评论文章

前面。Immunol。,22May 2023
秒。细胞因子和免疫的介质
卷14 - 2023 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1146628

猛禽在淋巴细胞分化和功能的作用

嘉宁唐 ¹

吕洋¹

范关¹

希瑟·米勒 ²

尼尔斯·奥尔森Saraiva卡马拉³

路易莎·k·詹姆斯 ⁴

卡迈勒Benlagha ⁵

Masato Kubo说 ⁶

史蒂芬Heegaard ^7、8

帕梅拉•李 ⁹

Jiahui Lei¹

胡曾^10、11

成威他 ¹²

Zhimin翟^{13 *}

Chaohong刘 ^{1 *}

¹病原生物学系、基础医学院同济医科大学和国家重点实验室的诊断和治疗严重Zoonostic传染病,华中科技大学,武汉,湖北,中国
²Cytek生物科学、研发临床试剂,Fremont, CA,美国
³免疫学,生物医学科学研究所,圣保罗大学(USP)、SP、巴西圣保罗
⁴免疫生物学中心Bizard学院、伦敦大学玛丽皇后,伦敦,英国
⁵巴黎大学,研究所de矫揉造作的艾米丽,法国巴黎圣路易
⁶实验室细胞因子调控,整合医学中心(IMS) Rikagaku Kenkyusho,物理和化学研究所(日本)横滨研究所,日本横滨
⁷眼科学系Rigshospitalet斯特鲁普,哥本哈根,丹麦
⁸哥本哈根大学临床医学系,哥本哈根,丹麦
⁹儿科和青少年医学,李嘉诚医学院,香港大学,香港,香港特别行政区,中国
¹⁰免疫学,梅奥诊所,罗彻斯特,锰、美国
¹¹风湿病学分工,医学系的梅奥诊所,罗彻斯特,锰、美国
¹²中药质量研究国家重点实验室,中国医学科学院,澳门大学,氹仔,澳门特别行政区,中国
¹³血液学、安徽医科大学第二医院,合肥,中国

mTORC1猛禽,一个关键组成部分,需要招募基质mTORC1并导致其亚细胞定位。“猛禽”有一个高度保守的n端域和七WD40重复,与mTOR交互和其他mTORC1-related蛋白质。mTORC1参与各种细胞事件和调节分化和代谢。直接或间接地,许多因素调节淋巴细胞的分化和功能对免疫至关重要。在这次审查中,我们总结了猛禽在淋巴细胞分化中的作用和功能,即猛禽介导的分泌细胞因子诱导早期淋巴细胞新陈代谢、发展、扩散和迁移。此外,猛禽调节淋巴细胞通过调节其稳态的功能维护和激活。

背景

哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,属于PI3K-related激酶(PIKK)的家庭。mTOR介导的磷酸化真核起始因子4 e结合蛋白1 (4 e - bp1)和p70 S6激酶(p70S6k),在调节日常代谢是至关重要的,包括调节蛋白质合成、细胞分化、衰老和自噬(1- - - - - -4)。phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) -Akt-mTOR信号通路是一个核心在许多形式的人类癌症通路(5),它通常在异常激活水平。mTOR在癌症的角色说明它的重要性作为癌症治疗的治疗目标(6- - - - - -9)。然而,mTOR起着至关重要的作用在正常生理条件下,在参与和调节基本的细胞代谢和分化(10)。

mTOR的发现可以追溯到1960年代。雷帕霉素的发现之后,这被认定为哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)。雷帕霉素,在1962年发现,抑制自身免疫反应和抑制肿瘤的生长11)。雷帕霉素与mTORC1 (12),是Raptor-mTORC1的抑制剂。雷帕霉素可以绑定FKBP12形式复杂,rapamycin-FKBP12,特定抑制剂的猛禽mTORC1 (13)。mTOR-FKBP12复杂,发现于1992年,介导mTOR anti-proliferative函数(14),在哺乳动物细胞中被确定通过基因筛查Rapamycin-resistance在1994年(15)。

mTOR有两个蛋白质复合物和作为一个核心组件在mTOR复杂1 (mTORC1)和mTOR复杂2 (mTORC2),具有不同的功能和特点是两个不同的蛋白质:regulatory-associated mTOR的蛋白质(猛禽)和rapamycin-insensitive mTOR的同伴(Rictor) (1,16)。自从mTORC1但不可以专门抑制mTORC2雷帕霉素,大多数研究都集中在mTORC1及其在代谢中的作用。先前的研究已经证明mTORC1作为合成代谢和分解代谢的中央监管机构,这档节目的特点就是应对营养条件(4)。mTORC1更关注的功能细胞的生长和生存,而mTORC2更倾向于细胞增殖和细胞骨架重塑。然而,解密的功能机制mTORC2更具挑战性因为缺乏具体的药理抑制剂(17)。mTORC1由三个主要组件:mTOR(核心部分),猛禽(监管蛋白质),mLST8(哺乳动物致命sec13蛋白质8)(10,18,19)和两个抑制子单元:PRAS40 (20.)和DEPTOR (21)(图1一个)。

