因果联系炎症性肠病和位患化脓性汗腺炎:一两个示例双向孟德尔随机化研究

介绍

炎症性肠病(IBD),也被称为溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD),胃肠道的特点是慢性炎症(1,2)。北美和欧洲的发达国家见证了陡峭的上升20世纪下半叶炎症性肠病(3)。溃疡性结肠炎(UC)的症状包括直肠出血、腹泻、腹痛、发烧、贫血和减肥(4,5)。除了腹泻和腹痛、克罗恩病(CD)会影响消化道的任何部分(6)。许多患者将面临慢性疼痛、抑郁焦虑,随着时间的推移和尴尬由于大便失禁(7,8)。全球越来越多的病人患有炎症性肠病(IBD),特别是在新工业化国家,与之相关的,严重的和终身的担子是(9)。

皮肤条件称为位患化脓性汗腺炎(HS)影响毛囊和特点是痛苦的结节,脓肿、窦大片,和疤痕。一些证据表明,炎症性肠病和HS分享共同临床表现、遗传易感性、免疫档案(10,11)。临床上,疾病的特点是发展中窦大片皮肤和肠道,疤痕,无菌性脓肿在会阴和腹股沟区(12,13)。此外,HS和炎症性肠病导致spondyloarthropathies患病率的增加(14,15)。来自美国的病例对照研究(16)和芬兰(17)展示了一个潜在的位患化脓性汗腺炎和炎症性肠病之间的关系。有趣的是,先前的研究显示这种关联存在只有在克罗恩病、溃疡性结肠炎和似乎没有位患化脓性汗腺炎(10,18)。然而,上述研究回顾性观察研究是基于调查数据收集的原因非统计性。不同的测量错误和潜在的偏见(例如,监视歧视)可能反向因果关系和很难区分真正的原因的影响。

孟德尔随机化(MR)可以消除固有的混杂偏见观察研究通过使用遗传变异作为因果关系的索引。不同的基因型确定不同的中间表型,如果这个表型代表个体的暴露特征,基因型与疾病的关联效应可以描述暴露因素对疾病的影响,不受混杂因素的影响和反向因果关系在传统的流行病学研究中,由于等位基因遵循随机分配的原则(19,20.)。我们使用两个示例双向先生分析在当前的研究中确定IBD(加州大学和CD)和商品之间的关系。

材料和方法

多个单核苷酸多态性(snp)表示两个示例中使用的遗传变异是先生的研究。三个关键的假设必须满足(图1):1。仪器因素立即与接触;2。辅助变量和其他混杂因素无关;3所示。通过接触只有遗传变异影响结果(21)。商品之间的双向因果关系和炎症性肠病(包括加州大学和CD亚型)使用先生评价分析。

数据源

数据库生成的全基因组关联研究(GWAS),包括内外加厚openGWAS, GWAS目录,搜索,和合格的数据集检索和出口。由于使用的数据是公开的数据库中,不需要额外的伦理审批。

炎症性肠病的研究涉及96486人,其中89.8%是欧洲血统。只有个人的欧洲血统的数据提取分析。这项研究包括12882名IBD参与者和21770名健康对照组。它的子群加州大学包括6986名患者和20464名对照;这项研究包括5956名乳糜泻患者和14927名健康对照(22)。建立了组织学、内窥镜和成像标准,炎症性肠病及其亚型诊断。FinnGen数据库收集位患化脓性汗腺炎发病的遗传变异(HS) (23)。数据库包括409例诊断为没有海关HS和211139名对照,分析了据ICD10标准(国际疾病分类)。

SNP的选择

我们选择最重要的和独立的单核苷酸多态性(p< 5×10⁸连锁不平衡(LD) r²< 0.001)作为主要的分析。IBD的接触分析及它的两个主要的亚型,61个snp与炎症性肠病有关,39个snp与加州大学,53个snp被选为协会与CD的阈值p< 5 x10⁸(小于10个snp进行筛检商品,因此未能达到最低标准,分析(24)。更放松的阈值p< 5 x10⁶(25),14个snp与商品相关的筛选。由于较低的意义标准,光仪器偏差的风险评估使用F统计量(F < 10)。选择snp另外匹配人类genotype-phenotype协会数据库(phenoscanner)使用一个阈值p< 5 x10⁶为了防止潜在的单核苷酸多态性之间的关系和结果混杂因素(26,27)。之前执行先生分析,暴露和结果数据被调整协调snp等位基因在相同的效果。细节方面提出了静脉注射补充表1 - 4。

先生估计

先生分析运行在两个不同的方向。第一个基因预测h IBD的因果效应,而第二个基因预测的逆结果HS IBD。标准,分析采用方差倒数加权模型(IVW),所有遗传方差是可靠的工具。因此,IVW估计可以通过加权最小二乘回归没有拦截,斜率是因果的估计(28)。加权中值估计模型和MR-Egger回归模型也被用来估计在各种情况下的因果联系。基于加权中值估计方法,当一半的静脉注射是有效的,无偏估计所有可用的单核苷酸多态性的影响(29日)。MR-Egger回归模型的斜率和截距调整基因多效性,所以估计相对强劲不管IV(的有效性30.)。

