评论文章

前面。Immunol。,09 February 2023
秒,自身免疫性和Autoinflammatory障碍:自身免疫性疾病
卷14 - 2023 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1107670

活性氧和线粒体损伤的作用在风湿性关节炎和靶向药物

Weiyao静 ^{1 __}

刘崔 ^{1 __}

Chenghong苏 ¹

丽美刘¹

平陈²

Xiangjun李²

兴华张 ³

博元 ⁴

Haidong王 ^{2 *}

Xiaozheng杜 ^{1 *}

¹Acupuncture-Moxibustion和推拿、甘肃中医药大学,兰州,中国
²风湿性和骨病、甘肃省级中医医院,兰州,中国
³针灸、甘肃省级中医医院,兰州,中国
⁴针灸和疼痛,甘肃中医药大学附属医院,兰州,中国

类风湿性关节炎(RA)是一种自身免疫性疾病,其特征是滑膜炎症,血管翳形成,骨和软骨的破坏。它有一个高伤残率。RA关节的缺氧微环境可能导致活性氧(ROS)积累和线粒体损伤,这不仅影响免疫细胞的代谢过程和成纤维细胞的病变滑膜细胞也上调一些炎症通路的表达,最终促进炎症。此外,活性氧和线粒体损伤参与血管新生和骨破坏,从而加速RA病程。在本文中,我们强调了活性氧和线粒体损伤积累对炎症反应的影响,在RA血管生成,骨头和软骨损伤。此外,我们总结了治疗目标ROS或线粒体来缓解RA症状和讨论研究的鸿沟和现有争议,希望为在该领域的研究提供新的想法和见解在RA有针对性的药物开发。

1介绍

类风湿性关节炎(RA)是一种自身免疫性疾病,其特征是滑膜炎症和血管翳,骨和软骨的破坏。它有一个全球患病率约0.5 - -1%,女性比男性更常见(发生1)。遗传学是一个关键因素在RA的发展,和性,吸烟,和环境因素影响RA的发展(2)。在RA,永久的t细胞和monocyte-mediated滑膜炎症疾病进展的根本原因。血管翳是RA病理特征的产品,与肿瘤性质驱动滑膜增生和骨侵蚀,从而最终导致残疾,严重影响患者的生活质量(3)。RA的发病涉及不仅关节,而且心血管疾病和间质性肺疾病,这是严重的并发症,导致一个较短的预期寿命在RA患者(4,5)。线粒体是一个重要来源的活性氧(ROS)在大多数哺乳动物细胞。然而,活性氧积累可能激活线粒体渗透性转换孔注射(mPTP药物)和内膜阴离子通道(IMAC)开放。注射了mPTP药物空缺可能释放大量活性氧,导致线粒体损伤(6)。活性氧和线粒体损伤不可避免地与几个关键在RA病理过程(7- - - - - -10)和线粒体功能的规定,清除活性氧,减轻氧化应激目前流行的RA治疗的目标11,12)。在本文中,我们描述的角色活性氧和线粒体损伤主要发生在类风湿性关节炎的病理变化,总结RA治疗的药物针对ROS或线粒体,并建议他们的研究相对较弱但在RA value-rich方向。

2在RA活性氧和线粒体损伤

线粒体是具有双层膜结构的细胞器,为机体提供三磷酸腺苷主要通过氧化磷酸化过程。这个过程包括五个线粒体呼吸链酶复合体;复合物I-IV构成了电子传递链和复杂的V是ATP合酶(13)。电子传递链氧化产生的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和黄素腺嘌呤二核苷酸糖酵解和三羧酸(TCA)循环和质子泵的线粒体内膜产生质子梯度。因此,线粒体可以传输电子和调节身体的氧化/还原氧化还原反应(14)。ROS主要包括自由基,如超氧化物阴离子( $O_{2}^{-}$ )和羟基自由基(OH^{- - - - - -}),非激进氧化剂如过氧化氢(H₂O₂)和单线态氧(¹O₂)(15)。ROS主要来源于线粒体电子传递链的电子转移过程复杂,O₂复合物I和II生产 $O_{2}^{-}$ 在线粒体基质和复杂的三世生产 $O_{2}^{-}$ 矩阵和膜间质,这是大多数ROS的前兆。 $O_{2}^{-}$ 在线粒体基质转化为H₂O₂锰超氧化物歧化酶,铜,zinc-containing超氧化物歧化酶主要转换 $O_{2}^{-}$ 在膜间质和胞浆,最终异化H₂o .在正常情况下,ROS生产和消除平衡和扮演一个角色在促进免疫和调节细胞周期(16)。

氧化还原内稳态是由活性氧生成和ROS淬火能力之间的平衡。当倾斜向ROS生产平衡时,氧化应激是创造条件。轻微的ROS累积会引起线粒体氧化的基本组成部分;在极端的情况下,它可以不可逆转导致线粒体损伤。心磷脂(CL)是一种二聚的磷脂的含量高不饱和脂肪酸主要分布在内心的线粒体膜。CL尤其容易ROS-induced氧化攻击。氧化氯重新分配内部线粒体膜的外膜(17,18)。氧化氯的积累在石注射导致mPTP药物形成。注射这些mPTP药物变化导致更多活性氧的形成,称为“ROS-induced ROS发布”(RIRR),并导致氧化应激反应(6)。事实上,mitochondria-derived线粒体活性氧可以自毁。ROS在mtDNA矩阵可引起氧化损伤,导致mtDNA突变,抑制线粒体有氧呼吸,减少ATP生产,破坏线粒体膜电位(ΔΨm)。这些变化最终导致线粒体去极化。最近的研究表明,持续的删除mtDNA导致不可逆转的线粒体损伤(19)。研究表明,谷胱甘肽(GSH)过氧化物酶4抑制剂(RSL3)诱发高活性氧表达小鼠胚胎成纤维细胞,增强线粒体分裂,线粒体膜电位损失,减少线粒体呼吸,和活性氧清除剂mitoquinone (MitoQ)保留线粒体完整性和函数(20.)(图1)。

图1

图1线粒体呼吸链复合物是生产活性氧的主要网站。活性氧可以催化为H₂O₂MnSOD或铜/ ZnSOD和活性氧积累导致mtDNA损坏和泄漏进入细胞质注射通过mPTP药物和VDAC通道。VDAC,压敏电阻器阴离子通道。mPTP,线粒体渗透性转换孔。活性氧,活性氧。超氧化物歧化酶SOD;IMM,内线粒体膜;IMS,膜间隙;石,线粒体外膜。Figdraw。

在RA患者,传真照片₂在关节腔明显低于正常组织(21),和关节腔缺氧是活性氧积累和基础条件的线粒体损伤滑膜组织(22)。ROS有很强的相关性与RA患者的疾病活动的水平。他们积极与c反应蛋白(CRP)和anti-cyclic含有肽病人的血液中瓜氨酸水平,可以作为一种间接评估指标的风湿性关节炎患者滑膜炎症的程度(23- - - - - -26)。先前的研究已经报道,18 mitochondria-related蛋白是调节和四个蛋白表达下调与RA患者,与mtDNA的损伤,线粒体膜电位降低,超氧化物,和细胞ATP水平。这些发现表明,线粒体损伤起着重要的作用在类风湿性关节炎(27- - - - - -29日)。事实上,ROS能调节免疫细胞功能和激活流程(30.,31日)。线粒体影响其细胞周期通过调节代谢和炎症趋势或细胞死亡和参与RA炎症(32,33)。呈synoviocytes (FLS)是关键在RA炎症效应细胞。活性氧和线粒体损伤调节FLS的扩散,入侵,和生产的炎性因子和影响FLS的生存影响细胞凋亡、自噬,其他进程由FLS的(34)。ROS可能导致mtDNA堆积在细胞质中,反过来又作为其分子模式(pamp)激活多个炎症通路和调节炎症反应(19)。在滑膜组织,ROS促进血管翳形成,诱导血管生成和血管生成移植诱导因子,VEGF和切口表达式(35- - - - - -37)。线粒体膜蛋白和异常的线粒体呼吸的变化影响这个过程(38)。此外,由于不同响应的破骨细胞和成骨细胞活性氧,活性氧诱导破骨细胞的分化和激活和成骨细胞的线粒体损伤和细胞凋亡。这有利于平衡对骨吸收的过程中,造成骨质破坏,而ROS影响软骨细胞的释放基质金属蛋白酶和活动,加剧了软骨损伤(39- - - - - -41)。因此,活性氧和线粒体损伤都参与了RA的发展(42,43)。在随机对照试验中,瑜伽是提高线粒体质量,减少氧化应激标记生产和改善疾病活动Score-Erythrocyte沉降速度和健康评估Questionnaire-Disability指数得分在RA患者,这可能是一种有益的兼职培训RA (44)。

