评论文章

前面。Immunol。,30.January 2023
秒。粘膜免疫
卷14 - 2023 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1104423

最初的艾滋病毒和粘膜先天免疫之间的相互作用

瓦卡普托斯^__,

玛蒂娜利比里亚 ^__,

索非亚Sisti ,

贝内黛塔朱利亚尼 ,

罗伯塔a Diotti ^‡和

埃琳娜Criscuolo ^*‡

实验室微生物学、病毒学Vita-Salute圣拉斐尔大学、意大利米兰

人类免疫缺陷病毒(HIV)仍然是一个主要的全球卫生问题,尽管已经投入的重大努力研究艾滋病毒感染的发病机理,需要澄清的几个方面,包括先天免疫行为在不同的解剖室。鉴于艾滋病性传播疾病的性质,要求特别注意的一个方面是粘膜先天免疫反应。鉴于这种情况,我们集中我们的注意力在艾滋病毒和粘膜先天反应之间的相互作用:不同的粘膜作为物理屏障,其完整性可以被感染和virus-cell交互诱发先天免疫反应。此外,我们探讨粘膜微生物群的作用在促进或预防艾滋病毒感染和强调它的变化如何影响发展的几个机会性感染。尽管最近的进展,一个合适的描述粘膜先天免疫反应和微生物群是失踪,还需要进一步的研究来理解如何有利于制定有效的疫苗。

1介绍

联合国艾滋病规划署建立了目标95-95-95目标(95%的艾滋病毒阳性患者了解自己的艾滋病毒状况,所有确诊艾滋病毒阳性患者接受治疗的95%,和95%的所有治疗的艾滋病毒阳性患者病毒抑制),到2025年,达到更加雄心勃勃的目标停止认为艾滋病是一个公共卫生问题在2030年(1)。然而,目前的艾滋病毒感染的数量仍然很大,有3840万艾滋病毒携带者和2021年150万例新病例(2)。全球使用抗逆转录病毒疗法(ART),提高预防和监控是用来控制疫情,但需要一个有效的疫苗来结束它。

多年来,明显已经努力研究艾滋病毒感染的发病机制;不过,需要澄清的几个方面,包括先天免疫系统在不同的解剖室。尽管分子机制并没有完全理解,先天反应的重要性在艾滋病毒感染的发展受到许多研究证明感染艾滋病毒的长期non-progressors (LTNPs)和精英控制器(ECs),某一群艾滋病患者能够自然地控制病毒复制。事实上,它表明,高水平的细胞因子,il - 12和IFN-α固有细胞的数量和活动增加,尤其是树突细胞(dc),自然杀伤细胞(NKs)、巨噬细胞和自然杀伤T细胞(nkt),和不变的自然杀伤T细胞(iNKTs),可以控制感染和推迟艾滋病进展(3- - - - - -5)。近年来,大量的研究已经进行非常规的或预先设定的T细胞,如mucosal-associated不变的T (MAIT)细胞和iNKTs能认出几个病毒,细菌,和癌症相关的抗原表位,作为免疫调制剂,由于它们的重要性在粘膜免疫。在艾滋病毒感染的早期阶段,IL-17-producing CD8 + MAIT细胞明显减少,损害粘膜完整,促进微生物易位。高活化,随之而来的疲惫和消耗这些细胞在血液中持续了很长一段时间,即使在艺术(6)。早期急性感染艾滋病毒后,iNKT损耗也被报道在外周血和与标记相关感染的进展(7)。另一方面,浓缩的cytokine-activated MAIT在肠道粘膜被形容为一种防御机制对其他淋巴细胞的快速损耗和MAIT增强的过度激活炎症和促进疾病进展(6,8,9)。同时,在粘膜层,先天免疫预防艾滋病毒感染的重要性证明了低风险的传播水平,从1.38%的传输通过直肠路线几乎为零的口头(数字估计暴露行为)(表1)(16)。然而,在2020年,男性接触为68%的新病例数在美国,其次是22%的艾滋病毒诊断引起的异性接触(17)。这些数据通过这些路线强调传播的重要性。因此,了解原因并遵循感染的分子机制和途径也是关键在发展中一个有效的治疗和预防性治疗,可以防止粘膜传播。

表1

表1通过粘膜/性接触而感染HIV病毒的风险(没有使用避孕套)。

艾滋病毒是一种逆转录病毒约100纳米脂质膜包围的信封。Env的信封包含72个三聚蛋白质,gp120和gp41。信封内,一个锥形衣壳包含两份积极意义单链RNA编码结构和调节蛋白。第一个开放阅读框呕吐外核的基因,编码的蛋白质膜,p17,衣壳蛋白,p24、核衣壳,p7,较小的蛋白质。第二个是波尔阅读框,编码蛋白酶,p12,逆转录酶,多样,核糖核酸酶和整合酶,第9 -,env阅读框和gp41 gp120的编码。此外,艾滋病病毒基因组编码数调节蛋白:答(反式激活因子的蛋白质)和牧师(RNA拼接调节器)病毒复制所必需的,而其他四(Nef, Vif、冲程体积和Vpu)是病毒复制的配件,萌芽和发病机理(18,19)。

Env蛋白质是第一个病毒蛋白参与复制周期;gp120和gp41调解绑定到细胞,分别和细胞膜的融合(20.)。特别是,绑定的受体CD4和coreceptor gp120 - CCR5或趋化因子受体CXCR4诱发一系列重折叠gp41事件,使细胞膜融合到目标(20.)。除了这些受体,艾滋病毒利用其他附件因素的存在,如整合蛋白、糖脂、和蛋白聚糖,使艾滋病毒进入细胞类型。艾滋病毒主要感染T细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突细胞(dc),而且transcytosis trans-infection被描述在上皮细胞和成纤维细胞,分别为(21- - - - - -23)。在宽容的细胞,病毒进行转录,基因组集成、复制和细胞膜出芽。在病毒复制周期中,大量的核酸acid-derived其分子模式(pamp)可以被识别病原体受体(PRRs)的主机。艾滋病毒感染导致的传感细胞内在的激活先天免疫反应对病毒感染(24)从巨噬细胞和树突细胞和进步的激活自然杀伤细胞(NKs) (25)。

我们专注于先天免疫组件引起在每个粘膜组织受到性传播艾滋病毒。从物理屏障的粘膜组织,我们讨论了这些障碍的完整性丢失在感染期间,以及如何cell-virus相互作用导致细胞的激活先天免疫应答的组件。研究的事件发生在第一个96小时后感染(26)是不容易的,所以需要新的发现调查尚未解决的方面是有形的。此外,最近的研究揭示的浓缩普氏菌粪便的精英控制器(27)和肠道失调和艾滋病毒感染之间的联系是如此强烈建议粪便微生物群移植作为一个可能的治疗治疗提高艾滋病毒阳性患者的状态(5)。我们还讨论了接触粘膜微生物群和其成分艾滋病毒感染后的变化,但也有其损伤原因的机会性感染的发展许多艾滋病患者的临床特点。