图1

图1(一)mTORC1由mTOR、猛禽、mLST8 PRAS40 DEPTOR。mTORC1 mTOR是核心组成部分。猛禽和mLST8是另外两个主要组件和PRAS40 DEPTOR mTORC1两个抑制子单元。(B)在T细胞,mTORC1敏感三种信号包括免疫信号、营养和环境线索和mTORC1可以直接促进翻译起始和蛋白质合成磷酸化的核糖体蛋白S6激酶(S6Ks)和eif4e结合蛋白质(4 e-bps)。Raptor-mTORC1信号在细胞信号通路起着至关重要的作用,新陈代谢和自噬。

mTORC1猛禽,一个关键的一部分,新兵基质mTORC1绑定到特定的正则基板,导致mTORC1的亚细胞定位(22,23)。猛禽保守域的n端和七个WD40重复。这个独特的域将有助于mTOR的交互和mTORC1-associated蛋白(1,19)。猛禽基因的官方名称是RPTOR, KOG1 Mip1,和基因ID是57521。人类RPTOR基因位于染色体17岁,从80544838到80966368。mTORC1和其他相关的基因结构分子已经被Tatebe显然总结,h和盐崎恭久,K (24)。生长因子、氨基酸、脂肪和胆固醇调节mTORC1和溶酶体的功能是主要的目标(25,26)。

生长因子,如表皮生长因子(EGF)和胰岛素样生长因子(IGF)绑定到他们调解mTORC1-related受体信号通路PI3K-PDK1-Akt信号通路。mTORC1的核心部分,“猛禽”也是一个目标,当磷酸化,激活mTORC1 (27)。例如,增殖激活的蛋白激酶(MAPK)通路,ERK / RSK呃——导致猛禽的磷酸化,激活mTORC1 (28- - - - - -30.)。猛禽介导mTORC1细胞代谢等功能,因此,影响细胞的生长和发展。有许多研究证明猛禽/ mTORC1调节淋巴细胞基本代谢功能和分化通过控制并最终影响免疫(31日,32)。猛禽的作用是在各种不同的淋巴细胞,这评论我们系统地总结“猛禽”的角色。

猛禽在B细胞的作用

B细胞的发育过程是严格监管,过程中有很多检查站基因安排,积极的和消极的选择(选择31日,33)。观察免疫球蛋白链的表达和细胞表面蛋白质、B细胞的发育和成熟过程可以分为以下阶段:pre-pro B细胞阶段,职业B细胞阶段,早期前B细胞阶段,年底前B细胞阶段,未成熟和成熟的B细胞阶段,发展中地位的B细胞(BM或胎儿肝脏)。如果错误发生在分化过程中,会发生克隆删除(16,34,35)。为了避免这种干扰研究Raptor-mTORC1的函数时,研究人员淘汰猛禽基因在特定的阶段。他们发现Raptor-mTORC1不仅影响早期B细胞分化阶段,而且B细胞后,前B细胞阶段。猛禽被发现有许多重要的角色,包括促进B细胞产生Ig H链(本),导致维护前B细胞内环境稳态和生存,和调节B细胞的细胞内呼吸和糖酵解促进抗体生产(16)。在B细胞,猛禽调节B细胞分化和功能,虽然更多的调节分化的关键(36)。猛禽的影响通过细胞分化过程的生物能学在B细胞(16,34)。白介素- 7 (IL-7)是一个重要的B细胞成熟细胞因子(37,38)和删除猛禽导致生产IL-7下降,导致堵塞在B细胞的发展。