3在RA炎症活性氧和线粒体损伤的作用

风湿性关节炎病变滑膜炎症反应是中央机制和主要因素导致血管翳(45,46)和软骨破坏(47,48)。subsynovial和内衬层改变在RA患者t细胞、B细胞、树突状细胞广泛分布于subsynovial区域(49)。他们一起开车滑膜炎症(50,51)。在RA滑膜衬里由滑膜巨噬细胞和fls的高度激活,产生大量的促炎因子,趋化因子,生长因子(52)。这些因素可以激活读者以及调节增殖、抗凋亡、侵蚀、迁移和其他病理行为(53,54)。线粒体损伤和氧化应激可以影响免疫细胞代谢过程,促进炎症的行为(55,56)。此外,活性氧和线粒体损伤的产品是好炎症反应的催化剂。

3.1调节免疫细胞的功能

3.1.1 T细胞

在RA,免疫细胞功能异常,产生大量炎症因子,如肿瘤坏死因子(TNF) -α,白介素6 (IL)和IL-17,分布在集群的患病关节,导致炎症风暴(57- - - - - -59)。Mitochondria-derived ROS协助抗原表示和t细胞周期有重要的调控作用和功能(30.,60)。研究表明,ROS促进Th17细胞分化,增加IL-17生产(61年)。使用ROS拾荒者显著抑制Th17细胞分化(62年)。的IEX-1基因扮演了一个关键的角色在这个过程中,IEX-1超表达显著抑制mtROS生产。胶原诱导的关节炎(CIA)小鼠的报废IEX-1有大量的Th17和表现出更严重的关节炎症(63年)。此外,缺氧不仅引起活性氧积累,而且诱发高表达HIF-1α(64年)。高压氧疗法降低了IL-17a水平,c反应蛋白,和类风湿因子在CIA小鼠通过调节HIF-1α的表达,促进亚群的分化,减轻氧化应激和炎症反应(65年)。CD3⁺t细胞和CD68巨噬细胞培养在缺氧环境中表现出更强的炎症反应(21),证实缺氧的重要作用的免疫炎症在类风湿性关节炎(27)。RA关节腔导致的缺氧环境改变免疫细胞代谢,氧化磷酸化过程受损,显著增加有氧糖酵解活动与RA生物(66年- - - - - -68年)。这个过程会导致乳酸积累和促进免疫细胞的炎症性行为(69年,70年)。t细胞在类风湿性关节炎更喜欢将葡萄糖分解成ATP的糖酵解途径;然而,这种现象的潜在机制仍然未知,及其与ROS的关系还不清楚(71年,72年)。的确,在t细胞活性氧的作用仍然是矛盾的,ROS能激活核转录因子的激活t细胞的表达(NFAT)和诱导原癌基因转录,导致t细胞激活(73年)。活性氧的积累会导致谷胱甘肽表达的upregulation由于氧化协调系统的存在。谷胱甘肽可以抑制NFAT和MYC基因激活,而谷胱甘肽生产保护t细胞新陈代谢的完整性(74年)。

在RA,减少线粒体DNA biostability mtDNA泄漏进入细胞质由于缺少DNA修复核酸酶(MRE11A)增加t细胞的促炎症趋势,而upregulation MRE11A表达减少线粒体损伤和对t细胞的抑制作用和免疫炎症(32,75年)。表达的丙二醛(MDA) H₂O₂在中央情报局的老鼠的爪子组织显著增加,与curarelinone和干预,苦涩的人参的有效成分,显著抑制氧化损伤和减少信号传感器的磷酸化水平和转录激活(STAT) 1, STAT3和Th1和Th17细胞在淋巴结(比62年)。Yun et al。(76年)使用rosmarinic酸干预诱导线粒体细胞色素C的释放和激活t细胞诱导凋亡子集RA患者通过阻断线粒体去极化。间充质干细胞(msc)有可能在RA治疗(77年,78年)。Th17细胞培养骨骨髓来源msc (BM-MSCs)可以减少TNF-αIL-17生产和恢复t细胞氧化磷酸化活动contact-dependent的方式通过一个机制相关的线粒体转移。Th17细胞可以通过吸收减少IL-17生产健康的线粒体在BM-MSCs免疫调节作用。RA-synovium-derived msc受损的线粒体转移Th17细胞,这可能是一个关键的原因持续在RA滑膜组织炎性反应(79年,80年)。此外,线粒体转移治疗纠正细胞代谢缺陷,增加ATP生产,减少ROS水平。因此,线粒体在调节免疫细胞功能的转移潜力治疗类风湿性关节炎(81年- - - - - -83年)。

3.1.2 B细胞

B细胞在免疫反应中发挥重要作用RA。一方面,B细胞能产生自身抗体,如类风湿因子(类风湿因子(RF)和抗蛋白抗体(ACPA),可以形成免疫复合物沉积在关节,通过补充和细胞的激活和促进炎症过程。另一方面,B细胞的抗原呈递细胞(APC),激活T细胞通过co-stimulatory分子的表达(84年)。B细胞耗竭疗法强调一些优势在RA治疗。美罗华(RTX)是一个human-mouse嵌合单克隆抗体靶向特异性抗原,B CD20,通过锁定诱导B细胞死亡的细胞毒性和吞噬作用由Fc受体γ。在RA患者anti-TNF应答不足,RTX可以减少水平的ESR、CRP、RF,并改善临床症状(85年)。然而,RTX看似有限的疗效滑膜组织中B细胞的数量。

BCR信号是一个关键的步骤,它控制B细胞的成熟和分化。内源性活性氧可以调节水平的BCR信号通过一个可逆抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶活性。这一过程与脾酪氨酸激酶激活阈值降低(麦克米兰(86年),清除活性氧的清除剂,n -乙酰半胱氨酸常导致受损BCR-induced激活(87年)。ROS影响B细胞的增殖和参与CD47-mediated G1期逮捕的B细胞,和清除活性氧可以有效地消除这种响应(31日)。此外,B细胞的命运很大程度上与线粒体功能。据研究,线粒体质量和B细胞的膜电位显著高于级调节复合(CSR)类型,而B细胞浆细胞分化(PCD)类型显示线粒体质量下降和膜电位(33)。新的研究表明,线粒体分裂因素能具体地绑定到TRAF 3调节B细胞凋亡的发展(88年)。这些研究证实了活性氧和线粒体和B细胞之间的联系。在RA的小鼠模型,ROS介导的B细胞自身抗原的宽容,和突变NCF 1基因ROS不足引起的,破坏抗关节炎(89年)。