结果的可靠性和稳定性进行评估使用异构性、多向性和敏感性分析。科克伦的Q统计评估静脉注射的异质性;p< 0.05的值表示显著的异质性,在这种情况下,随机效应模型应用到剩余的研究。如果不是,固定效果模型(31日)。评估的一致性结果先生,静脉注射消除一个接一个(29日)。MR-PRESSO测试是一种广泛使用的方法来测试水平multi-effectiveness。MR-PRESSO离群值的测试比较了单个SNP安装线,距离和距离越大,就越表明该SNP可能是一个例外,我们需要删除(32)。使用MR-Egger拦截从这项研究中获得的回归模型,可以确定方向的多样性和改正。然而,MR-Egger IVW回归模式只作为补充方法,因为它产生更广泛的置信区间(CI)。因此,MR-Egger回归模型应用于重要的基因多效性的实例,和MR-PRESSO模型被用来识别离群值。否则,IVW结果优先。

为了避免假阳性结果在双向多个测试,Bonferroni调整。Bonferroni调整之后,两国p值< 0.017是统计学意义,p值≥0.017和< 0.05建议的意义。所有分析都由两个示例包先生(0.5.6版)和MR-PRESSO包(1.0版)R程序的版本(4.1.3)。

结果

因果的影响炎症性肠病或其主要亚型位患化脓性汗腺炎

经过严格的排除标准,没有疲软的工具变量偏差,就是明证的统计量大于10的三段IBD,加州大学,和CD。MR-PRESSO测试,没有发现异常单核苷酸多态性。

没有异质性在科克伦问检测IBD及其亚型(p> 0.05)。因此,我们使用一个基于IVW固定效应模型的方法。我们发现了一个清晰的因果联系IBD和HS (IVW或= 1.34,95% CI -1.49 = 1.20,p= 2.15 e-07,图2一个)。加权中值结果与IVW结果一致(加权中值或= 1.42,95% CI -1.68 = 1.20,p= 5.81 e-05)。根据MR-Egger方法,炎症性肠病不会引起海关(Egger先生或= 1.26,95% CI -1.76 = 0.91,p= 0.17)。IVW估计是与加权中值估计一致。基因多效性测试没有显示统计学意义(p先生Egger拦截> 0.05),这表明IVW估计可能更可靠的评估比Egger回归先生估计因果效应。

此外,加州大学之间的显著相关性被发现和HS (IVW或= 1.27,95% CI -1.43 = 1.13,p= 8.97 e-04,图2 b;加权中值或= 1.24,95% CI -1.46 = 1.10,p= 0.02)。或者没有不同于IVW加权值,尽管Egger先生没有发现统计上的显著差异(Egger先生或= 1.12,95% CI -1.80 = 0.69,p= 0.65)。IVW的三种方法和加权平均和食叶蛾先生表现出了显著的因果影响的CD HS (IVW或= 1.18,95% CI -1.29 = 1.08,p= 4.15 e-04,图2 c;加权中值或= 1.22,95% CI -1.40 = 1.07,p= 0.0036;先生症或= 1.27,95% CI -1.60 = 1.01,p= 0.04)。结果显示较高的置信水平。

图3显示了一个森林的情节因果基因预测IBD及其亚型和商品之间的关系。并给出了灵敏度分析的细节表1分析情节中描述补充图1,漏斗图中描述补充图2。

因果位患化脓性汗腺炎对IBD或其主要亚型的影响

HS是用作展示反向因果关系的暴露因素表明IBD的结果。所有静脉注射的f统计量> 10,表明没有偏见弱的辅助变量。Egger先生回归了消极的结果(p为MR-Egger基因多效性测试> 0.05),表明没有偏见定向基因多效性影响。MR-PRESSO测试并没有透露任何局外人snp。

同样,我们使用为加州大学和CD组固定后果模型和随机模型的炎症性肠病组。使用IVW方法,海关没有显示出病因影响炎症性肠病(IVW或= 1.00,95% CI -1.05 = 0.96, p = 0.85,图2 d)。此外,我们无法发现任何证据连接HS和加州大学(IVW或= 0.99,95% CI -1.03 = 0.95, p = 0.65,图2 e)。HS和CD也无关(IVW或= 1.03,95% CI -1.07 = 0.98, p = 0.28,图2 f)。其他方法先生显示相同的结果。