2粘膜作为物理屏障的结构

粘膜上皮假设特定的特征与解剖区和功能在单一的粘膜。总的来说,口腔和肛门-生殖器粘膜显示特定的结构特点,创建一个强大的一线防御艾滋病的传播。复层鳞状上皮,主要构成粘膜,一个具体的物理屏障,把较低的组织从外部环境。这个结构,以及众多的存在紧密和附着连接参与维持组织功能,是必不可少的元素阻止艾滋病毒的传播。这两种类型的上皮细胞连接形成高效生物障碍paracellular条目由病毒病原体,包括艾滋病毒(28)。

口腔黏膜呈现不同层次的战略水平的角质化鳞状上皮细胞与不同厚度(29日,30.)。结构受到机械力(即。,the gingiva and hard palate) composing the masticatory mucosa are protected by a thick keratin layer that makes antigen entry difficult (29日)。领域包括移动结构或特殊结构,如舌乳头状突起,non-keratinized成分或角质化和non-keratinized上皮细胞(31日)。成人口腔黏膜的厚度被证明是直接参与减少艾滋病毒的传播效率,也因为缺乏HIV-susceptible免疫细胞的表面粘膜层(32)。

在女性生殖道(燃煤),相反,上皮上下生殖系统之间的不同。较低的部分,理解阴道ectocervix,特点是一个pluristratified上皮表面的连续脱落的上皮细胞层可以防止许多病原体殖民。相比之下,子宫颈内膜、子宫内膜、输卵管的生殖系统的特点是极化的单层柱状上皮细胞紧密连接,防止病原体破坏上皮细胞(10,33)。过渡区从柱状鳞状上皮被称为转换区(34)。这个区域是化生细胞组成的,代表了子宫颈内膜的储层(35)。除了形态特征、转换带是最生殖道免疫活性部位,并对提升的病原体是一种有效的屏障(35)。与此同时,高水平的巨噬细胞、CD4细胞⁺,CD8⁺淋巴细胞可能会认为这个网站是特别容易受到艾滋病毒感染(35)。

男性生殖道(管理)包括两个主要部分:阴茎尿道和睾丸。在未受割礼的男性,包皮提供身体和免疫保护龟头(36)。成人包皮是一个双层的皮肤——内部和外部覆盖龟头。外包皮角质化的鳞状上皮,构成一个物理屏障感染艾滋病毒。相反,一个瘦的和弱角质化上皮组成内包皮,让这个网站更容易受到病毒入侵(37)。

此外,肛门直肠粘膜结构分为两个截然不同的组织。较低的运河(肛门组织)内衬复层鳞状II型上皮,而上部(直肠组织)是由单层柱状上皮,使其更容易机械创伤和病毒感染在性交过程中通过微磨损和transcytosis跨上皮细胞(38)。与燃煤一样,两个不同的上皮细胞的边缘连接被称为转换区。这个区域是最暴露于微磨损在接受性交和微生物生物化学因素(39),使其成为最容易感染艾滋病毒。

直肠组织中观察到,粘膜的结构和功能完整性的变化代表被病毒利用的主要因素建立感染。改变粘膜结构在性交过程中促进艾滋病病毒感染,特别是在阴道壁和ectocervix (40)。

增加艾滋病毒传播的风险也在不同的场景中表现为受损或发炎口腔粘膜组织(41)。在这种情况下,瞬态的深层炎症细胞的迁移促进口腔上皮细胞。招聘的免疫细胞,包括HIV-targeted细胞,在口腔中,导致病毒感染增加混凝土。

3口腔黏膜

在成人中,只有一小部分的艾滋病毒新感染病例是口头传播。尽管病毒载量报道精液和cervicovaginal液体(CVF)的存在发达的先天免疫机制在口腔性交期间oral-genital接触后感染艾滋病毒的风险极低(42)。

3.1口服途径艾滋病的传播

几个事件参与艾滋病的传播通过口腔仍被理解;例如,口腔上皮的作用建立病毒感染调查的代表一个有趣的元素。结果表明,接种的嵌合猴/人类免疫缺陷病毒(SHIV)的表面完整HIV-susceptible口咽上皮细胞可导致全身感染的免疫细胞(43),但感染的主站点是未知的。

口腔上皮细胞是HIV病毒的第一个站点曝光。然而,上皮细胞不表达规范化病毒受体CD4,而水平的趋化因子受体CXCR4与CCR5似乎很低或检测不到(44- - - - - -46)。口腔角质细胞可以内化艾滋病毒,但是目前还没有证据表明,他们可以支持病毒感染和复制(45)。在这种背景下,HIV病毒粒子更容易在粘膜上皮细胞迁移,没有感染,达到CD4敏感⁺淋巴细胞自然融入或潜在的上皮细胞层(47)。口腔黏膜表面的结构和功能异常可能有深远的影响对艾滋病毒感染的易感性。

口腔上皮细胞扮演着重要的角色在促进粘膜组织的病毒传播。事实上,他们表达表面非规范的一个重要不同受体,通过这种方式,病毒直接转移到靶细胞存在于口腔粘膜组织(47)。在不同的非规范受体受病毒蛋白gp120有DC-SIGN(树突特异性细胞间粘附molecule-3-grabbing non-integrin) (48),GalCer(鞘糖脂galactosylceramide) (49,50)和硫酸肝素聚糖(HSPGs) (51)。GalCer和HSPGs都被证明是口腔上皮细胞上高表达(52);相反,DC-SIGN受体高表达在粘膜Langherans /树突细胞(LC / DC),使艾滋病毒也被捕获的上皮内和/或牙龈LC / DC从黏膜表面(53)。因此,艾滋病绑定在树突细胞可以通过上皮细胞迁移促进CD4的感染⁺细胞(54)。尽管如此,LC / DC在口腔黏膜的密度明显低于阴道、宫颈,包皮粘膜,可能导致风险较低的病毒收购(55)。目前,没有证据表明任何非规范的受体可以感染上皮细胞的CD4 / CCR5 CXCR4-independent,潜在的重要性,这些细胞的作用只有在建立病毒在口腔的初始接触事件(47)。

艾滋病毒的具体交互的口腔上皮细胞受体发挥关键作用触发多个信号通路的激活导致上皮细胞连接的中断(28)。例如,它是表明艾滋病毒与GalCer gp120绑定,趋化因子受体CXCR4与CCR5,增加细胞内钙导致增殖作用的激活蛋白激酶(MAPK)信号。这个事件引起的破坏上皮和内皮连接通过减少ZO-1紧密连接蛋白的表达,使claudins 1, 3, 4 (56,57)。此外,病毒乙蛋白质是直接参与紧密连接蛋白的异常的内化和下调和/或proteasome-mediated退化(56)。艾滋病毒与口腔上皮细胞相互作用决定了生产和释放促炎细胞因子可以激活凋亡通路导致metalloproteases (MMPs)和/或caspase-mediated退化交界蛋白(28)。艾滋病破坏上皮连接允许paracellular渗透的病毒粒子可以达到HIV-susceptible的上皮细胞建立系统性感染(52,58)。在这种情况下,缺乏功能连接细胞间促进其它病毒性病原体的渗透和传播。

艾滋病毒感染CD4的渗透⁺T细胞和LC /直流到口腔黏膜引起病毒粒子的分泌导致上述细胞内途径的激活。这导致粘膜上皮的屏障完整性条件的恶化,促进细菌易位和渗透的代谢物与艾滋病毒相关的进一步激活组织炎症和疾病进展(28)。