3.1.3嗜中性粒细胞

中性粒细胞是白细胞总数的60%左右。他们是第一个细胞迁移到炎症和感染的网站。中性粒细胞具有多功能的异质性在编排适应性免疫反应。通过分泌,从血液中性粒细胞迁移涉及到组织和发布降解酶和ROS发挥细胞毒性作用在感染(90年)。证据表明,嗜中性粒细胞胞外陷阱(净),peptidylarginine deiminase (PAD)激活,和citrullinated肽代是RA发病机制的关键。激活中性粒细胞释放垫酶促进citrullination滑膜组织。识别的citrullinated肽MHC II促进T细胞激活和自身抗体生产。中性粒细胞在RA滑膜液和滑膜组织大量积累,和RA-FLS有能力内化NET-associated citrullinated肽,获得抗原呈递细胞(APC),和现在他们CD4 + T细胞诱导自身免疫反应(91年)。

滑膜组织中中性粒细胞ROS水平RA患者明显高于其他形式的关节炎患者。嗜中性粒细胞脱颗粒产生的ROS可能影响程度的氧化应激在类风湿性关节炎(92年)。临床研究观察增加细胞内线粒体氧化应激和抗氧化酶减少。细胞内ROS水平的多形核中性粒细胞(中性粒细胞)与炎症反应和疾病严重程度呈正相关(93年)。此外,RA滑膜组织高度表示中性粒细胞趋化因子和活性氧。他们失去了他们的迁徙属性和仍然居住在关节导致炎症和骨破坏通过招聘和激活免疫细胞(94年)。在RA,中性粒细胞与氧化应激和炎症形成一个恶性循环。在RA滑膜组织炎性微环境结合高浓度的活性氧可以共同诱导中性粒细胞neutrophil-dendritic (N-DC)分化和显示更多ROS生成和炎症趋势(95年)。甲氨蝶呤减少ROS的表达、CD177 CD11b循环中性粒细胞的RA患者,这可能是其治疗类风湿性关节炎的机制之一(96年)。线粒体甲酰肽(mtNFPs)是一个关键的分子模式与线粒体损伤,增加循环mtNFPs在RA患者中,与疾病相关的活动。mtNFPs可以诱导中性粒细胞激活通过甲酰肽受体1(玻璃钢1)(97年)。Plastoquinonyl-Decyl-triphenylphosphonium溴化(SkQ1),针对线粒体的抗氧化剂,不断删除从线粒体ROS和保护心磷脂从oxidisal内线粒体膜损伤。SkQ1干预改善关节炎指数和病理损伤严重程度RA老鼠和促进细胞凋亡的中性粒细胞在体外。这种机制可能是一个机制SkQ1施加它的药理作用(98年)。

3.2调制的滑膜病理行为

RA-FLSs有明显积极的特质;其原因与滑膜炎症刺激和表观遗传修饰(99年,One hundred.)。滑膜组织的缺氧环境和线粒体损伤负责滑膜炎症和氧化DNA损伤,增加读者的攻击性(101年)。据说微卫星不稳定性在RA滑膜组织中明显高于骨关节炎(OA)滑膜组织,表明减少DNA错配修复(MMR)能力和严重的DNA损伤。氧化应激可以下调RA-FLSs通过抑制DNA MMR系统hMSH6。氧化应激环境会干扰单碱基突变的修复过程,通过抑制DNA损害hMSH6(102年,103年),和突变基因,如P53和秉宪,会导致病态的行为,比如入侵和扩散RA-FLSs (104年,105年)。RA-FLSs活性氧积累会导致代谢异常,减少线粒体氧化磷酸化和ATP储备能力但在RA-FLSs糖酵解活动增加,促进RA滑膜炎症(106年)。高表达HIF-2αRA关节诱发多种趋化因子的分泌,促进FLS的迁移和入侵,诱发血管翳形成,加重骨质破坏(107年,108年)。此外,ROS和HIF-2α可以增强的迁移RA-FLSs通过调节CD70表达式,而可以减少氧化损伤,抑制其迁移(109年)。mtROS水平Treg RA患者与疾病活动增加,细胞和外周血单核细胞(PBMCs)培养与活性氧抑制剂显著降低RA-FLS炎症(110年)。这似乎是一个可能的原因的臭氧治疗类风湿性关节炎(111年)。

活性氧的积累会导致相应的激活Keap1 / Nrf2通路,和Nrf2转录各种抗氧化酶,包括超氧化物歧化酶(SOD)、血红素oxygenase-1 (HO-1)及谷胱甘肽。这是一个关键途径对抗氧化损伤(112年)。击倒Nrf2导致RA-FLS激活和促进其增殖(113年)。RA-FLSs的干预与白藜芦醇的表达显著增加Nrf2 HO-1,减少了生产ROS、MDA和核转录因子的激活kappa-B NF-κB p65,抑制RA-FLSs的增殖和迁移,并促进其凋亡(114年,115年)。同样,线粒体损伤的病理行为中扮演着重要角色FLS的,和健康研究表明,线粒体转移抑制LPS-induced FLS的扩散和迁移,促进细胞凋亡,这可以减少炎症反应(80年)。相比之下,诱导线粒体损伤正常fls的能促进NF-κB通路激活和ROS生产和增加的分泌炎症因子(116年)。腺苷5’一磷酸(AMP)激活的蛋白激酶(AMPK)是线粒体质量的一个关键调控蛋白(117年),它的激活显著抑制RA-FLSs的激活和增生(118年)。事实上,高表达的糖原synthase-1 RA-FLSs会导致糖原的过度积累和抑制AMPK表达,导致的高表达矩阵metallopeptidase (MMP) 1, MMP-9, il - 6,和CCL-2以及增加读者的增殖和迁移。干预AMPK-specific受体激动剂,爱卡,阻塞RA-FLS活动和改善症状在CIA大鼠(119年)。AMPK可以通过诱导线粒体自噬清除受损的线粒体和调节线粒体质量,减少ROS生产而移除受损的线粒体。然而,线粒体自噬具有两面性的影响(120年,121年)。一方面,促进mitophagy可以抑制多种fls的病态行为,减少炎症反应引起的mtDNA和活性氧(122年- - - - - -124年)。另一方面,线粒体自噬,细胞应对压力的一种方式,可能导致细胞的生存。提出了抑制线粒体自噬的能力有助于FLS的细胞凋亡,以及由不同时期的线粒体自噬的影响有所不同(125年- - - - - -127年)。因此,线粒体自噬在RA-FLSs和RA作用和机制需要进一步探索。

脂质过氧化造成的ROS是参与细胞凋亡、自噬、ferroptosis (128年)。然而,它仍然是有争议的在调节RA-FLS细胞死亡。H₂O₂降低线粒体膜电位和ROS增加生产治疗RA-FLS caspase-3和激活,caspase-9,诱发FLS的细胞凋亡和伯灵顿,过程与氧化stress-mediated激活巨噬细胞刺激1 (Mst1)和抑制AMPK-Sirt1信号通路(129年)。暴露在丝裂霉素C (MMC)已被证明在RA-FLS ROS增加生产,破坏ΔΨm,增加线粒体细胞色素C的释放和伯灵顿的比例/ bcl - 2和诱导细胞凋亡在RA-FLS (130年)。因此,ROS RA-FLS凋亡过程中发挥促进作用。相反,诱导的活性氧产量FLS的增加细胞自噬的水平,从而保护FLS的从细胞凋亡(131年)。有趣的是,击倒Atg 5提升RA-FLS炎症因子的表达和转录活动NF-κB,抑制其分泌RA-FLS-specific自噬的激活(132年)。Ferroptosis引起的细胞死亡是一种iron-dependent脂质过氧化(133年)。线粒体三羧酸循环和电子传递链也促进ferroptosis级数作为细胞脂质过氧化的主要来源生产(134年)。证据表明,ferroptosis是风湿性关节炎的病理过程密切相关,而感应FLS的ferroptosis有助于延迟在CIA小鼠关节炎进展(135年)。