猛禽介导从pro-B过渡细胞以IL-7R前b细胞信号和Myc表达方式的依赖

通过使用猛禽^{fl / fl}老鼠,跨越猛禽^{fl / fl}小鼠转基因小鼠Mb1-Cre生成B细胞谱系猛禽删除小鼠,研究人员检查了mTORC1通路相关信号蛋白的表达水平包括猛禽,B220, CD43、, BP1 IgH2,搞笑L链(IgL) KO和WT老鼠骨髓。他们还旨在确定必要的表达条件WT组老鼠。最终结果是,猛禽的表达水平是高大型和小型前B细胞,而低小的不成熟和成熟的B细胞。不仅蛋白质的表达mTORC1 mTOR等相关信号通路和猛禽处于较高水平,但也在mTORC1下游蛋白信号通路,p-S6R p-4EBP1,表达水平更高。这些结果表明,在pro B和B细胞阶段,以前mTORC1信号通路和猛禽的表达更加活跃。减少猛禽水平B细胞阶段和后期IgM和IgD表达式(16)。展望更远的增加表达的猛禽pro B前B阶段通过检查相关蛋白的表达在WT和RaptorKO老鼠显示B细胞祖细胞RaptorKO老鼠,猛禽,mTOR, p-S6K1, p-S6R, p-4EBP1 WT组相比明显降低。这强烈表明,缺乏“猛禽”极大地扰乱了mTORC1信号通路。研究人员还利用流式细胞术等技术检测RaptorKO组中B细胞的数量,并发现不成熟和成熟B细胞的骨髓RaptorKO组在很大程度上没有相对于WT组。发现在外围组织,有B220 +脾脏B细胞数量减少,B2细胞,CD5 + IgM + B1a细胞(16)。总的来说,“猛禽”中扮演一个重要的角色在B细胞分化和B细胞表面标记的生产;猛禽的缺乏导致职业一块B B前阶段。进一步解释,基于原癌基因Myc的B细胞发展是至关重要的(39- - - - - -41),mTORC1发挥不可替代的作用在pro-B IL-7诱导Myc表达细胞(42)(图2一个)。其他研究也表明,缺乏猛禽抑制早期B细胞的能力妥善应对早期BCR刺激或表达BCR (16),因此,猛禽抑制B细胞发展过程的不足。

图2

图2(一)猛禽介导从pro B细胞过渡到前B细胞。猛禽的缺失导致mTORC1失活,这是一个下游效应器Myc IL-7R信号和基本的表达式,从而阻止过渡pro-B细胞前b细胞。(B)IL-7受体增加pro-B细胞和大前B细胞阶段,这对B细胞的命运是至关重要的。IL-7 B细胞分化过程中一个至关重要的细胞因子,以及缺乏猛禽的下调表达IL-7在不成熟的成骨细胞,导致异常IL-7 / Stat5信号,从而防止pro B细胞转变成前B细胞。

猛禽在不成熟的成骨细胞块IL - 7表达然后调节B细胞分化

B细胞在骨髓(BM)开发和成熟,所以生物活性成分在大英博物馆微环境影响B细胞分化(43)。此外,它已经表明,mTORC1调节细胞代谢和增殖以及分化。的堵塞mTORC1骨谱系细胞信号通路导致减少小鼠骨生产(44),它也表明,猛禽缺乏一些osteolineage细胞影响B细胞分化(36)。此外,早期成骨细胞可以产生C-X-C主题12 (CXCL12)和IL-7趋化因子,调节B细胞分化(必要的45- - - - - -47)。

IL-7为各种信号通路是一个至关重要的细胞因子。例如,STAT5a / b、PI3激酶STAT5 IL-7和SRC激酶都会被激活,这是至关重要的免疫(48)。相关研究表明,IL-7是必要的发展和成熟的淋巴细胞和IL-7调节B细胞的发展通过激活基质衍生因子1 (SDF1)和fms-related酪氨酸激酶3配体(FLT3LG) (49,50)。Osterix是锌finger-containing对于成骨细胞分化转录因子被证明是至关重要的(51)。研究发现,猛禽Osterix-expressing细胞缺乏导致数量减少的B细胞和抑制pro-B细胞转变成前B细胞。此外,它也被发现前B细胞的凋亡率是猛禽缺陷小鼠异常高于WT (36)。总之,猛禽的不足导致mTORC1块信号通路,抑制IL-7表达式。尽管IL-7相关途径,已经证明是猛禽老鼠缺乏导致增加的磷酸化Stat5箴B细胞,防止发展成前B细胞,然后成不成熟的B细胞(36,52,53)(图2 b)。

有趣的是,与重组小鼠IL-7提供RaptorKO老鼠后,B细胞的数量在所有发展阶段是接近正常(36,54)。此外,尽管CXCL12对B细胞的成熟至关重要和osterix-expressing表达的细胞,CXCL12的数量是不受影响的情况下猛禽基因特定的淘汰赛(36)。