病毒transcytosis transcellular运输疱疹的病毒粒子/ endosomal上皮细胞的机械,被提出作为一个可能的途径参与艾滋病毒传播通过粘膜上皮。Transepithelial transcytosis被证明发生在不同组织的上皮细胞,包括口腔黏膜。然而,HIV transcytosis游离了效率较低,只有0.01 - -0.05%的病毒粒子从最初的培养液可以把在口腔上皮细胞(58- - - - - -60)。

3.2先天免疫反应

完全免疫事件的描述HIV感染后很难考虑到个人的识别在特定时期前系统的病毒传播和建立潜在的储层。先天免疫为预防艾滋病毒传播提供了高效的反应在口腔黏膜的水平,尽管许多方面实现的特定反应在这个网站仍然是未定义的。

发病率低的关键作用相关的口头传播途径都是由于存在多个抗艾滋病病毒唾液因素(图1)和人工唾液本身的性质(61年)。每天分泌唾液有助于身体消除致病细菌,病毒,和他们的产品从口腔(62年)。此外,它已经表明,这种体液的低渗的性质是一种天生的抗病毒因子导致艾滋病毒感染细胞的裂解(63年)。然而在性传播的背景下,等张分泌物如精液允许克服这种保护机制维持生存的艾滋病毒感染白细胞发起的艾滋病毒感染口腔黏膜(64年)。

图1

图1粘膜屏障的免疫成分参与艾滋病的传播。细胞外环境的口腔、直肠、阴道,和包皮粘膜不同在他们的组织架构和特点是大量分泌因素阻碍粘膜传播艾滋病毒。此外,包皮分泌唾液,和粘液barrier-trapping和灭活病毒粒子。之间的复层上皮细胞和基底细胞层,存在和招募了艾滋病毒的免疫细胞绕过第一的防御机制。

如前所述,唾液含有许多分子直接释放居民从不同的腺体细胞和安置在口腔。其中,mucin-rich分数颌下/舌下腺唾液导致艾滋病毒粒子的聚合与随后的减少病毒传染性(65年)。唾液黏蛋白和凝集素也可以与病毒颗粒诱导HIV的剥离gp120的信封:这导致病毒性传染性(减少66年)。其他特定唾液的蛋白质似乎抑制艾滋病毒传染性与病毒通过直接交互包括血小板反应蛋白和脯氨酸的蛋白质。这些蛋白质可以绑定gp120预防与CD4受体的相互作用在靶细胞(67年,68年)(图2)。

图2

图2阻止艾滋病毒感染机制的粘膜。艾滋病毒需要之间的绑定病毒包膜蛋白gp120 CD4细胞受体,和其他共受体,如趋化因子受体CXCR4、CCR5,硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HPSG)。然而,粘膜微环境可能存在一些可溶性因子可以通过几种机制阻止感染:1)黏蛋白与病毒粒子的相互作用,导致其凝集;2)凝集素和黏蛋白可以从病毒带gp120信封;3)免疫球蛋白,血小板反应蛋白和脯氨酸蛋白质绑定gp120防止其与靶细胞CD4;4)Defensins和乳铁蛋白识别HPSG和艾滋病毒共受体(CXCR4 / CCR5)易感细胞表面和与gp120的绑定;5)Defensins和干扰素分泌刺激免疫细胞(例如树突状细胞)和差别导致趋化因子受体CXCR4对这些APOBEC3G感应,抗病毒药物的限制因素。

此外,乳铁蛋白(LF)可以强烈与HIV的V3域gp120交互,从而抑制病毒条目(69年)。然而,这种糖蛋白被认为执行其主要生物活性与其受体相互作用后,其中包括趋化因子受体CXCR4和HSPGs,干扰virus-cell融合和绑定。例如,membrane-penetrating艾滋病毒乙蛋白质,从艾滋病毒感染细胞,释放也使用HSPGs包围并进入细胞:低频的绑定能力使得它与这样的病毒蛋白受体竞争占用(70年)。

其他唾分子如人类β-defensins (hBDs)和抗菌肽抑制病毒复制。特别是hBD2和hBD3可以抑制病毒复制的主要人类PBMCs和CD4细胞⁺细胞(71年)。在这种情况下,它是证明hBD2抑制早期事后报关,包括诱导宿主抗病毒制约因素apolipoprotein-like 3 g (APOBEC3G)利用趋化因子受体6 (CCR6)表示在高度宽松的艾滋病毒感染的细胞(72年,73年)。hBD2和hBD3发挥他们的机制直接在HIV病毒粒子的差别,促进对这些趋化因子受体CXCR4 (71年,74年)。这些hBDs也与病毒gp120争夺HSPGs绑定在宿主细胞(75年)。

人类抗菌肽的c端部分称为LL-37(或hCAP18)可以裂解在活的有机体内为活跃的片段:其中一个片段,叫FK-13,抑制艾滋病毒复制外周血单核细胞(PBMCs) (76年)。此外,在体外研究已经证明,LL-37在HEK293抑制性预防艾滋病毒感染的效果(77年)和初级CD4⁺T细胞(78年)。研究的潜在抗艾滋病活动LL-37及其片段证明这种分子可以剂量依赖性抑制病毒逆转录酶,在弱的程度,也病毒蛋白酶(79年)。

另一个重要艾滋病毒抑制分子通常存在于唾液还在精液和宫颈分泌物是由分泌白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI) (80年)。它已被证明是存在于唾液水平足以有效地抑制艾滋病毒的传染性在体外(81年)。SLPI似乎并未发挥其抗病毒活性直接在HIV病毒粒子,而是目标分子表达宿主细胞。预培养的单核细胞和SLPI单独生产的抗病毒活性,而预培养的病毒蛋白质没有抑制或抑制HIV病毒粒子(81年)。之后,它成立SLPI与高亲和力结合单核细胞,单个类受体的剂量,pH值和时间的方式(82年)。新生成的病毒DNA的分析表明,SLPI块或前病毒DNA合成。因此,它提出了SLPI抑制一步后发生的感染病毒逆转录之前绑定(82年)。损耗的SLPI全唾液唾液抗艾滋病活动导致重大损失(61年)。更高水平的唾液SLPI婴儿感染艾滋病毒的风险降低;然而,母乳SLPI水平似乎没有与减少母乳喂养传播艾滋病毒(83年,84年)。

除了抗艾滋病病毒唾液分泌组件的生产调查,其他特定角色的先天免疫细胞保护口腔黏膜免受艾滋病毒感染更少的特点。

口腔上皮细胞不仅是一个机械屏障,但它们的主要来源之一促炎症细胞因子和监管释放到唾液在口腔感染。广泛的细胞因子也由其他居民口腔黏膜细胞如巨噬细胞、成纤维细胞、肥大细胞和intra-epithelial淋巴细胞(62年)。唾液细胞因子差异的感染艾滋病毒的受试者相比,non-HIV-infected受试者明显降低证明的肿瘤坏死因子(TNF) -α和白介素(IL) 6和显著增加引发艾滋病毒感染。特别是,引发感染艾滋病毒的个体之间的水平也不同,艺术(85年)。