RA-FLSs肿瘤细胞样的抗凋亡特征,抑制其增殖和迁移一直是关注的焦点在RA治疗。活性氧和线粒体损伤发挥重要作用在fls的扩散和迁移,他们已成为RA治疗的重要目标。方et al。(136年)开发了一个ROS-responsive小檗碱聚合物胶束的高程异常RA-FLSs ROS,这可以通过RA-FLSs提高小檗碱的吸收,抑制滑膜组织增生,并减弱识别活性氧和线粒体超氧化物的炎症反应。小檗碱的高效和有针对性的行动模式无疑为RA的治疗提供了新的方向。

3.3炎症通路的激活

活性氧可以破坏线粒体脂质膜完整性和注射导致mPTP药物异常,导致氧化损伤和泄漏mtDNA (137年,138年)。ROS和mtDNA pamp好的催化剂的一些炎症通路和氧化应激和炎症反应(之间的重要桥梁139年,140年)(图2)。

图2

图2氧化损伤环境和活性氧引起线粒体损伤,促使mtDNA泄漏和ROS的进一步增加。mtDNA由活性氧氧化形成ox-mtDNA, co-activating NLRP3促使casape-1成熟,激活IL-1β和地震。可以被AIM2细胞质mtDNA,调解AIM2的激活和促进casape-1的乳沟,调节炎症反应。认识到自由mtDNA,海巡署激活刺/ NF-κB通路在细胞质中。NLRP3, nod样受体蛋白质3。IL-1βinterleukin-1β。地震,interleukin-18。在melanoma-2 AIM2,缺席;注册会计师,循环GMP-AMP合成酶;刺痛,刺激干扰素基因;TLR9识别,toll样受体9; MyD88, myeloid differentiation factor 88; TRAF6, TNF receptor associated factor 6; NF-κB, nuclear factor kappa-B. By Figdraw.

3.3.1 NLRP3 inflammasome通路

nod样受体蛋白(NLRP) 3是一个multiprotein复杂,功能激活IL-1β(141年)。它与RA相关活动和炎症反应(142年,143年)。研究表明,tofacitinib调节Treg / Th17细胞内稳态通过抑制NLRP3炎症泡活动在RA治疗(144年)。活性氧可以促进Th17分化通过激活NLRP3 (145年)。ROS和mtDNA扮演一个关键的角色在组装NLRP3 (146年),LPS-induced炎症反应激活的巨噬细胞包括NLRP3,这一过程需要mtROS的参与。移除mtROS使用氢分子(H₂)显著减少NLRP3激活和炎症因子生产(147年)。mtROS导致氧化损伤的积累mtDNA和氧化形成线粒体基因(ox-mtDNA)。ox-mtDNA逃入细胞质碎片通过注射的mPTP药物和压敏电阻器阴离子通道(VDAC),反过来,启动NLRP3的组装。有趣的是,mtROS不诱导VDAC寡聚化。此外,逃脱ox-mtDNA被循环GMP-AMP合成酶(cga) /刺激干扰素基因(刺痛)信号和调解类风湿性关节炎的炎症反应。注册会计师之间的可能发生串扰/刺通路和NLRP3 (148年)。在线粒体DNA糖基化酶,OGG1 (mt-OGG1),可以还原ox-mtDNA,从而维护mtDNA质量。mt-OGG1超表达显著减少ox-mtDNA内容在细胞质和线粒体和抑制NLRP3激活(149年),表明缺乏DNA修复能力PBMCs RA患者(150年)。在未来,特定的DNA损伤修复使用集群定期空隙短回文重复(CRISPR)技术可能产生治疗RA患者(151年)。

此外,NLRP3是一个重要的蛋白在调节细胞pyroptosis。Caspase-1 NLRP3的关键效应蛋白。激活caspase-1使n端序列裂解gasdermin D (GSDMD)绑定到细胞膜产生膜孔,导致细胞pyroptosis和释放大量炎症因子(152年)。有效地,GSDMD-mediated pyroptosis促进mtDNA的释放过程。Gasdermin针对等离子体膜促进线粒体崩溃,导致初始积累mtDNA胞质(153年)。在一项研究中,ROS晋升的发展pyroptosis由NLRP 3。氧化应激导致四个氨基酸残基的氧化GSDMD在巨噬细胞和显著提高切割效率caspase-1 GSDMD (154年)。在RA-FLS, ROS能提高caspase-1水平通过激活G protein-coupled受体激酶2 (GRK 2) / HIF-1αNLRP 3,增加GSDMD的乳沟,促进pyroptosis FLS的。使用单体的衍生品的芍药苷(MDP)或删除ROS的磷酸化可以减少GRK 2和抑制FLS的pyroptosis (155年)。

NLRP3现在已经成为一个焦点在RA的研究中,NLRP3抑制剂强调治疗的潜力。MCC950是一种小分子抑制剂针对NLRP3。MCC950干预CIA小鼠抑制滑膜NLRP3激活,IL-1β的生产,减少和减轻关节炎症和骨破坏(143年)。激酶通路抑制剂、tofacitinib监管Treg / Th17细胞比率CIA小鼠和抑制NLRP3激活,而政府tofacitinib NLRP3废除这种效果,表明NLRP3过程中发挥了关键作用tofacitinib-mediated Th17细胞激活(144年)。OLT1177 NLRP3抑制剂,在痛风性关节炎和膝关节骨关节炎临床研究。它有一个显著的影响在改善疼痛的关节炎症。然而,它仍然缺乏应用程序在类风湿性关节炎(156年)。

3.3.2注册会计师/刺通路

注册会计师/刺途径主要是发现在细胞质中。这是一个关键途径调解自身免疫、无菌炎症,认识到免费的DNA和细胞衰老的细胞质和激活炎症反应(157年,158年)。注册会计师/刺途径已成为一个热点话题在癌症研究(159年)。肿瘤坏死因子是一个核心因素介导炎症在RA和减少mitophagy通过抑制PTEN-induced假定的激酶1 (PINK1),导致线粒体损伤。反过来,这就增加了水平mtDNA细胞质和直接激活注册会计师/刺通路,促进炎症的生产因素。击倒的注册会计师可以显著降低多种趋化因子的表达和减弱脚趾关节肿胀CIA小鼠(160年)。注册会计师/刺通路的激活导致活性氧积累和线粒体损伤和促进迁移和入侵RA-FLSs过程与河马通路的激活有关。的可拆卸的FOXO1和MST1河马通路的关键基因,显著抑制了迁移和入侵RA-FLSs (161年)。注册会计师/刺通路中发挥着关键作用在慢性炎症网络通过激活NF-κB NLRP3促进生产多种炎症因子(162年)。此外,抑制途径激活可以发挥治疗作用在类风湿性关节炎(163年)。然而,它在RA中的作用需要进一步探索。

3.3.3 TLR9识别/ NF-κB通路

toll样受体(TLR)是早期发现类中发挥重要作用的模式识别受体类风湿性关节炎的炎症反应(164年,165年)。TLR9识别PBMCs高度表达的RA患者和积极与炎症因子的水平,如il - 6和TNF-α。TLR9识别中扮演着重要角色在fls的之间的交互和中性粒细胞(166年,167年)。中性粒细胞胞外陷阱(网)的主要来源鸟苷自身抗体。NET-containing鸟苷肽通过TLR9识别途径可以通过fls的内化,提升读者的炎性表型和移植的表达主要组织相容性复合体II级分子,随后产生自身抗体通过演示Ag-specific t细胞(168年)。羟氯喹是经典的代理RA治疗,其治疗机制与抑制树突状细胞(DC)激活通过阻断TLR9识别激活(169年)。专门在mtDNA hypomethylated CpG序列结合的氨基端部分位于富亮氨酸重复TLR9识别区域,调解TLR9识别激活(170年,171年)。TLR9识别激活可以通过骨髓分化因子调解NF-κB磷酸化88 (MyD88),然后翻译的各种因素,包括il - 1、il - 6, TNF-α,调节炎症级联(172年)。此外,研究表明,ROS作为“第二信使”扮演着重要角色在调节b细胞成熟和lgG生产,需要的参与TLR9识别(173年)。然而,这方面的研究尚未报道在RA。