猛禽在T细胞的作用

源自骨髓和成熟胸腺中T细胞是免疫系统的重要组成部分,每个个体生物(55)。胸腺中T细胞繁殖并运输到帮手,监管、细胞毒性和记忆T细胞(56,57)。过渡过程可以由多个因素的因素之一是mTOR信号通路,这三种信号包括免疫信号敏感,营养和环境因素(4,58,59)(图1 b)。T细胞比B细胞更加依赖猛禽。CD 4 +, CD 8 +子集和γδαβ子集由猛禽(60)。根据相关研究,mTOR相关信号通路调节T细胞的分化和功能通过调节代谢编程,有亲密的联系与膜分子表达和高分子合成(4,61年- - - - - -63年)。CD4 + T细胞(助手)在免疫发挥着不可替代的作用。辅助T细胞(Th)产生至关重要的细胞因子,激活细胞毒性T细胞反应到特定的免疫挑战(64年)。此外,Th谱系细胞产生的细胞因子免疫的关键(65年)。与其他淋巴细胞,mTORC1还可以调节辅助T细胞的新陈代谢,这包括在这些细胞调节糖酵解酶的表达,从而影响其增殖和功能(66年)。已经发现,与雷帕霉素抑制mTOR影响幼稚T细胞转变成Th1、Th2, Th17细胞等(67年- - - - - -69年)。

猛禽抑制CD8记忆T细胞通过下游效应器S6K1和eIF4E分化

CD8 + T细胞,也称为细胞毒性T淋巴细胞(ctl)细胞免疫的核心组件。因此,CD8 + T细胞的活化的目的是改善许多疫苗(70年)。雷帕霉素可以抑制interleukin-2-stimulated T细胞增殖。因此,它被广泛用于治疗自身免疫性疾病,尤其是在器官移植(3,12,71年)。在一个令人惊讶的研究中,与雷帕霉素治疗急性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染小鼠后,发现病毒特异性CD8 + T细胞的数量增加。这种现象以前的看法无疑引起了争议。在这项研究中,四个生物标记被用来作证的数量和质量记忆CD 8 +雷帕霉素对小鼠T细胞,包括CD127、CD62L KLRG1 Bcl2,都与长寿相关的保护性免疫(72年,73年)。为了解释这一反常现象,研究人员专门撞倒了猛禽基因使用基于逆转录病毒的RNA干扰(RNAi)系统,基本上证明了雷帕霉素抑制记忆CD8 T细胞分化。而尤其是CD8记忆T细胞,有一个不寻常的分化过程的抑制由于Raptor-mTORC1本质上信号通路(60)。研究人员终于发现Raptor-mTORC1信号通路的机制是通过抑制S6K1 eIF4E, mTORC1下游效应器用来抑制记忆的CD 8 + T细胞分化(图3)(60)。

图3

图3猛禽抑制CD8记忆T细胞通过下游效应器S6K1和eIF4E分化。猛禽的缺乏导致了异常的CD8 + T细胞的活化。

此外,其他研究人员报道,雷帕霉素可以抑制记忆CD8 + T细胞的增殖肠道和阴道粘膜。总体来说,这些研究结果发现一个新角色的猛禽和雷帕霉素淋巴细胞功能(74年)。

WAVE2保持T细胞通过绑定猛禽和mTOR体内平衡和功能

通过调节TCR-stimulated肌动蛋白细胞骨架动力学,黄蜂家庭verprolin同源蛋白2 (WAVE2)可以调节T细胞功能(75年)。根据一些研究,WAVE2表达造血细胞和WAVE2不足导致异常激活的T细胞。它也报道,WAVE2-related信号通路在入侵过程中发挥重要作用,癌细胞转移保持和可能是一个新颖的目标在未来癌症治疗(76年- - - - - -78年)。科学家们发现,波2 KO小鼠有严重的自身免疫性疾病和炎症反应与WT控件(79年,80年)。波KO小鼠脾肿大,淋巴结病,早期多器官淋巴细胞浸润,死了。也发现AKT-mTOR活化和代谢重编程是第二波KO小鼠特异表达,从而导致overactivation T细胞和自身免疫性疾病。此外,WAVE2还作为信号耦合调节T细胞抗原和细胞因子之间的。破坏抗原T细胞免疫反应和细胞凋亡率T细胞也发生在波2 KO小鼠。

