(TNFSF15、IL12R TYK2 STAT4, SOCS1 NF-κB,TNFAIP3),以及激活B细胞和免疫球蛋白生产(POU2AF1、SPIB PRKCB IKZF3,ARID3A)。这些免疫途径的协会与中国人民银行提供机会的发病机制战略治疗设计个性化医疗。流行病学研究表明,中国人民银行频繁暴露在环境中的化学物质如指甲油、烟草烟雾中的化学物质和激素替代疗法的风险大大增加中国人民银行(194年)。细菌感染和外源性物质已经被提议作为候选人环境因素可以解释公差分解和生产PBC-specific ama (195年)。大规模的病例对照研究一直检测到一个协会的中国人民银行与尿路感染所致大肠杆菌,因为大肠杆菌人类PDC-E2 PDC-E2分子相似,ama的immunodominant目标(155年)。详细分析人类和AMA活动大肠杆菌PDC-E2表明接触大肠杆菌能引起特定的抗体吗E。杆菌PDC-E2导致行列式传播和宽容的损失对人类自身抗原(13)。另一个细菌的兴趣Novosphingobium aromaticivorans,一个无处不在的xenobiotic-metabolizing细菌产生lipoylated蛋白质,高活性PBC患者的血清(155年)。遗传和环境因素之间的相互作用的复杂性(196年,197年)一起改变geoepidemiology和死亡率在中国人民银行进一步突出新方法的需要为了理解中国人民银行进一步推进的immunopathogenic基础治疗方法对个性化医疗(198年- - - - - -200年)。

4.2实验胚胎学

表观遗传学是研究DNA和修改相关因素的可继承集和不涉及DNA序列的变化(201年)。表观遗传信息控制细胞的异质性和身份从基因组序列是相同的在身体的所有细胞(201年)。有四种类型的表观遗传信息,即DNA甲基化、组蛋白的翻译后变化,非编码rna,染色质组织(PBC)缺乏数据(202年)。DNA甲基化是添加核苷酸胞嘧啶的甲基优先涉及CpG网站,通常导致基因沉默。转录后修饰的组蛋白改变DNA可访问性转录因子或转录激活或沉默基因增强子和影响力。这些修改包括乙酰化、甲基化、磷酸化ubiquitylation和sumoylation (201年)。这些非蛋白另一方面,非编码rna的rna不编码蛋白质,主要包括两类:小非编码rna (microrna)和长非编码rna (lncRNAs) (203年,204年)。这些表观遗传修饰可以治疗在中国人民银行的目标。

研究表明表观遗传失调的参与在中国人民银行。一项研究发现一个显著降低CD40L启动子甲基化水平在PBC患者CD4 + T细胞,导致更高水平的CD40L信使rna表达(82年)。此外,研究发现,血清免疫球蛋白M水平负相关与启动子甲基化模式。研究甲基化模式在同卵双胞胎不和谐的中国人民银行,发现ChrX地区不同的甲基化模式,在中国人民银行渊源者共同发现甲基化(205年,206年)。此外,它表明,不平衡在Treg / Th17轴在中国人民银行可能受到的影响FoxP3甲基化。在相同的研究中,这是证明DAC-mediatedFoxP3脱甲基作用在中国人民银行老鼠重建Treg / Th17平衡,导致肝损伤和炎症的缓解(51)。

中国人民银行影响女性比男性更频繁,这妨碍了得出的结论对潜在sex-dependent表观遗传异常。的转录后修饰组蛋白也被卷入中国人民银行。例如,从PBC患者T淋巴细胞表达水平较高β-Arrestin 1(βarr1)比控制,参与T细胞激活和自身免疫病理作用(207年)。最近,丙戊酸,一种组蛋白脱乙酰酶抑制剂,在肝脏和肾脏有antifibrotic影响在实验adriamycin-induced肾病模型(208年,209年)。虽然不是测试在中国人民银行的模型中,这需要进一步研究在这种情况下。

失调的microrna已经观察到中国人民银行,一项研究发现,mir - 506是中国人民银行,可以调节目标AE2信使rna,这可能导致中国人民银行的崩溃公差(210年- - - - - -212年)。有趣的是,mir - 506位于x染色体上,。相反,很少有lncRNAs与中国人民银行,但是段H19已被确定为一个关键球员胆管ligation-induced淤胆型肝损伤和调节在中国人民银行和其他胆汁郁积的障碍(213年)。段H19有多种功能,包括参与不同的信号通路和功能作为一个microrna的海绵(213年)。没有报道在活的有机体内模型或临床试验实施RNA干扰(RNAi)或小干扰RNA (siRNA)治疗治疗中国人民银行。进一步的研究针对致病性RNA-associated分子是必要的。总之,知识的表观遗传机制和表观遗传因素将有助于理解疾病过程和结果在PBC患者发展目标定向疗法在疾病的不同阶段。