3.3.4 AIM2 inflammasome通路

缺席在melanoma-2 (AIM2) inflammasome属于先天免疫传感器,可以检测到双链DNA (dsDNA),包括mtDNA,细胞质中独立的序列。dsDNA可以形成PYD域与目标2螺旋灯丝,成核ASC,调解caspase-1的激活,并诱发pyroptosis过程或释放积极IL-1β和地震,它有很大的潜在炎症(174年)。AIM2、ASC和caspase-1更表现在患者的膝关节滑膜RA和OA比。他们与ESR、CRP水平呈正相关,这可能与高mtDNA风湿性关节炎患者滑液的表达式。抑制AIM2表达式或转染AIM2 siRNA可显著抑制增殖和炎症FLS的行为(175年)。ROS是一个关键因素导致mtDNA泄漏,减少和抑制氧化应激导致的线粒体损伤,释放dsDNA AIM2和激活(176年)。此外,ROS协助AIM2激活过程中在细菌感染(177年)。

4在RA活性氧和线粒体损伤血管生成的作用

血管翳是风湿性关节炎的病理特点产品,由新血管形成,炎症细胞,增生滑膜细胞,和机械化纤维蛋白(178年)。滑膜炎是血管翳的病理基础。持续慢性滑膜炎导致滑膜充血和水肿和逐渐积累的中性粒细胞和各种免疫细胞在滑膜组织,而fls的扩散和主动免疫细胞在滑膜组织中增加了对氧气和营养供应的需求,迫使microangiogenesis在滑膜组织,最终导致新生血管性网络和特异表达villi-like增殖肉芽组织的形成(179年- - - - - -181年)。因此,血管翳形成的关键一步是血管生成,它提供了一个补给增殖和迁移滑膜细胞和加重软骨破坏和侵蚀(182年)。在滑膜组织中线粒体损伤和氧化应激环境中关键因素诱导的血管生成(38,183年)。修复线粒体损伤或清除活性氧可以抑制血管生成(10,184年)。

低氧诱导因子是主要的监管机构应对ROS和调节血管生成。低氧诱导因子由两个亚基组成,α和β。在正常情况下,低氧诱导因子是由羟化酶羟化的家庭以一种氧依赖性的方式,导致在低氧诱导因子的转录活动大量减少,而在缺氧条件下,羟化活动抑制,低氧诱导因子在细胞质中积累。迅速激活诱导把原子核和抄写各种代谢酶和vascular-related活性物质适应低氧环境(185年,186年)。活性氧积累在RA关节提示低氧诱导因子的高表达,包括HIF-1α和HIF-2α(35),增加金属蛋白酶- 1的表达,MMP-13, IL-1βfls的。沉默HIF-1αsiRNA显著减少这些因素的表达(187年)。HIF-1α延续synoviocytes和T细胞和B细胞之间的相互作用,进而引发炎症的持续生产因素和自身抗体(188年)。此外,HIF-1α可以串扰与TLR通路开车RA炎症反应(64年)。尽管HIF-2α与HIF-1α共享许多相似之处,HIF-2αHIF-1α已被证明有不同的敏感性低氧信号和炎症,可以起到分解作用在类风湿性关节炎(189年)。然而,在RA诱导可以加速软骨破坏(190年)。除了增加基质金属蛋白酶的活性,诱导软骨细胞糖酵解增加生产和线粒体活动下的软骨细胞缺氧,但最终导致软骨细胞死亡(191年)。线粒体ROS在中性粒细胞增加HIF-1α的稳定性和生产中起着重要的作用在慢性炎症性疾病(192年)。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4 (NOX4)增加活性氧的生产,和刺激fls的NOX4提升的表达血管细胞粘附分子1 (VCAM1)和VEGF,促进血管新生和fls的扩散和迁移(193年)。Calreticulin (CRT)已被证明是与RA的发病机制有关。CRT刺激滑膜没有增加生产和磷酸化水平的一氧化氮合酶在人类脐静脉内皮细胞(HUVECs)和促进增殖,迁移,和HUVECs血管生成(194年)。

此外,该信号通路对ROS的规定和与RA血管生成密切联系(37)。在一项研究中,等级1和切口3 RA滑膜组织中高度表达。等级3信号从血管内皮开车FLS的激活,和老鼠和基因删除Notch3耐serum-induced关节炎症反应。Notch通路抑制剂,LY411575、减毒关节破坏和血管翳严重性在CIA大鼠(195年,196年)。另一项研究表明,循环,单轴拉伸人类VSMCs derived-ROS氮氧化物形成和Notch3激活。使用过氧化氢酶H₂O₂防止stretch-induced易位Notch3细胞核和减少Notch3细胞外域(197年)。Notch1调节VEGF / Ang2-induced血管生成和EC入侵在RA滑膜组织(198年)。清除活性氧的HUVECs抑制Notch-induced HUVEC增殖,迁移、粘附(199年)。此外,Notch通路是由低氧诱导因子。Notch1, Notch3胞内域(N1ICD N3ICD)和HIF-1αRASFC中高度表达。低氧诱导N1ICD RASFC被siHIF-1αN3ICD表达式。同时,siNotch1 siNotch3抑制低氧诱导RASFC入侵和血管生成在体外,而N1ICD和N3ICD过度推广这些过程(200年)。

活性氧可以通过NF-κB通路的激活转录VEGF和参与过程,如微血管新生和扩散(36)。在氧化应激环境中,VEGF增加纤溶酶原激活物(PA)和PA inhibitor-l (PAI-1) mRNA表达,增加纤溶酶原激活物活动,水解细胞外蛋白质,从而促进neocapillary形成(201年,202年)。通过绑定到其受体,VEGF诱导VEGF受体磷酸化激活增殖蛋白激酶(MAPK),导致血管内皮细胞增殖(203年,204年)。研究表明,VEGF基因多态性与RA易感和活动相关联,可以用于类风湿性关节炎的临床诊断和治疗。高表达VEGF可以增加滑膜炎症地区小血管密度和提高水平的炎症因子,如TNF-α和IL-1β(205年- - - - - -207年)。

此外,线粒体发挥监管作用在血管生成(38)。线粒体硫氧还蛋白还原酶2 (TrxR2)、解偶联蛋白2 (UCP2)和panthenol-cytochrome c reductase-binding蛋白质(UQCRB)可以调节VEGF活动和血管内皮活动(208年)。其中,UQCRB是线粒体呼吸链的子单元复杂三世和突变UQCRB mtROS增产和激活HIF-1 transactivation,促进血管新生血管形成,这一过程可以由UQCRB抑制剂(209年)。FUN14 domain-containing蛋白1 (FUNDC1),线粒体外膜蛋白本地化,与mitophagy和介导mitochondria-associated内质网膜的形成,从而导致增加细胞质钙的水平^{2 +}。这可以促进血清反应因子(SRF)磷酸化和增强了SRF绑定VEGFR2 VEGFR2转录启动子并导致增加,导致血管生成。相比之下,沉默的FUNDC1能扭转上述过程(210年)。Glucose-6-phosphate异构酶(GPI) RA活动密切相关(211年)和关键酶参与了RA的“Warburg效应”。GPI的积累与异常相关的线粒体呼吸过程(212年)。低氧条件可以上调GPI活动,在RA滑膜组织细胞,调节GPI风湿性关节炎可以诱导血管生成增加HIF-1α和VEGF的表达(213年,214年)。