机制是与mTOR WAVE2与细胞细胞核周围的地区和可以直接绑定到mTOR coimmunoprecipitate mTOR的T细胞和MYC-tagged mTOR转染细胞。此外,WAVE2还可以结合猛禽,然后导致coimmunoprecipitation,导致减少mTOR和猛禽在T细胞的数量。最终结果是WAVE2可以减少mTORC1因此导致mTORC1激活降低。此外,在WAVE2 KO条件,测试,有共同沉淀增加mTOR猛禽这意味着WAVE2实际上抑制mTORC1的功能。最重要的是,WAVE2导致“mTOR平衡”奠定了坚实的基础的T细胞内稳态和函数(图4)(80年)。

图4

图4WAVE2保持T细胞通过绑定猛禽和mTOR体内平衡和功能,这将导致coimmunoprecipitation并导致减少mTOR和猛禽在T细胞的数量。

猛禽调节T细胞的新陈代谢,促进Th2细胞分化

据研究,猛禽参与幼稚T细胞循环启动和促进分化成Th2细胞(81年)。猛禽的缺乏抑制幼稚T细胞进入细胞循环(82年)。机制是Raptor-mTORC1介导T细胞糖酵解和脂肪生成的项目奠定了基础的进入活跃的细胞周期。此外,糖酵解和脂肪生成的条件和Raptor-mTORC1通路也密切相关的细胞命运决定(83年,84年)。值得注意的是,Th2细胞分化率最高的糖酵解在所有效应T细胞(85年,86年)。

T细胞激活需要CD98和CD71(铁摄入量受体),这猛禽KO小鼠显示出减少的表达,意思猛禽介导细胞循环所需的营养吸收。进一步的研究还表明,缺乏猛禽抑制cell-cycle-related基因的表达和细胞周期蛋白D2 cell-cycle-related蛋白质等的生产和E, CDK2、到和CDK6。因此,“猛禽”调节细胞循环机械(81年)。有趣的是,需要注意的是,“猛禽”并不是必不可少的T细胞增殖扩散已经开始的时候,这意味着Raptor-mTORC1信号通路扮演配角的角色在随后的细胞分裂过程。

猛禽还可以调节T细胞的新陈代谢,然后间接调节T细胞的增殖。Hk2、Ldha Tpi1糖酵解酶,而他们的信使RNA表达水平降低了在猛禽KO T细胞。更重要的是,原癌基因的表达,这是一个重要的转录因子的T细胞糖酵解(87年猛禽KO)是减少T细胞。研究还得出结论,猛禽可以帮助T细胞的相互作用与CD28和TCR刺激信号,然后调节T细胞扩散细胞因子的生产包括il - 4和2,然后最终影响T细胞的增殖。研究还得出结论,猛禽的角色在促进分化成Th2细胞与Rheb无关,mTORC2,或一种蛋白激酶,mTORC1上游效应分子(81年,88年,89年)。

猛禽介导Th 1和通过绑定mTOR th17细胞分化

细胞分化的机制非常复杂,常常受到多种信号分子复杂的信号转导途径(90年)。在Th - 1细胞分化过程中,il - 12和IFN-γ刺激幼稚T细胞表达T-bet STAT4,介导幼稚T细胞转换Th1细胞(91年,92年)。也有很多因素调节Th17细胞分化。显然已经知道什么是il - 6和转化生长因子(TGF) -β可以上调的程度视黄acid-related孤儿受体γt (RORγt),最终促进幼稚T细胞的转化Th17细胞和CD4 + T细胞分化启动过程(93年- - - - - -95年)。此外,根皮素是一种dihydrochalcone结构的黄酮类化合物,具有许多生物活性特点和介导AMPK信号通路,从而调节Th17细胞分化平衡(96年)。Th17细胞分化也受到糖酵解代谢重编程。丙酮酸激酶M2 (PKM2)是一种糖酵解酶,把进入细胞核,激活STAT3促进Th17细胞分化(97年)。此外,STAT3-dependent, Th17细胞稳定IL-21和IL-23根据相关研究(98年)。

牛蒡L (ALF)属于中国传统医学用于治疗炎症性疾病,风湿性疼痛甚至发烧。Arctigenin是阿尔夫的一个组成部分,这可能是通过抑制有效治疗溃疡性结肠炎17 Th 1和细胞功能(99年,One hundred.)。这中药的机理是抑制细胞分化。在各种各样的CD4 + T细胞,Arctigenin可以选择性地抑制Th1和Th17细胞的激活(尤其是Th17细胞)的扰动的稳定性mTOR1复杂。Arctigenin抑制mTORC1的形成和mTORC1通路的激活(101年),进一步影响下游分子。在先前的研究中,雷帕霉素块猛禽和mTOR (102年,103年)。已经证明Arctigenin不会干扰mTOR的生产和猛禽,也抑制了猛禽和mTOR的绑定,从而抑制mTORC1的磷酸化信号通路下游分子如p70S6K和RPS6 (101年)。与此同时,overactivation猛禽和mTOR可以松了一口气的Arctigenin的函数。这充分体现了猛禽Th17细胞发展的作用。