的动物模型感染猴免疫缺陷病毒(SIV)显示了扁桃体中NK细胞的存在,口腔组织,oral-draining淋巴结因此产生大量的干扰素(IFN) -γ和β趋化因子MIP-1β(86年)。活跃的SIV复制口腔黏膜也诱发upregulation granzymes和其他NK CD16等生物标志物,NKG2C和相对吉珥表达式,表明一个健壮的NK细胞响应(87年)。

先天淋巴细胞的特征(ilc)也产生兴趣。这个是一个族群mucosa-restricted细胞与NK细胞和功能类似Th17和Th22 (88年,89年)。SIV-infected猕猴呈现扩大的ilc oral-draining淋巴结、扁桃体,产生大量IL-17和TNF-α(86年)。这与肠道中观察到的场景,大量消耗NK细胞和ilc观察(90年)。

预防艾滋病毒感染的积极作用也被列为多形核中性粒细胞(中性粒细胞)。中性粒细胞的功能在艾滋病主要研究了从病人的角度对机会性感染的易感性增加。Dysbiotic微生物群在粘膜表面和炎症条件(例如,牙周病)可以影响中性粒细胞在口腔组织招聘和激活(91年,92年)。而中性粒细胞直接参与生产和释放defensins,和他们的激活可导致中性粒细胞胞外陷阱(网)的生产HIV病毒粒子捕获和消除(92年)。

3.3口腔微生物群

口腔微生物群可以受到不同因素的影响,包括饮食、吸烟、唾液分泌和药物,也改变组件(如酶和蛋白质水平降低)或改变先天和适应性免疫反应相关失调(93年)。证据表明,艾滋病毒感染影响口腔微生物群的构成,尽管不一致的结果。

最近的一项研究分析了唾液的艾滋病毒感染和未感染的病人发现两个种群之间的不同的微生物群。他们发现的丰富链球菌在感染艾滋病毒的人增加,而大量的吗奈瑟氏菌属健康对照组(价格高94年)。另一个研究显示类似的结果:丰富的奈瑟氏菌属降低感染艾滋病毒的患者而丰富的韦永氏球菌属,罗氏菌属,链球菌显著增加(95年)。此外,变形链球菌、乳酸杆菌、念珠菌、嗜血杆菌parahaemolyticus,放线菌,脑膜炎subflav一个,白喉杆菌物种更丰富的唾液感染艾滋病毒的人(96年- - - - - -One hundred.)。其他研究还观察到的比例较低链球菌艾滋病病毒感染者的唾液而未受感染的人(97年,98年,One hundred.)(图3)。此外,改变口腔真菌感染艾滋病毒的患者的社区组成,特别是大量的假丝酵母,Epicoccum,链格孢属和减少毕赤酵母属观察(101年,102年)。因此,考虑到反假丝酵母的活动毕赤酵母属真菌,其缺失导致人类感染的增加,在感染艾滋病毒的患者(如口腔念珠菌病,102年,103年)。

图3

图3微生物群艾滋病患者的特征。微生物群存在于粘膜可以支持或惩罚艾滋病毒感染,和它的变化会影响发展的几个机会性感染。大量研究分析hiv感染和未感染患者粘膜样品确定了不同的两个种群之间的微生物群:一些物种是高于健康对照组(物种报道绿色)和其他人多在感染(物种红色)。

口服免疫破坏的感染艾滋病毒的人会导致口腔微生物群之间的不平衡和局部免疫反应,从而促进口腔生态失调导致艾滋病毒相关疾病的发展和艾滋病non-acquired免疫缺陷综合征并发症(104年)。最常见的疾病,发生在感染艾滋病毒的病人,即使在患者在艺术治疗,牙周疾病,口咽念珠菌病(OPC)、口腔疣、口腔黏膜白斑病毛、和卡波西肉瘤(KS) (105年)。这些感染,OPC是最常见的(106年),它是由白色念珠菌(107年- - - - - -109年)。一个明显的口腔微生物群可能影响感染艾滋病毒的患者的口腔疾病的发展,一个例子是一个浓缩的Abiotrophia,罗氏菌属,不保密的巴斯德氏菌科和梅毒。口腔微生物群的感染艾滋病毒的患者中度和重度牙周病(110年),而感染艾滋病毒的患者oralKS丰度的降低Aggregatibacter和Lautropia和丰富的棒状杆菌属和Shuttleworthia(111年)。同样重要的是要指出如何感染艾滋病毒的患者容易受到各种各样的其他病毒感染,这可能会加速艾滋病病毒感染的进展。最常见的病毒中确定相关的口腔黏膜和口腔病变在人类疱疹病毒感染艾滋病毒的患者(hhv - 6和HHV-8)、巨细胞病毒(CMV)、eb病毒(EBV),水痘一带状疱疹病毒(能和人类乳头状瘤病毒(HPV) (112年- - - - - -115年)。在细节,hhv - 6和巨细胞病毒可以被认为是对CD4代数余子式⁺细胞减少艾滋病病毒感染者促进艾滋病的进展,同时合并感染与HHV-8导致卡波济氏肉瘤的发病机理(116年- - - - - -119年)。此外,在免疫抑制患者,带状疱疹往往被激活,导致口腔溃疡,病毒与EBV与口腔毛黏膜白斑病的发展(120年,121年)。

4生殖器粘膜

4.1女性生殖道

在女性生殖道粘膜免疫综合粘膜免疫系统的一部分,与功能相关的特定的生殖功能。事实上,燃煤免疫系统密切受到循环性激素在月经周期的变化,在一个微妙的平衡之间的宽容外源的精子和semi-allogenic胎儿和免疫预防感染(122年,123年)。

在燃煤,建立感染艾滋病毒在男性射精必须首先逃避内在机械,化学和生物屏障。燃煤的上皮细胞和免疫细胞表达的toll样受体(通常),使他们能识别病原体和回应感染(124年)。的确,tlr反应的激活导致炎性趋化因子的产生和细胞因子(il - 6,引发SDF-1),以及招聘的居民免疫细胞(125年)。与燃煤细胞低表达的小列表通常(1 - 3、5、6),上层燃煤特点是通常1 - 9的表达(126年)。此外,所有的燃煤细胞也表达nucleotide-binding寡聚化域(点头)受体,充当抗菌传感器(127年)。点头是细胞质的模式识别受体,订婚导致NFκB激活和促炎症趋化因子和细胞因子的生产,如CXCL8 (128年)。

在燃煤,病毒颗粒可以穿透上皮通过transcytosis或paracellular通道。到粘膜下层的隔间,艾滋病毒可以结合上皮表面分子,如硫酸盐蛋白聚糖或GalCer,诱导病毒颗粒的内化(60)。促炎细胞因子的生产和干扰素诱导的重组actin-cytoskeleton,在基底和传染性病毒粒子释放空间,在那里他们可以遇到易感细胞(129年)。另外,viral-host受体结合产生的减少的表达occludins claudins,造成中断的紧密连接,允许paracellular通道(130年)。燃煤的截然不同的大量的免疫细胞束可能表明不同对艾滋病毒感染的易感性。高浓度的免疫细胞在固有层转换的区域表明这可能是感染的主要网站(35)。