5活性氧和线粒体损伤的作用于RA骨质破坏和软骨损伤

RA关节损伤是一种严重的并发症,可导致不可逆的关节畸形,严重限制了关节的灵活性,影响患者的生活质量(1)。RA患者关节损伤的主要原因是成骨细胞和破骨细胞之间的不平衡,它的特点是增加了破骨细胞的骨吸收和骨形成降低成骨细胞,伴有软骨细胞凋亡(215年,216年)。之前的研究表明,一个活跃的免疫反应在滑膜组织影响RA关节损伤是一个关键因素。最近的研究表明,活性氧和线粒体损伤同样调节RA关节损伤和发挥着重要的作用。

5.1骨破坏

RA关节骨质破坏表现为局部骨质流失,最初涉及皮质骨,破坏了天然屏障之间的外部骨小梁空间组织和骨髓腔。当血管翳侵入皮质骨,软骨下骨,和相邻的骨髓腔,最终骨小梁消失了(217年,218年)。风湿性关节炎骨代谢平衡的倾斜对骨吸收是一个主要因素造成骨质破坏,导致骨矿物质密度降低,增加骨骼脆弱。因此,类风湿性关节炎患者骨折的风险更高(219年)。破骨细胞是主要的球员在RA骨软骨破坏和损害。破骨细胞是巨大的多核细胞来源于单核细胞/巨噬细胞细胞系,灌装间炎性滑膜组织和骨骼关节的表面。通过各种蛋白酶,如组织蛋白酶K,基质金属蛋白酶,和tartarate盐酸磷酸酶(陷阱),他们产生一个当地的酸性环境,启动钙溶解,降低骨基质。

NF-κB配体受体激活剂(RANKL)是一种肽II型跨膜蛋白的肿瘤坏死因子超家族与破骨细胞分化和发展,增加破骨细胞骨吸收,并调节其命运(220年)。两个可供RANKL受体;一个等级,这是目前在细胞膜表面的破骨细胞前体细胞。绑定的RANKL排名可以促进破骨细胞的分化和成熟,增加骨吸收,延迟破骨细胞凋亡。另osteoprotegerin(功能)的肿瘤坏死因子受体(TNFR)总科,比排名RANKL与更强的亲和力,可竞争性防止RANKL从绑定到排名,从而抑制破骨细胞分化和骨吸收活动并诱导其凋亡。Denosumab单克隆anti-RANKL抗体,抑制监测绑定RANKL在成骨细胞形成。RA患者接受长期denosumab治疗,denosumab有效抑制关节破坏和一般耐受性良好的发展(221年)。

一项研究表明,患者的放射治疗恶性肿瘤很容易导致对骨骼系统的破坏。在体外实验表明,辐射可以诱导活性氧水平的比率和RANKL在破骨细胞前体细胞(原始264.7)功能,促使原264.7入破骨细胞的分化。,氨磷汀干预与治疗药物(AMI),可以减少DNA损伤和细胞内ROS水平和RANKL比功能,抑制破骨细胞的成熟和分化,骨保护作用(222年)。Osteoclasts cause ROS accumulation during bone resorption or increased RANKL expression (223年)。ROS是调节破骨细胞分化的关键因素(图3)。一方面,ROS,作为第二信使,可以激活MAPK NF-κB通路和调解粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm - csf)生产(224年),它可以与RNAKL和csf促进破骨细胞分化(225年)。另一方面,活性氧诱导的绑定Src同源性2 domain-containing磷酸酶1 c - Src (SHP1)和c - Src的氧化和SHP-1,导致SHP-1失活和c - Src的激活通过磷酸化Tyr416,导致破骨细胞生存和增加骨质疏松(226年)。此外,ROS能上调HIF-1α表达,导致激活Janus激酶(激酶)2 / STAT3通路,促进高RANKL的表达和诱导破骨细胞分化(227年)。此外,ROS upregulation HIF-1α可以增加破骨细胞angiopoietin-like 4表达和增强破骨细胞活动(228年,229年)。倪et al。(230年)表明,HIF-1α抑制破骨细胞铁蛋白吞噬作用和自吞作用在低氧环境中,减少破骨细胞ferroptosis。他们进一步表明HIF-1α的特定抑制剂的使用是有效预防骨质流失。

图3

图3ROS上调MAPK和NF-κB通路活动和转录gm - csf,这与csf诱导破骨细胞分化。活性氧可以上调HIF-1α的表达,激活JAK / STAT通路,诱导RANKL生产,促进破骨细胞分化。灭活SHP1 c - src活性氧激活破骨细胞生存。ROS驱动AOPPs的生产,导致ER应激和线粒体损伤;产生caspase-1;和驱动软骨细胞凋亡。这些过程发挥重要作用在RA的骨软骨破坏和毁灭。MAPK、增殖蛋白激酶。gm - csf,粒细胞巨噬细胞集落刺激因子。HIF-1α,低氧诱导因子。 JAK, Janus kinase; STAT, signal transducer and activator of transcription; RANKL, receptor activator of NF-κB ligand; SHP1, Src homology 2 domain-containing phosphatase 1; AOPPs, advanced oxidation production products. By Figdraw.

另外,mtROS影响破骨细胞分化。目标移除mtROS使用MitoQ逆转低氧诱导钙调磷酸酶活性和NF-κB活动和抑制生264.7巨噬细胞的分化为破骨细胞(231年)。葡萄糖代谢的线粒体氧化磷酸化是生物能量学的主要途径,它支持破骨细胞分化,但糖酵解增加活动促进破骨细胞分化(232年)。的缺氧环境RA关节腔和异常线粒体呼吸fls的导致糖酵解增加活动和“Warburg效应”(70年)。这导致乳酸的积累。

5.2软骨损伤

软骨主要由软骨细胞,外基质蛋白聚糖和II型胶原蛋白(233年)。可以降解细胞外基质的软骨基质金属蛋白酶。金属蛋白酶- 1和MMP-13主要degradable-type胶原蛋白,non-collagen基质蛋白成分,如MMP-3,降解蛋白聚糖(234年)。滑膜炎症是风湿性关节炎软骨损伤的关键驱动因素,和炎症刺激导致的高表达多种基质金属蛋白酶和RANKL在风湿性关节炎患者滑膜组织(48)。的血管翳软骨表面加剧炎症和缺氧,从而促进骨侵蚀(235年)。先前的研究已经证实了上述观点,post-arthroplasty组织的RA患者,RNAKL主要表达在endothelial-bone接口和软骨下骨侵蚀网站,该网站血管翳和软骨之间的联系(236年)。TNF-α和il - 6的分泌促进转换RANKL-induced PBMCs破骨细胞,和PBMCs RA患者表现出更高的分化潜力(237年)。因此,调节单核细胞的分化为破骨细胞在类风湿性关节炎患者是一个有吸引力的目标。

在风湿性关节炎软骨破坏氧化应激环境密切相关,和缺氧环境增加单核细胞分化为破骨细胞和破骨细胞活动(提高39)(图3)。ROS影响软骨损伤的进展通过调节软骨细胞生命周期和软骨代谢矩阵。信号的中间,ROS水平升高会影响生长因子生物利用度通过阻止细胞外基质(ECM)合成、影响生物利用度,参与降解ECM组件,促进MMP的生产,诱导软骨细胞死亡(40)。一方面,过多的活性氧生成参与软骨细胞生长抑制和凋亡的过程通过信号通路促销,如PI3K / AKT和p38通路(238年,239年)。另一方面,ROS增加软骨细胞的敏感性ROS-mediated通过谷胱甘肽抗氧化系统的失调,软骨细胞死亡和ROS清除减少软骨细胞死亡和增强软骨细胞生存能力(41,240年)。