此外,猛禽也通过其他调节Th1细胞分化和功能未知的机制。研究人员发现,在南卡罗来纳州Th1降低T细胞反应。长时间在肿瘤猛禽条件敲除小鼠(cKO)而详细机制仍需进一步的研究(104年)。

溃疡性结肠炎(UC)是一种慢性非特异性结肠粘膜炎症性障碍(105年)。虽然有很多关于加州大学的原因,越来越多的证据表明,机制是一个天生的自体免疫反应引起的Th1和Th17细胞子集和Treg细胞(106年,107年),这意味着“猛禽”可能是一个新目标的肠道炎症的治疗策略具有较强的临床和治疗的可能性(108年- - - - - -110年)。

猛禽调节γδT1和γδT17细胞分化和功能

像αβT细胞,γδT细胞是必不可少的战斗innate-like T细胞感染和肿瘤(111年- - - - - -115年)。尽管他们的数量远远少于αβT细胞免疫功能中发挥着不可替代的作用。猛禽不仅介导γδT细胞分化,而且调节免疫功能。猛禽的监管效果γδT细胞的分化也主要是通过调节细胞因子的分泌。Interleukin-17 (IL-17)第γδT(γδT17)和interferon-γ(IFN-γ)第γδT(γδT1)细胞有不同的代谢需求分别与更依赖糖酵解和磷酸化(116年)。其他研究人员还发现,CD27是一个独特的监管机构的γδT1和γδT17细胞的发展。根据研究,CD27 +γδT细胞转变成γδT1细胞,而其他类型会分化成γδT17细胞(117年)。进一步研究表明Raptor-mTORC1甚至可以调节T细胞糖酵解指导的方向分化(118年)。

在一项研究中,猛禽和rictor基因敲除小鼠被用来量化γδτ1和γδT17细胞。他们发现的速度γδτ1和γδT17猛禽KO小鼠细胞明显减少,而只有γδT17细胞率减少rictor KO细胞。这一现象表明,猛禽介导γδT1和γδT17细胞分化,而rictor仅参与γδT17细胞分化(118年)。此外,他们还发现,mTORC1促进IL-17γδT细胞表达(118年)。

同时,在先前的研究中,这是证明γδT细胞细胞因子提供了一个环境,如IFN-γNKG2D,调节免疫(112年,119年)。研究人员发现,猛禽的缺乏γδT细胞导致减少IFN-γ和NKG2D的表达。因此,猛禽KOγδT细胞的免疫效应能力明显下降(118年)。

猛禽在NK细胞的作用

自然杀伤细胞(NK细胞)是人体免疫系统的一个组成部分。来源于造血干细胞,他们主要关注antivirus-infection和肿瘤细胞消除。此外,NK细胞尤其参与过敏性反应和自身免疫性疾病(120年)。至于NK细胞,猛禽可以参与调节早期重组过程由IL-15R间接(121年)。IL-15对NK细胞已被证明是至关重要的发展和效应功能通过绑定IL-15Rα(CD215) (122年- - - - - -124年),IL-15R可以启动PI3K-p110δ/ p85αNK细胞,这是一个上游信号通路,可以触发mTORC1通路(125年)。研究发现,缺乏猛禽(mTORC1)导致成熟的NK细胞数量减少。此外,Raptor-mTORC1效应分子的表达,如需要Eomesodermin(加工)和扮演关键角色的过渡CD27阳性(SP) double-positive (DP) NK阶段。此外,减少DP和CD11b SP可以RaptorKO中观察到小鼠NK细胞群(126年)。