然而,还有其他的因素可以影响对艾滋病毒感染的易感性。雌二醇和孕激素的波动导致的改变燃煤的先天和适应性免疫反应,建议性获得感染的风险增加(131年)。荷尔蒙的变化在月经周期,避孕药物,和更年期影响上皮细胞层的厚度,影响感染艾滋病毒的放纵(132年)。艾滋病毒感染更有可能排卵后7 - 10天,“脆弱之窗”产生的保护性免疫反应减弱,因为是必要的,以避免对胎儿semi-allogenic激活免疫反应(133年)。此外,不同的研究强调了辅助因子的存在,可能会增加获得艾滋病毒的风险。尽管其重要作用保护、粘膜的炎症燃煤增加感染的概率(134年,135年)。在生理条件下,燃煤环境包含更少的细胞因子和免疫细胞。在炎症,免疫细胞在感染的招聘网站,感染的目标,和细胞因子的产生,如肿瘤坏死因子和IL-1a,负责破坏上皮屏障完整性(131年,136年,137年)。多种因素参与生殖器炎症,如卫生、性传播疾病、激素避孕(138年,139年)。同时,改变微生物成分可以被视为一个风险因素,促进炎症,和改变正确的粘液的pH值(140年)。

以下4.4.1先天免疫反应

上皮细胞的结构,加上一层厚厚的粘液覆盖降低燃煤,充当一个物理和化学屏障阻止艾滋病毒进入。Cervicovaginal粘液由阴道渗出液、粘液,抗菌因子,趋化因子,细胞因子,包括defensins SLPI, trappin-2 /抑弹性酶蛋白,这与预防艾滋病毒感染(141年,142年)(图1)。弹力素及其前体trappin-2乳清酸蛋白(WAP)的家人,包含一个特征和进化守恒four-disulfide核心,或WAP域,富含半胱氨酸残基,二硫化稳定债券参与蛋白酶抑制(143年)。在体外研究显示的重要保护作用的氨基端部分弹力素蛋白质:它能减少引发分泌和NF-kB显著激活和调制的mRNA表达先天cervicovaginal液体传感器TLR3和rig - i (143年,144年)。

燃煤的抗原递呈细胞分泌多种趋化因子与抗病毒的行动被发现在cervicovaginal液体,如CCL5和CCL2 (145年)。CCL5有一个关键的角色在吸引巨噬细胞和树突细胞的感染,而CCL2新兵炎症巨噬细胞,结果的分析cervicovaginal灌洗液感染者(146年)。

燃煤细胞也产生干扰素,特别是IFN-αIFN-β,这对他们的强大的先天免疫是众所周知的广谱病毒(147年)。例如,IFN-α可以显著提高APOBEC3G在CD4的表达⁺源自人类外周血单核细胞,T细胞灭活HIV感染的早期阶段(148年)(图2)。此外,酸性pH值捕获cervicovaginal粘液发挥了关键作用的病毒,导致感染的保护(149年)。然而,HIV病毒粒子利用中腐胺、尸胺的存在精液逃离酸失活和燃煤的生存环境(150年)。

除了物理障碍和抗病毒药物因素,先天免疫系统的细胞组件也对艾滋病毒感染。中性粒细胞是第一响应者艾滋病毒感染,一旦他们招募了,他们吞噬并摧毁艾滋病毒通过机制(如活性氧(ROS)释放,脱粒,吞噬作用和中性粒细胞胞外陷阱的形成(151年)。尽管艾滋病毒保护作用的证据中性粒细胞收购,其他研究显示他们的角色在促进感染。事实上,中性粒细胞招募CD4细胞⁺在燃煤T细胞分泌特定的趋化因子和细胞因子,从而增加HIV感染易感细胞的数量(152年,153年)。

最重要的一个功能的粘膜树突状细胞抗原表达自适应免疫系统,作为先天和适应性反应之间的桥梁。过多的DCs子集孤立燃煤的健康女性能够获得艾滋病毒,并迅速分泌CCR5配体和其它趋化因子,如CCL2和引发,作为抗艾滋病分子(154年)。尽管艾滋病毒感染的主要目标是CD4⁺T细胞,燃煤DCs的水平,特别是朗格汉斯细胞,似乎发挥重要作用在艾滋病毒传播(155年)。绑定DCs表面c型凝集素受体,如DC-SIGN,允许病毒粒子迁移与DCs的淋巴组织,在艾滋病毒感染CD4活跃⁺T细胞,促进病毒传播(155年)。

此外,尽管iNKT的存在,可以传播艾滋病病毒的免疫逃逸策略块iNKT效应函数对感染细胞(156年,157年)。

4.1.2阴道微生物群

阴道微生物群中起着至关重要的作用在生殖健康,包括潜在的预防艾滋病毒和性传播感染(性病)和异常出生结果(158年- - - - - -160年)。其成分取决于几个因素,包括性行为,种族,卫生习惯,抗生素,胃肠道微生物群的构成,和青春期的荷尔蒙变化,更年期,月经周期(161年- - - - - -163年)。一般来说,阴道微生物群的特点是主导乳酸菌物种(特别是l . crispatus l . jensenii l . gasseri,l .内心的(164年,165年)和女性生殖道改变微生物似乎影响感染艾滋病毒的风险(164年,166年)。

阴道微生物群组成的转变从acidic-producing细菌,乳酸菌,其他厌氧细菌,尤其是加德纳菌属和普氏菌,与临床相关条件称为细菌性阴道炎(BV) (167年,168年)。不同的研究报道,BV增加对感染艾滋病毒的易感性(169年)。特别是,在肯尼亚的一项研究显示,BV的存在和缺乏乳酸杆菌明显与艾滋病毒相关收购,高亮显示,这种细菌的存在似乎是保护不仅对艾滋病毒感染,但也对最常见的性传播感染(淋病奈瑟氏菌、阴道毛滴虫,沙眼衣原体)(170年,171年)(图3)。

特别感兴趣的,不同的研究强调正常阴道微生物群由的存在乳酸菌有保护作用的艾滋病毒感染高危阴性妇女和保护作用的传播病毒在感染艾滋病病毒的妇女,减少艾滋病毒脱落(172年- - - - - -174年)。这可能是增强前瞻性队列研究的236年南非少女未感染艾滋病毒(18 - 23岁)(175年)。作者指出如何女孩高的基因多样性,低乳酸菌大量菌落被HIV病毒的风险明显高于收购相比的相对丰度高的女孩l . crispatus(175年)。此外,检测l . crispatus也降低艾滋病毒RNA的风险减少35%将其保护功能在预防艾滋病毒感染和传播(172年- - - - - -174年)。

此外,其他报告显示加德纳菌属鞘突和普氏菌。(具体地说,普氏菌bivia)导致艾滋病毒风险和生殖器炎症(176年,177年)。最近的一项研究在赞比亚进行在一群孕妇没有艾滋病毒相关的高患病率不同,anaerobe-rich微生物群与艾滋病毒易感性和确定了两个加德纳菌属种虫害可能与阴道炎症和自发早产(sPTB) (178年)。考虑的重要作用普氏菌细菌在BV炎症状态,几项研究已经确定了相当丰富的之间的联系普氏菌(p . melaninogenica和p . bivia)增加生殖器炎症和艾滋病收购(175年- - - - - -177年)。此外,上述研究健康年轻的南非人发现p . bivia和p . melaninogenica更丰富的在女孩与艾滋病毒比女孩没有艾滋病毒感染(175年)。