先进的氧化生产产品的增加表达(AOPPs) RA患者与骨破坏的过程。AOPPs可以通过触发导致软骨细胞凋亡的线粒体功能障碍和内质网应激,导致半胱天冬酶激活,可被抗氧化剂的使用(241年)。此外,高水平的3-nitrotyrosine在RA患者诱导软骨细胞线粒体功能障碍和通过calcium-dependent软骨细胞凋亡过程(242年)。此外,软骨细胞死亡是难以修复,和一定程度的线粒体自噬对于软骨细胞是必要的保护应激发生时(243年)。干预自噬受体激动剂的实验小鼠关节炎,雷帕霉素,减少关节炎的严重程度(244年)。Mitophagy是一种修复线粒体损伤和维护线粒体内稳态。AMPK和sirtuin蛋白(SIRT) 3是关键蛋白质调节线粒体内稳态。他们已经被证明对软骨细胞产生潜在的保护作用通过维持线粒体稳态(245年,246年)。然而,过度的线粒体自噬可能诱导软骨细胞凋亡(247年)。控制mitophagy可能导致细胞内稳态失衡,需要进一步的调查在RA。

6针对活性氧或线粒体在RA治疗药物

6.1抑制炎症

抑制炎症反应在RA治疗至关重要,生物制剂,如TNF-α单克隆抗体、il - 6的单克隆抗体,和木菠萝通路抑制剂,为炎性因子和开发取得了显著的临床疗效。然而,他们的长期应用会增加病毒感染和免疫抑制的风险248年)。Adalimumab重组,完全的人类,IgG1单克隆抗体。结合具体TNF-α和块与过去和我细胞表面TNF受体。这是RA治疗的主要药物249年)。一些研究探讨adalimumab治疗对全球的影响基因表达谱的PBMCs响应者RA患者。结果表明,免疫应答和调节线粒体氧化还原的主要治疗机制是adalimumab (250年)。叫是一个人性化anti-IL-6受体单克隆抗体。叫与甲氨蝶呤是有效改善RA患者的症状反应不足TNFi (251年)。在系统性研究青少年特发性关节炎(sJIA),叫显著改变基因调节线粒体功能障碍和氧化应激在病人中性粒细胞(252年)。Anakinra是il - 1受体拮抗剂用于治疗严重类风湿性关节炎,对初始疾病修饰治疗风湿性关节炎的药物(DMARD)。研究表明,anakinra deubiquitinase促进SOD2的绑定,泛素特定的肽酶36 (USP36),和本构光形态发生9 (COP9) signalosome,从而增加SOD2蛋白质长寿。这种效应可以调解活性氧的清除和抑制NLRP3激活(253年)。此外,在囊性纤维化,anakinra改善了proteostatic耦合网络的线粒体自噬(氧化还原平衡254年)。

因此,探索新的治疗靶点仍然是一个挑战。多项研究表明,活性氧和线粒体可以用作目标在RA抑制炎症。许多草药的活性成分被证明改善RA炎症清除活性氧或调节线粒体功能,它可以提供一个依据自然植物的发展。

leigongteng的活性成分,在RA治疗,常用草药已被开发为leigongteng polyglucoside,可用于临床治疗类风湿性关节炎(255年)。Celastrol(移动电话)是一个quinone-methylated三萜的提取雷公藤可以减轻炎症反应在RA通过抑制ROS / NF-κB / NLRP3轴(256年)。ROS-sensitive聚合物胶束为移动电话开发交付,可克服的缺点水溶性差、半衰期短的玻璃纸。这些胶束可以缓解风湿性关节炎滑膜炎症通过抑制巨噬细胞M1极化(257年)。水杨苷从Alangium研究方面有抗炎作用,减少ROS生产通过激活Nrf2 / HO-1,抑制炎症因子分泌fls的在活的有机体内和在体外(258年)。

几种天然药物抑制炎症反应与RA线粒体内稳态的调节有关。槲皮素(是)是一个主要的活性黄酮类组件分离草taxilli。它激活SIRT1 /过氧物酶体proliferator-activated receptor-gamma共激活剂1α(PGC-1α)途径促进线粒体生物起源、调节线粒体内稳态,抑制高机动组蛋白(HMGB) 1 / TLR4 / p38 /细胞外调节蛋白激酶(ERK) 1/2途径减少在CIA小鼠炎症反应(259年)。的结合山茱萸officinalis和芍药有效地改善氧化应激和炎症在CIA大鼠,一个过程与AMPK-mediated线粒体内稳态的调节有关。滑膜细胞凋亡可能参与治疗(260年)。线粒体是密切相关的细胞周期和细胞凋亡中起重要作用(261年,262年)。许多天然药物可以调节细胞周期,促进细胞凋亡在fls的通过线粒体途径(263年,264年)。淫羊藿,浓度紫草素,但是,与先前的发现和其他药物诱导的线粒体功能障碍通过增加活性氧的水平,降低线粒体膜电位,提高细胞色素C的释放和pro-apoptotic蛋白质,如caspase-3 caspase-9,诱导细胞凋亡在fls的抑制炎症反应(265年,266年)。然而,这似乎是一个药物细胞毒性的表现。因此,毒性研究时应该考虑植物药物。

6.2抑制血管生成

在RA滑膜炎症反应依赖于血管生成,这是相辅相成和中央血管翳的逐步发展。目前的研究表明,几个DMARDs,如甲氨蝶呤,可以抑制血管生成。甲氨蝶呤抑制血管生成在三维培养模型(包含滑膜成纤维细胞和血管内皮细胞)和抑制血管翳的形成(267年)。Leflunomide已表现出抑制angiogenesis-related内皮功能,和新颖的生物制剂,如木菠萝通路抑制剂,peficitinib tofacitinib,已经被证明治疗RA通过抑制VEGF的表达和血管生成(268年- - - - - -270年)。VEGF单克隆抗体,之初,大大改善了CIA大鼠滑膜炎症,并优于白介素单克隆抗体,anti-bone杀伤性叫,(271年)。目前,DMARDs,结合血管生成抑制剂,被认为是一个潜在的战略RA治疗(272年)。然而,只有少数临床研究已经报道了这对RA的治疗策略。

Abatacept (ABT)是一个co-stimulation抑制剂,可以绑定到CD80和CD86,防止CD28-mediated T细胞激活通过阻断costimulatory信号。RA患者,ABT产生显著的临床和功能效益。此外,患者的血清VEGF明显减少RA接收ABT (273年),而转录组表明,ABT的作用机制与抗氧化损伤和改善监管等途径(274年,275年)。

活性氧积累和upregulation HIF-1α有助于M1细胞极化,引起炎症反应,而击倒HIF-1α促进平方米极化(276年)。金等。277年)开发了一种可以使治疗的生物相容性代理活性氧积累使用锰铁氧体和二氧化铈nanoparticle-anchored介孔二氧化硅纳米粒子(MFC-MSNs)关节腔注射,可积极清除ROS和生产O₂。MFC-MSNs可以作为药物运载工具来提高治疗效果,通过持续释放甲氨蝶呤(MTX)。李等人。278年)准备ROS-responsive青蒿琥酯(艺术)和地塞米松(DEX)作为药物前体胶束综合(敏捷/ HTA),可有效积累艺术和敏捷在友邦保险有关节炎的老鼠。它可以专门内化M1细胞,释放艺术和敏捷,清除活性氧,抑制HIF-1α/ NF-κB通路,以及调节巨噬细胞的复极化。

白藜芦醇在几个方面深入调查RA的治疗,它可以延迟风湿性关节炎的进展通过清除ROS和减少血管生成通过阻断MAPK通路(279年)。甘草甙,天然提取的乌拉尔甘草,已经被发现可以抑制RA血管生成。甘草甙能促进细胞凋亡,调节线粒体膜电位的变化和抑制p38和VEGF的表达(280年)。AMPK是一个关键的蛋白质氧化应激和调节身体的抗氧化活性。AMPK可以改善氧化应激通过调节SOD (SOD2)表达和线粒体超氧化物和参与VEGF表达水平和血管生成(281年)。总之,线粒体被认为是血管生成抑制作用的一个关键目标。然而,还需要更多的研究RA。