4.3单细胞RNA和空间转录组测序

单细胞RNA (scRNA-seq)技术和空间转录组测序(ST)不仅可以发现新的细胞类型,但也显示出独特的每一个细胞的变化,极大地促进基因组学研究。GWAS协会报道,多个基因位点与中国人民银行各人群易感性(214年,215年),但没有定义任何候选基因。单细胞测序分析显示ORMDL3+ cholangiocytes有更高的代谢活动,也发挥着重要的免疫调节作用通过VEGF信号通路在PBC发病机理(216年)。最近,李等人报道了DUOX2的识别⁺ACE2⁺在人类和小鼠肝脏小cholangiocytes圣DUOX2⁺ACE2⁺cholangiocytes与免疫细胞在肝脏门户CD27的领域⁺记忆B细胞和浆细胞积累。有趣的是,它也指出:1)DUOX2的数量⁺ACE2⁺cholangiocytes减少与中国人民银行的开发和发展;b)聚合物免疫球蛋白受体(pIgR) DUOX2中高度表达⁺ACE2⁺cholangiocytes;c)的表达血清anti-pIgR自身抗体高度增加正面和负面的AMA-M2 PBC患者(217年)。综上所述,DUOX2⁺ACE2⁺小cholangiocytes anti-pIgR自身抗体水平可以进一步评估作为潜在生物标志物监测PBC患者的治疗方案。针对anti-pIgR自身抗体可能是在中国人民银行的一种很有潜力的治疗方法。

4.4瀑样

瀑样技术已经使用msc、肝脏瀑样可以模拟不同肝脏疾病和提高临床前药物治疗的可译性。瀑样三维结构,模拟器官的结构和功能在活的有机体内。他们来自干细胞,可以用来研究疾病和潜在的治疗方法(测试218年)。Biliary-like细胞确实可以从人类分离胆汁和培养长期胆汁瀑样(219年)。瀑样可以用来生成一个模型,中国人民银行可进一步用于研究疾病和它的底层机制(220年- - - - - -222年)。研究人员可以进一步使用瀑样测试潜在的药物或治疗PBC,然后可以转化为临床试验。一些作品已经开发出成功的瀑样模型能够概括的原发性硬化性胆管炎疾病炎症免疫概要文件(223年)。

机会隔离病人胆道干细胞将允许研究人员筛选管道药物,开发个性化治疗和为病人量身定做个体化的治疗。这种方法可以帮助确定新的药物或将现有药物治疗PBC的(219年)。另一方面,瀑样可以用来生成新的肝组织来取代受损或病变的组织。这种方法可以用于治疗终末期肝病由中国人民银行造成的。使用在人类肝细胞移植经历体外性常温灌注,Sampaziotis et al。(223年)表明,肝外瀑样能够成功地修复人类移植后肝内管道。令人吃惊的是,激活受体相互作用蛋白激酶(RIPK) 3-dependent necroptosis核心事件在中国人民银行(224年相关)和人类cholangiocyte瀑样可以概括cholangiopathy RIPK3-dependent necroptosis信号通路在体外(218年)。瀑样的潜在应用发展的中国人民银行和其他肝脏疾病的新疗法是光明的。

5当前研究差距和潜在的未来发展

PBC的发病机制涉及到许多因素,包括免疫异常,BAs代谢、肠道长寿法,bec受伤,gut-liver轴和纤维化的形成。虽然与广泛的临床前研究和临床试验,但似乎没有一个药物或一个机制有效地完全阻止疾病进展和肝硬化。及早阻止疾病发展的最终目标,以避免肝硬化及其并发症,组合方法针对多个机制及其相关的球员是必要的。多种免疫因子或BAs新陈代谢疾病不同阶段的中国人民银行扮演着不同的角色。干细胞疗法和anti-fibrotic疗法是中国人民银行的潜在有用的防止恶化。肝移植仍是目前最有效的治疗PBC患者终末期肝脏疾病。还需要长期的研究来评估目前的治疗的有效性,识别预测疾病进展和不良结果。临床医师之间的共同努力和湿试验科学家紧密合作利用最近的表观遗传学等研究进展,转录组和瀑样技术的使用开发未开发的地区在中国人民银行的疗法。最后但并非最不重要的是,中国人民银行的影响患者的生活质量和幸福是重要的,然而,有限的研究patient-reported结果在这种情况下。未来的研究应该关注识别以病人为中心的端点,反映了中国人民银行在日常生活的影响。 Clinically, PBC is heterogeneously presented with stages and clinical manifestations; we do not anticipate that there is one “magic bullet” for all PBC patients. Continuous effort in closing the gaps in deciphering mechanisms underlying the disease progress, identifying novel risk loci and vigorous research in candidate drugs will improve the diagnosis, clinical management and outcomes in patients with PBC.

作者的贡献

YY、LG、和PL先生写了主要的手稿文本和准备所有数据。XH先生,PL修改和编辑的手稿和数字。LG和PL共同起源和监督这项工作。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

本研究支持由河北省自然科学基金(H2021206239)。投资者没有参与设计,开展的研究中,收集、管理、分析、解释数据;准备、审查或批准的手稿;并决定提交出版的手稿。

确认

我们感谢我们的研究小组的专门的科学工作。所有数据都准备使用BioRender.com。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

术语表

www.雷竞技rebatfrontiersin.org

引用

1。Lv T,陈,李米,张D,香港Y,贾j .区域变化和时间趋势的原发性胆汁胆管炎流行病学:系统回顾和荟萃分析。J杂志(2021)36 (6):1423 - 34。doi: 10.1111 / jgh.15329