许多研究把重点放在了阴道微生物群的机制会影响艾滋病毒获取和传播。首先,阴道微生物群与BV可以通过招聘粘膜免疫细胞激活免疫反应和诱导炎性趋化因子和细胞因子(175年,176年,179年,180年)。结果表明:BV与一个HIV-inducing因素的存在(HIF)阴道分泌物,导致增加了病毒复制在T细胞和单核细胞(181年)。此外,BV的中断可能与脱落的阴道上皮和艾滋病毒subepithelium (182年,183年)。最后,减少的数量乳酸菌物种造成pH值的增加和减少H₂O₂浓度,从而损害的保护阴道上皮细胞(184年,185年)。在美国进行的另一项研究比较两个艾滋病毒感染和未感染女性的阴道微生物群有或没有BV发现感染艾滋病毒的妇女BV微生物多样性较高,可能与免疫反应的抑制(186年)。此外,正如上面提到的,G.vaginalis和P。bivia可以参与艾滋病毒易感性高的风险和生殖器炎症。事实上,g .鞘突能产生几类溶细胞素,激活蛋白激酶通路在阴道上皮细胞,导致细胞死亡(187年)。同样的,普氏菌产生一个特定的酶能够降解黏蛋白,使微生物吸附和生物膜的形成。p . bivia是最常见的微生物概要女性感染HIV和BV,它被认为是最可靠的预测女性生殖器炎症和艾滋病风险的(188年)。一个在体外研究证实,脂多糖(LPS)的阴道p . bivia诱导细胞毒性,因此,这种厌氧细菌可能大大有助于生殖器炎症,从而影响女性屏障破坏和增加艾滋病毒的风险与BV (189年)。

至于其他粘膜,艾滋病毒感染会增加感染其他性传播的可能性和机会性感染(190年,191年)。一些研究报道称,hiv呈阳性的妇女的阴道假丝酵母殖民常常引起的白色念珠菌(192年- - - - - -194年),这就增加了进步免疫缺陷,即使阴道假丝酵母口咽的殖民率低于40% (195年,196年)。的一项研究描述了一种强烈的联系假丝酵母感染和艾滋病毒血清转化,突出功能失调和艾滋病毒传播风险之间的联系。事实上,最初的感染艾滋病毒破坏了局部粘膜免疫,导致阴道微生物和变更假丝酵母殖民(197年)。炎症状态所致白念珠菌破坏阴道粘膜的完整性和HIV靶细胞的数量增加(白细胞等免疫细胞),在性交过程中加强艾滋病毒传播。这也是一项研究中描述在坦桑尼亚妇女的阴道微生物群,报道称,感染艾滋病毒的女性有一个丰富的假丝酵母种虫害和严重破坏免疫力低生殖道(198年)。

其他性传播病原体,n球菌,沙眼衣原体,阴道毛滴虫,也常见于HIV-seropositive妇女和被认为是艾滋病毒传播的危险因素。这突显出艾滋病毒感染造成的失调状态能促进艾滋病毒传播通过激活免疫反应的生殖器区域或通过增加生殖器分泌物中的病毒载量(199年- - - - - -201年)。此外,临床表现,发生在HIV-seropositive女性生殖器溃疡所致梅毒螺旋体单纯疱疹病毒(HSV),嗜血杆菌ducreyi和巨细胞病毒(202年,203年)。生殖器疱疹更频繁地发生在感染艾滋病毒的妇女比未感染女性,显示更严重的临床表现和无症状的病毒传染的物理屏障的破坏皮肤(204年,205年)。

4.2男性生殖道

与燃煤、粘膜免疫的管理不好评估。研究表明,包皮分泌物包含黏蛋白,可溶性介质促炎细胞因子的免疫防御和免疫球蛋白,以及抗菌蛋白,从感染(保护管理37,206年)(图1)。对于细胞组件,它被描述,包皮内包含敏感细胞感染艾滋病毒,包括朗格汉斯细胞和DCs, CD4细胞⁺T细胞和巨噬细胞(207年)。有一个缺乏了解包皮艾滋病毒是如何获得的。众所周知,割礼减少感染风险,减少磨损和溃疡(208年)。

4.2.1男性生殖道准备微生物群

人类的阴茎是家庭居住着不同的细菌,就像其他粘膜,丰度和类型在不同生理状态的变化。例如,它是证明割礼影响细菌,尤其是aerotolerance细菌(209年- - - - - -211年)。事实上,减少阴茎厌氧菌细菌可能部分解释,通过异性性行为感染艾滋病毒的风险降低男性包皮环切后(211年)。

到目前为止,只有两个阴茎的研究,分析了影响微生物群和艾滋病毒感染,而断言阴茎微生物群可能感染HIV的危险因素在男性(210年,212年)。他们发现,在男性和没有感染艾滋病毒,有一个微分丰富的细菌类群(例如,葡萄球菌、Strenotrophominas丙酸菌属,Nosocomiicoccus等),从而表明细菌增加感染HIV的风险或发生因为艾滋病毒感染(210年)。此外,他们发现选择厌氧细菌等普氏菌Finegoldia Peptoniphilus,,Dialister与艾滋病毒血清转化的风险增加有关(211年,213年)和高浓度的趋化因子,包括引发(212年)。这已经被报道在女性高水平的引发与艾滋病毒的风险增加有关收购(135年)。此外,性传播感染等n .淋病也可能提高艾滋病毒传播的招聘网站和激活HIV靶细胞的主要感染(214年)(图3)。在一起,这些调查意味着阴茎微生物群的参与(尤其是未受割礼的男性)和免疫激活反应在采集和传播艾滋病毒(209年,211年,215年)。阴茎细菌可以刺激生殖免疫激活,增加对艾滋病毒感染(216年)。

至于感染艾滋病毒的妇女,在感染艾滋病毒的人,可能发生的最常见的机会性感染生殖道念珠菌病,这种感染会影响阴茎头和包皮(217年)。感染艾滋病毒的患者更容易受到性传播细菌病原体,如沙眼衣原体和淋病奈瑟氏菌(218年),活化和复制的持久的生殖道疱疹病毒、巨细胞病毒等EBV和1型单纯疱疹病毒2 (219年- - - - - -221年)。HIV-HSV合并感染与艾滋病病毒载量增加,有关传播和疾病的进展(222年,223年)。此外,改变阴茎的微生物群似乎与HPV感染有关,事实上,这是表明,男性阴茎占主导地位的微生物群普氏菌、梭菌的,Porphyromonas比男性更有可能有HPV感染棒状杆菌属主导阴茎微生物群(210年)。

5直肠粘膜

直肠粘膜也是一个主要的粘膜艾滋病毒传播路线。传播的风险大约是1.38%曝光法》(224年在恒河猴),研究表明,艾滋病毒收购接受合作伙伴在肛交比阴道性交(高225年)。事实上,流行病学研究报告,在美国超过一半的新感染是由接受肛交(RAI) (226年)。