6.3抑制骨软骨破坏和损害

临床试验表明,使用叫结合甲氨蝶呤是严重类风湿性关节炎患者可以显著减少骨重塑的标记,c端交联端肽的I型胶原蛋白和MMP-degraded II型胶原蛋白,和抑制骨重塑过程(282年)。因此,早期和常规药物管理局是减少RA的伤残率的关键。双盲随机对照试验表明,与anti-RANKL抗体治疗,denosumab,显著地抑制关节破坏的发展,耐受性良好,有望成为临床治疗类风湿性关节炎(283年)。Curculigoside在根中获得多酚糖苷和表现出抗氧化效果。它调节软骨破坏,提高成骨细胞分化,减少破骨细胞分化,抑制溶骨的进展(284年)。因此,骨destruction-related curculigoside也已经有了很广泛的研究疾病,骨质疏松症和风湿性关节炎等。网络药理学分析表明,磷酸肌醇3激酶/蛋白激酶B (PI3K / AKT途径和蛋白质,如表皮生长因子受体、重组MAPK激酶1 (MAP2K1)和MMP-2 curculigoside治疗的主要目标285年)。在体外研究表明,curculigoside抑制tartrate-resistant酸性磷酸酶活性在成骨细胞RANKL引起或H₂O₂和减少的表达组织蛋白酶K (Ctsk)和MMP-9。其作用机制是密切相关的规定Nrf2 / NF-κB通路和减少ROS水平(286年)。Sanguis天龙星座的是一种传统的中草药,其活性成分,loureirin B (LrB),广泛用于治疗炎症和免疫疾病。LrB可以减少RANKL-induced osteoclastogenesis通过抑制重组NFAT (NFATC1)和ROS的活动。这是一个潜在的药物治疗骨质疏松症(287年)。LrB抑制钙^{2 +}和- 2分泌涌入Jurkat KV1.3通过抑制t细胞和基质相互作用分子1 (STIM1) / Orai1通路,从而诱导免疫抑制效果(288年)。这是一个潜在的药物用于治疗自身免疫性疾病。然而,它在RA尚未研究。

几个DMARDs显示RA患者软骨损伤的进展缓慢。这两个在活的有机体内和在体外研究表明,甲氨蝶呤抑制FLS的入侵,减少软骨退化(289年)。此外,leflunomide治疗减少金属蛋白酶- 1的水平,MMP-9,软骨寡聚基质蛋白(COMP)在RA患者的血清(290年)。同时,研究设计了加载PEI-SS-IND-MTX-MMP-9 siRNA纳米颗粒类风湿性关节炎软骨损伤的indindexin(印第安纳州),简称MTX, MMP-9 siRNA,显著下调MMP-9和各种炎症因子的表达原始- 264.7细胞和显示抗炎活性和逆转骨破坏的RA老鼠(291年)。餐后硒补充剂可以抑制ROS和RANKL水平和减少CIA小鼠软骨的破坏。然而,补充硒的最佳剂量尚未确定,及相关临床研究正在进行中(292年)。

正如上面提到的,多个因素,如活性氧积累和线粒体,可促进关节软骨破坏和加速在RA关节变形。许多药物已被证明的过程缓慢通过针对活性氧或骨质破坏线粒体损伤。地奥司明是一种不饱和配糖体与抗氧化和消炎作用。干预和地奥司明trolox(水溶性维生素E,可用于清除ROS)在大鼠注射完全弗氏佐剂(CFA)减少各种过氧化反应产品的水平和生产各种基质金属蛋白酶和Nrf2活性升高,炎症反应,和软骨破坏CFA-administered老鼠(293年)。线粒体是同样有吸引力的目标在RA阻止骨破坏的过程。雌激素水平与一些骨头damage-phase疾病相关联,可以影响软骨细胞代谢和细胞周期(294年)。一些研究表明,17 b-estradiol (17 b-e2)促进mitophagy和增强软骨细胞生存能力提升AMPK /哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)途径活性(295年)。然而,队列研究表明,雌激素在RA中的作用仍存在争议(296年)。Urolithin (UA)、天然肠道细菌产生的代谢物和主要发现在水果、石榴等,可以改善线粒体功能。UA降低疾病进展,软骨退化,滑膜炎症,和办公自动化(OA)小鼠模型中疼痛症状会在RA治疗的作用,表明饮食建议RA患者(297年)。yujin中国草药,姜黄,姜黄素,通常用于治疗风湿性关节炎。他们共同的活性成分姜黄素,可以调解mitophagy OA软骨细胞通过促进AMPK / PINK1 /帕金,清除活性氧,线粒体膜电位提高,抑制软骨破坏和施加一个(298年)。尽管OA和RA之间存在很多相似之处,存在很多差异,因为线粒体损伤和氧化应激在RA更明显比在OA (299年)。然而,研究针对线粒体RA治疗仍然不足。

7总结和讨论

近年来,研究提供了新的见解RA的发展。氧化应激和线粒体损伤RA发展密不可分,我们的重点是线粒体代谢影响RA疾病过程的监管。然而,线粒体信号中心,以多种方式影响RA。在这里,我们总结了线粒体损伤的恶性循环的作用和活性氧积累在RA和引入潜在药物目标线粒体或清除ROS RA治疗,目的是为RA的临床治疗提供一些帮助表1)。

表1

表1药物用于治疗风湿性关节炎,通过调节线粒体ROS或行动。

尽管已经取得了进展在RA线粒体的研究中,许多问题仍未得到解答。线粒体损伤诱导线粒体分裂,进而促进线粒体自噬行为来移除受损的线粒体和诱导线粒体再生。然而,不同的研究报告不同的结果,有些显示抑制dynamin 1蛋白表达和线粒体分裂可以抑制mitophagy和减轻风湿性关节炎的炎症反应(301年)。然而,一些研究报道对比结果(260年)。这可能与线粒体分裂形式的多样性和巨大变化造成的结果不同的分工形式(302年)。此外,ROS和mitophagy RA的角色是复杂和多样化,与活性氧诱导的线粒体自噬行为,提高线粒体自噬活动,可能导致fls的的生存和增加炎症反应和抑制自噬的诱导细胞凋亡fls的(303年)。海拔ROS水平促进细胞凋亡在癌症研究中已经被广泛的研究(304年)。因此,在RA mitophagy的双重的性质及其作用需要进一步研究(305年)。

我们总结了很多潜在的治疗药物为线粒体损伤和活性氧积累。虽然ROS或线粒体是一个可靠的RA治疗的目标,许多治疗药物被用于诊所可以扮演一个角色在修复线粒体损伤或清除ROS。然而,这些潜在的优势和差异治疗代理人,与现有药物相比,需要进一步研究和探索。很多工作需要在潜在的药物可用于临床治疗。

作者的贡献

WJ写的手稿,CL校对的手稿。XD和HW修订后的手稿。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

中国国家自然科学基金(82060891),甘肃省自然科学基金(21 jr7ra568号号22 jr5ra637),郑和的针灸学术的学校传统项目工作室,甘肃省,国家中医药管理局(2305135901),和甘肃省青年科技基金(20 jr10ra344)为这项研究提供资金支持。

确认

我们感谢编辑和评论员的心血在帮助改善手稿的明确性。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

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引用

1。Smolen JS, Aletaha D,麦克因尼斯IB。类风湿性关节炎。《柳叶刀》(2016)388:2023-38。doi: 10.1016 / s0140 - 6736 (16) 30173 - 8