NK细胞的分化过程包括许多阶段包括常见的淋巴祖阶段(CLP)阶段,NK祖阶段(NKp阶段),不成熟的NK阶段(墨水阶段),和成熟NK阶段(mNK阶段)(127年)。此外,油墨细胞可以分为三个子集的细胞表面标记物的表达包括CD27和CD11b。子集是:CD27−CD11b−(DN,双重否定,也指油墨阶段),CD27 + CD11b−(单CD27积极),CD27 + CD11b +和CD27−CD11b +(双积极和单CD11b积极)。的表达CD11b标志着NK细胞的成熟,所以研究人员把CD27 + CD11b +和CD27−CD11b +子集到一个类别(127年)。在一些研究中,人们已经发现,猛禽的缺乏会导致堵塞CD27 + CD11b -阶段和CD27 + CD11b +阶段(128年)。研究人员还发现,NK细胞的发展都是由mTORC1 mTORC2。通过生成Rptor^{fl / fl}/ CD122^{Cre / +}和Rictor^{fl / fl}/ CD122^{Cre / +}老鼠删除猛禽和Rictor分别和Mtor比较NK细胞的表型^{fl / fl}/ CD122^{Cre / +}老鼠,研究者证明没有猛禽抑制不成熟的NK细胞的分化过程(CD27 + CD11b−)成熟的NK细胞而没有Rictor有限的分化CD27−CD11b−早期不成熟的NK细胞。此外,猛禽可以影响的具体删除的过程中NK细胞终端分化(129年,130年)。

此外,中介因素如E4 promoter-binding蛋白4 (E4BP4) Eomesodermin(加工),T-bet以及Tsc1所有调节NK细胞的发展和成熟121年,131年,132年)。已经被其他研究表明,E4BP4和加工可以维护IL-15,重视的NK细胞分化(133年)。NK细胞之间的交互和IL-15取决于CD122 NK细胞表面表达的水平(129年,134年)。

检查和比较E4BP4的表达条件后,加工,T-bet Rptor^{fl / fl}/ CD122^{Cre / +}和Rictor^{fl / fl}/ CD122^{Cre / +}老鼠发现加工和T-bet在猛禽KO NK细胞低表达,这表明“猛禽”中发挥着重要作用诱导的生产E4BP4和T-bet,从而调节NK细胞早期和晚期分化(129年)(图5)。

图5

图5(一)猛禽的缺乏表达下调的CD122 NK细胞表面。Raptor-mTORC1信号通路发挥作用,通过下游效应器包括E4BP4 NK细胞分化,T-bet, IL-15,本质上是NK细胞分化过程中需要。(B)mTORC1早期和晚期的发展是至关重要的NK细胞通过调节E4BP4 T-bet,虽然mTORC2只有通过调节T-bet NK细胞早期发展所必需的。

至于终端NK细胞的成熟过程,研究人员Rptor生成^{fl / fl}/ Ncr1-Cre^Tg和Rictor^{fl / fl}/ Ncr1-Cre^Tg老鼠。比较后NK细胞的数量和表型相关子集(CD27 + CD11b +和CD27−CD11b +) Mtor之间^{fl / fl}/ Ncr1-Cre^Tg和Rptor^{fl / fl}/ Ncr1-Cre^Tg结论是mTORC1(猛禽)是一个关键分子的终端分化阶段NK细胞(129年)。

猛禽iNKT细胞的作用

不变的自然杀伤T细胞(iNKT)也被视为一个独特的淋巴细胞谱系CD1d-restricted细胞。的帮助下CD1d TCR, iNKT糖脂类抗原细胞可以识别不被其他T细胞(135年- - - - - -138年)。iNKT细胞被视为typeINKT细胞的独特细胞α链,由Vα14Jα18编码和Vα24Jα18在小鼠和人类,分别,而细胞的β链不是不变的139年- - - - - -141年)。尽管iNKT细胞的数量很小,相比其他类型的T细胞,iNKT细胞是必不可少的在癌症、自身免疫、感染、过敏甚至肥胖(142年- - - - - -145年)。成熟的iNKT细胞可以参与先天免疫和适应性免疫是必不可少的,也有与B细胞(146年)。INKT细胞发挥作用,产生细胞因子il - 4、IL-17, IFN-γTNF-α合成配体刺激后α-galactosyl神经酰胺(α-GalCer) (147年- - - - - -149年)。α-GalCer分开海洋海绵Agelas mauritianus,它可以刺激,激活细胞毒性的能力iNKT细胞(150年,151年)。猛禽在NKT细胞的作用类似于B细胞的发育和功能,就像B细胞,猛禽比功能细胞分化的关键。它影响了CD NKT细胞表面分子表达水平和生产各种细胞因子,它在信号转导中发挥作用。许多科学家一直在这个领域工作,本文总结了重要的发现。