当前的知识,较高的传输速率比其他粘膜相关的几个关键特征直肠粘膜,使它更容易感染艾滋病毒。首先,正如上面提到的,粘膜具有独特的结构(单层柱状上皮细胞),使直肠组织更容易通过机械创伤感染在性交过程中(38)。第二,虽然在直肠cell-virus所知甚少的交互与其他粘膜组织相比,hiv靶CD4的存在⁺细胞如巨噬细胞、树突细胞和T细胞下面简单描述了上皮(227年)。特别是,激活CD4的相对丰度⁺T病毒收购和粘膜传播是非常重要的(228年- - - - - -230年)。最后,直肠的远端部分包含一个更大的浓度CCR5-expressing巨噬细胞(231年)。

尽管如此,在直肠粘膜暴露于艾滋病毒后的事件和直肠感染的初始目标仍然未知。报道的一项研究发现一致的粘膜损伤232年,233年)表明一个upregulation(24小时后)基因转录的重要组织重构,中性粒细胞的参与,DNA增殖,抗原表示(233年)。中性粒细胞参与的重要性也被记录为男性和女性生殖道,但他们的角色在直肠传播仍然需要进一步分析(233年)。关于目标接触,一些研究支持巨噬细胞作为第一目标(234年,235年)。一项研究发现更多的巨噬细胞表达CCR5在比直接结肠直肠粘膜组织更加容易感染艾滋病病毒(231年)。巨噬细胞可以作为病毒宿主传播病毒T细胞和DCs在粘膜组织(236年)。其他人发现了一个子类的树突状细胞表达在直肠DC-SIGN能够绑定和HIV病毒粒子转移到宽松的T细胞(48,237年)。最近,一项研究使用一个创新的方法感染恒河猕猴断定Th17 CD4⁺T细胞构成了最丰富的目标,而且肠道dc (idc)作为第二个目标。这些DCs存在低频的肛门直肠的组织,但众所周知,他们表达coreceptors CCR5和CD4受体,使他们容易受到感染。然而,其他类型的细胞表达这些受体和各级coreceptors,所以其他因素导致细胞感染。Th17细胞和idc似乎表达低水平的Myxovirus阻力B (MxB),一个制约因素,抑制艾滋病毒生命周期早期阶段,特别是在I型IFN-influenced环境(238年,239年)。这些细胞的高代谢状态也可能促进核运输、集成和艾滋病毒的转录(240年)。相反,正如已经描述,艾滋病毒并不复制在CD4休息⁺T细胞,潜伏性感染的主要储层(241年,242年)。

造成的高代谢状态不断维护的黏膜免疫反应对外国病原体Th17细胞,而DCs活跃Th17极化后接触补充调理的艾滋病毒(243年)。补体系统被一些研究的主题。很快就表明艾滋病毒展品脂质膜补抑制分子CD55和CD59,从补充virolysis保护病毒(244年,245年)。然而,从host-HIV激活补体系统的相互作用主要是调查,因为它使更多的人接受艾滋病毒宿主细胞(246年)。事实上,补充调理素作用的艾滋病毒导致更高的传染性和病毒从DCs CR3和DC-SIGN-dependent T细胞(247年),但也从朗格汉斯细胞(248年),导致更高的基因和蛋白质表达参与病毒复制和其他方面的感染(249年)。此外,调理素作用降低抗病毒和炎症反应相比,免费艾滋病病毒(250年,251年)。最近的一项研究调查了影响自由和调理的艾滋病毒在结直肠粘膜的最初反应。免费的艾滋病病毒导致强烈的初始(24小时)的抗病毒反应(I型干扰素)创建一个环境比调理的艾滋病毒感染的较低水平。调理素作用,相反,首先抑制免疫反应,允许更高的感染艾滋病毒的CD4细胞⁺DCs, T细胞和巨噬细胞在稍后的时间(96小时)。调理素作用改变了信号通路的激活,降低CD8水平⁺T细胞表达穿孔素和减少大肠癌CD8的水平⁺T细胞表达PD-1,调节免疫反应的蛋白质。总的来说,调理素作用创造了一个环境,刺激粘膜T细胞激活和炎症T辅助细胞促进病毒建立(246年)。

5.1肛门直肠的微生物群

直肠的参与微生物群在艾滋病毒感染已经在最近的动物和人类研究探索考虑与免疫系统的关系。肛门微生物群可以调节炎症期间接受肛交驾驶粘膜免疫反应(252年)。最丰富的类群在直肠微生物群:厚壁菌门、拟杆菌、变形菌门,放线菌,Fusobacteria丰富的,排名(252年)。研究直肠/肛管的微生物群在艾滋病毒感染和未受感染的病人显示减少的微生物群的多样性(α多样性)导致共生的细菌组成转向更多的致病性。直肠微生物群组成变化明显超出了普氏菌和拟杆菌集群的转变拟杆菌来普氏菌(253年)。此外,对猕猴执行一项研究表明,动物的群体更容易受到SHIV感染了高水平的免疫激活降低有关拟杆菌和厚壁菌门和更高的比例普氏菌种虫害的肛门道(254年)。不同的研究观察到的直肠粘膜uninfected-HIV uninfected-HIV发生性关系的男性(MSM)大量炎症状态,包括高的微生物群的构成Prevotella-to-Bacteroides比(233年,255年)。这一发现强调了普氏菌的炎症作用和收购表明,这种细菌会导致艾滋病毒(图3)。

艾滋病毒感染的存在扰乱了当地的粘膜免疫和修改几个属的相对丰度,包括加德纳菌属、乳杆菌属、棒状杆菌,Sutterella,导致微生物生态失调和可能的机会性感染(256年)。衣原体和淋球菌的直肠感染是最常见的性传播MSM直肠感染所致沙眼衣原体和淋病奈瑟氏菌。这些感染与艾滋病病毒感染的风险增加相关传播(257年)。之前所描述的粘膜,直肠粘膜也展品艾滋病毒感染和机会性感染之间的相关性,进一步支持HIV粘膜传播(256年,257年)。此外,艾滋病毒感染促进粘膜HPV的持久性和增加的风险(AIN)和肛门鳞状上皮内瘤进展从低级(LSIL)高档上皮内病变(HSIL) (257年)。

6结论

艾滋病毒主要是性传播感染,但每性接触是整体风险低。造成这种差距的原因之一在于强大的保护粘膜的先天免疫系统在感染的早期步骤需要充分的特点。理解这些保护机制不仅更好地描述HIV感染至关重要,还因为它可以帮助开发一种有效的预防性或治疗性治疗。这种紧迫性突显了联合国艾滋病规划署的95-95-95的目标。

在粘膜传播,不同的组织学结构和先天免疫成分的存在导致粘膜表面的不同功效的艾滋病毒的传播。受损的黏膜完整性促进感染,而炎性环境的感应和粘膜微生物群的组成变化推动成立。尽管最近的一些进展了解艾滋病毒感染的分子机制和激活先天免疫,困难的描述早期艾滋病毒感染后粘膜反应导致缺乏关于特定事件的信息由细胞的先天免疫组件到位。先天免疫细胞机制采用假设一个更广泛的意义在黏膜抵御艾滋病毒传播自然调节宿主对感染的早期反应,但他们也代表诱导适应性免疫的桥梁。据我们所知,粘膜DCs和巨噬细胞是第一个哨兵,可以捕获病毒,但如何感应导致CD4细胞⁺T细胞感染和形成的适应性反应还不是完全清楚。另一个未解决的问题涉及逃避机制,艾滋病毒逃避天生的感应。应该进行额外的研究更好地理解MAIT和iNKT在艾滋病毒的作用,例如,如果这些细胞能够防止CD4急性感染⁺T细胞(8)。

然而,粘膜疫苗接种战略对口腔和其他粘膜传输受到强烈的艾滋病毒的研究,但缺乏共识免疫相关的保护和有效的粘膜佐剂和交付系统阻碍进展的有效疫苗。粘膜免疫控制艾滋病毒感染将代表一个战略选择有效地阻止病毒复制并防止其外围和系统性传播蔓延。还需要进一步的研究来评估是否系统性免疫反应是一个适当的目标,主要还是粘膜或粘膜和全身性免疫会更有效(258年- - - - - -261年)。

引出具体的体液反应中起着重要的作用粘膜保护,根据最近的一项研究表明,描述了如何通过静脉注射中和单克隆抗体导致其分布到男性和女性生殖器直肠粘膜,保留其anti-HIV-1功能(262年)。然而,病毒清除由先天免疫疫苗有效性的基本决定因素。特别是,使用特定的佐剂能够刺激不同的先天免疫细胞代表一个可能的方法来塑造粘膜免疫反应对艾滋病毒感染(260年),再次强调如何精确的理解促进先天免疫反应的分子机制是关键的发展有效的疫苗配方。问题仍然是当地疫苗接种是否优于系统性或遥远的粘膜疫苗防止感染或疾病在临床的设置。基于观察关于艾滋病毒和猴免疫缺陷病毒(SIV)粘膜传播和传播系统,多级屏障模型,将授予对艾滋病毒传播提出了广义免疫力(263年,264年)。

疫苗接种口头传播是一个新领域,需要更深入的研究。口服疫苗是有吸引力的,因为他们可以诱导高肠道免疫力,相对非侵入性,可以大规模管理(265年)。口服疫苗接种的另外一个策略是直接目标在口腔黏膜组织抗原交付,针对颊(内心的脸颊,B)和舌下(低于舌头,SL)组织(266年,267年)。最近的一项研究表明vaccine-mediated保护MVA-HIV / cycP-gp120免疫致病,不等的SHIV以及可行性和有效性的针头SL / B免疫替代传统needle-based接种疫苗(268年)。虽然口腔、舌下和鼻路线更方便,疫苗接种的生殖道可能在针对性病有显著优势,即使vaccine-boosting方法。的疫苗试验的女性被描述疫苗组成的hiv - 1 gp140与女伴70 kda热休克蛋白(HSP70)是由阴道粘膜的路线(269年)。结果表明,免疫了体外抑制hiv - 1的复制和早期女性先天反应。直肠传播途径不仅在同性恋者很重要,但它正变得越来越明显的异性恋者中一个重要的传播途径进行肛交。虽然有一些初步的证据表明,口服免疫可以预防直肠艾滋病毒传播,一般疫苗接种的研究表明,直肠免疫可能是更多的保护。到目前为止,很少有在活的有机体内研究直肠与口腔或阴道疫苗相比,对直肠和保护的挑战,使用重组hiv - 1 Gag p24蛋白质+霍乱毒素和艾滋病病毒dna,分别为(270年,271年)。

粘膜免疫的最重要障碍,包括那些对艾滋病毒,是安全、有效的设计和开发免疫佐剂和交付系统。使用减毒活疫苗病毒和细菌输送系统最有可能减少对佐剂的需要。然而,减毒活疫苗运载系统带来安全和anti-vector免疫力问题。另一方面,DNA和蛋白质疫苗需要使用佐剂。有一个当前需要找到安全有效的配方,尤其是那些可以诱导Th1-type免疫反应,或者至少不会引起明显的th2型免疫反应(272年)。这是因为Th2-inducing辅助给定intra-nasally可能导致不利的粘液,血管收缩,会更加。

有人建议,微生物通过益生菌疗法增加粘膜免疫调制。先前的研究已经证实益生菌同时感染艾滋病毒的人在艺术,尽管总体结论之间的不同的研究(273年)。最近的研究认为,免疫变化引起的益生菌疗法可以同时提高特定疫苗黏膜免疫猴免疫缺陷病毒或艾滋病病毒同时限制潜在的累积SHIV细胞(274年)。数据显示,虽然猴免疫缺陷病毒或艾滋病病毒DNA /蛋白质co-immunization策略引起T细胞和B细胞的适应性反应在活的有机体内在恒河猴,它没有从不同的保护,intrarectal剃刀。CH505挑战。然而,一个探索性研究发现已存在的肠道微生物和免疫激活签名作为潜在预测持续的HIV - 1控制没有艺术,为未来提供一个潜在的目标治疗策略开放新功能艾滋病毒治疗的机会(275年)。

另一种治疗策略可以基于iNKT候选人一代创新抗艾滋病嵌合抗原受体T (CAR-T)。这些细胞有很多优势在传统作为强大的细胞毒性t细胞和一种改进的安全性由于缺乏MHC的限制(276年- - - - - -278年)。

最后,发现一些感染诱发免疫不仅针对病原体也无关的病原体,已经提出的艾滋病毒感染。这种现象背后的机制已经开始直到最近还没有得到证实。发现的关键细胞负责不同的保护是先天免疫细胞如NKs、直流,单核细胞/巨噬细胞。这些极度反应器细胞可能会造成持续的炎症,这是大多数并发症与艾滋病毒感染有关,即使成功管理的艺术。表观遗传变化情况,如DNA甲基化在感染艾滋病毒的个人(已报告279年- - - - - -281年)。具体资料与进步的老化和non-AIDS-related相关并发症,如胰岛素抵抗、神经认知障碍和慢性肾脏疾病(282年- - - - - -284年)。有趣的是,HIV /猴免疫缺陷病毒DNA疫苗诱导一个训练有素的免疫表型在活的有机体内通过upregulation IL-1β-related基因,与保护后续SIV感染的猕猴(285年)。与此同时,有越来越多的证据表明,一些感染可能增加对艾滋病毒感染的易感性。证明了詹森et al。286年),非特异性诱导训练有素的免疫力可能不是一个有效的hiv - 1精英控制方法由于在其他免疫细胞可能的脱靶效应。相反,注入特定的内在效应细胞表现出增强免疫力,比如汽车表达式(抗炎基因的敲除),和天生的效应分子的超表达可能是一个更可行的策略,利用训练豁免权hiv - 1免疫治疗(287年)。

是否有疫苗,防止传播通过这里所讨论的所有的路线,是未来研究的主题活动。到目前为止,几乎所有的调查人员关注单个粘膜传播途径。疫苗的设计可以防止这些粘膜路线传播将是一个巨大的成就,也为防止通过其他途径传播。

所涉及的所有方面的研究粘膜艾滋病毒传播是重要的获取信息,扩大知识,可以帮助根除艾滋病病毒感染的疫苗设计和佐剂的选择。

作者的贡献

所有作者的文章和批准提交的版本。

的利益冲突

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引用

1。Frescura L, Godfrey-Faussett便士,El-Sadr W, Syarif O, Ghys PD。小组代表2025测试治疗目标和w .实现95年95年95年的目标:终结艾滋病的途径。《公共科学图书馆•综合》(2022)17:e0272405。doi: 10.1371 / journal.pone.0272405