iNKT细胞可以分为类别根据分化阶段代表的表面标记CD24表达水平,CD44和CD161分组如下:(CD24 + CD44-CD161 -), (CD24-CD44 -), (CD24-CD44 + CD161 -)和(CD24-CD44 + CD161 +)命名阶段0到3。此外,CD161代表iNKT细胞的成熟的表达(138年,140年)。iNKT细胞的分化过程和函数可以由一些转录因子,如RORγt T-bet, Gata3,早幼粒细胞白血病锌指(PLZF) (138年,152年- - - - - -154年),直接或间接与“猛禽”的关系。iNKT细胞的数量在不同阶段变化明显猛禽KO小鼠相比WT组。具体来说,iNKT细胞阶段0和1的数量是在正常范围内,而iNKT细胞阶段2和3明显减少,表明Raptor-mTORC1需要在第二阶段转换和iNKT细胞成熟至关重要(155年,156年)。同时,通过进一步比较iNKT细胞的数量在阶段2和3中,可以得出结论,猛禽也介导iNKT细胞的分化过程阶段2到3。

已经证明,PLZF iNKT的重要中介细胞(157年),根据一些研究,猛禽的定位有助于PLZF iNKT细胞核。猛禽抑制能力的缺乏PLZF访问differentiation-related iNKT细胞的基因启动子(156年),导致分化阶段1和2之间的堵塞。这可能是上述现象的原因之一。

此外,注射小鼠α-GalCer激活iNKT细胞并导致严重的肝炎引起的过度TNF-α(158年,159年)。然而,在猛禽KO iNKT细胞,这种现象不在,这表明,猛禽参与调节TNF-αiNKT电池的生产。等细胞因子il - 4的表达水平和IFN-γ下降和iNKT细胞的增殖也废除了猛禽KO小鼠后刺激iNKT细胞(156年)。

猛禽的缺乏也导致iNKT1降低,增加了iNKT2,正常iNKT17细胞比率在老鼠身上。对此的解释可能是,猛禽可以调节转录因子的生产iNKT细胞,尽管仍然需要探索更深层次的机制(155年,156年,160年)。

结论和未来的前景

猛禽mTORC1的核心组成部分,起着至关重要和复杂的作用,淋巴细胞的分化过程和功能。然而,有冲突的结果猛禽在调节免疫的作用过程,这是专门研究使用猛禽淘汰赛。与进一步的技术和科学的进步,研究人员能够探索深入猛禽的特定角色。猛禽是基于最新的研究发现新现象,但与代谢性疾病模型如胃癌、结肠癌,糖尿病,等等。因为mTORC1扮演了一个角色在癌细胞的扩散和转移,猛禽的规定在肿瘤细胞的增殖和分化可能在未来是一个值得探索的方向。最后,猛禽在小鼠模型相关研究正在进行,已被局限于淋巴细胞的早期阶段,只有涉及到一些研究。简而言之,仍有很长的路要走从基础医学理论到临床应用,它往往是很难从小鼠模型过渡到人类,因此如果猛禽作为临床医学,研究需要做出更多的努力。本文总结了当前研究猛禽对淋巴细胞的影响,旨在帮助研究人员发现临床发现的新方向。

作者的贡献

JT写了这篇文章。LY, FG,嗯,数控,LJ, KB,可,SH, PL,杰,赫兹,CH修订草案。ZZ和CL组织修订草案。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

这个项目得到了Medjaden学院&研究基金会对年轻科学家(MJR20221030 MJR20221009)。

的利益冲突

作者嗯是受雇于公司Cytek生物科学。

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缩写

mTOR的猛禽,regulatory-associated蛋白质;rictor, rapamycin-insensitive mTOR的同伴;mTOR,哺乳动物雷帕霉素靶;PIKK PI3K-related激酶;4 e - bp1 4 e结合蛋白1;p70S6k, p70 S6激酶;mTORC1 mTOR复杂1;mTORC2 mTOR复杂2;表皮生长因子、表皮生长因子;IGF,胰岛素样生长因子; MAPK, mitogen-activated protein kinase; BM, bone marrow; IgH, Ig H chain; IL, Interleukin; WT, Wild type; Th cell, T helper cell; NK cells, Natural killer cells; Eomes, Eomesodermin; SP, single-positive; DP, double-positive; iNKT, Invariant Natural killer T cells; CXCL12, C-X-C motif chemokine 12; WAVE2, WASp family verprolin homologous protein 2; ALF, Arctium lappa L; PLZF, promyelocytic leukemia zinc finger.

引用

1。Hara K, Maruki Y,长X,吉野K-I, Oshiro N,希年代,et al .猛禽,一个有约束力的合作伙伴的目标雷帕霉素(TOR)介导TOR行动。细胞(2002)110 (2):177 - 89。doi: 10.1016 / s0092 - 8674 (02) 00833 - 4