森林的基因预测h IBD的因果关系及其亚型所示图4。敏感性分析所示的细节表1分析情节展出补充图3,漏斗图展补充图4。

讨论

的帮助下池GWAS数据,当前的研究彻底调查IBD和海关之间的因果关系。我们的知识的程度,本研究首次检查IBD之间的相互因果关系和HS先生使用技术。根据这一双向先生研究中,炎症性肠病及其亚型(加州大学和CD)是有因果联系海关。以往的研究并没有建议任何加州大学和商品之间的联系(10,18),这似乎不符合我们的分析的结果。重要的是要注意,炎症性肠病和HS由于遗传和环境因素。环境可以改变不同的基因的表达和功能,和环境因素也导致这些疾病的出现。由Parul Tandon et al(病例对照研究33)。显示,吸烟、肥胖和饮酒是重要生态因子在炎症性肠病的发病机制和海关。基因基因、基因-环境和environment-environment交互造成差异的发现先生的观察性研究和结果分析。此外,在疾病遗传易感性不是唯一因素,MR-Egger方法导致更广泛的置信区间,导致负面因果IBD和商品之间的关系。

然而,没有证据表明炎症性肠病之间的因果关系及其亚型HS时利用作为一个风险因素。两个荟萃分析检验医学文献的HS和炎症性肠病之间的关系。八个观察性研究的荟萃分析(7病例对照或横断面研究和1队列研究)(34),其中包括93601名研究参与者。IBD和HS是显著相关的两个病例对照研究(或2.16 (95% CI, 1.40 - -3.34)和10.00 (95% CI, 1.94 - -51.50))。在队列研究,人们与HS IBD的风险更高(HR 5.6;95%置信区间不报道;p< 0.002)。病例对照研究和横断面设计显示很强的相关性之间的海关和溃疡性结肠炎(集中或,1.51;95%可信区间,1.25 - -1.82)和克罗恩病(集中或2.12;95%可信区间1.46 - -3.08)。此外,凯文Phan et al。(35)包括1782名被试报告IBD和商品之间的关联。结合调整尺度效应后,有一个重要的炎症性肠病和商品之间的关联(或2.12;95%可信区间1.62 - -2.77)。亚组分析显示重要的商品之间的关联和加州大学(或1.56;95%可信区间1.26 - -1.94)和CD(或2.25;95%可信区间1.52 - -3.32)。这些报告估计在某些方面不同于我们的发现。我们认为,差异可能是由于不同的分析方法。临床观察性研究可能会受到不可避免的存在可能会影响曝光和结果和限制能力对观测结果的原因得出准确的结论。因此,即使一项观察研究发现一个重要的连接,这并不意味着直接的因果关系。 By introducing genetic instrumental variables, Mendelian randomization approaches can avoid the impact of these confounding factors, producing a rather accurate causality determination.

遗传因素起着重要的作用在疾病的发展和进展。加州大学的和合率可以达到18.2%的同卵双胞胎之间,多达58.3%的CD (36)。荷兰和丹麦的双胞胎的研究也报道一致的商品同卵双生的患病率28%,与生物模型表明遗传77% - -80% (37,38)。常见的遗传易感性位点IBD和商品之间的关系。特定的基因,如ELOVL7(人类614451)和SULT1E1(人类600043年),和SULT1B1(608436年人类),IBD相关和HS (39)。snp基因通路富集分析筛选先生在这个研究显示,他们与T细胞的激活,激活转录因子,肿瘤坏死因子(TNF)和白介素释放。研究表明,炎症性肠病和HS是免疫调节异常的疾病。异常表达肿瘤坏死因子等细胞因子和白介素1,白介素6、白介素17日和白介素23参与炎症性肠病的发病机理和HS (40- - - - - -42)。Janus激酶(激酶)信号传感器和转录激活(STAT) DNA结合介导炎症性肠病的发病机制(43)。Tofacitinib pan-JAK抑制剂,独特的功效在加州大学和CD患者中,表明JAK / STAT通路被激活以不同的方式在每个组患者(44,45)。在CD STAT1信号在T细胞升高,但不是在加州大学,和STAT1 mRNA在HS升高患者(46,47)。这表明STAT1可能作为加州大学之间的中介,CD,和海关。此外,微生物群的改变可能导致系统性免疫损伤。肠道菌群之间的密切互动,细胞因子和皮肤损伤的理论提出了gut-skin轴。然而,当前研究的鳍不支持认为IBD和HS双向的方式交互,表明这种沟通沿着gut-skin轴是不可逆的。炎症性肠病对皮肤有更直接的影响函数,而海关不会引起炎症性肠病通过gut-skin轴途径。

我们的研究有三个好处。首先,先生从GWAS的设计和数据用于减少协变量无节制的和反向因果关系的影响。其次,我们进行了分层研究,发现IBD及其亚型与海关有关,增加结果的稳定性。第三,先生的可靠性提供数据通过灵敏度分析和multipotency测试先生利用几种方法。这项研究也有局限性。大多数的研究样本是欧洲血统的参与者。该研究的结果可能不是一样适用于不同人群的结果。相比之下,炎症性肠病的患病率和发病率明显高于在欧洲人比亚洲人(48)。其他人群应该研究确定IBD和海关之间的因果关系。此外,由于缺乏静脉注射,低p阈值(p < 5 x10⁶)被选为HS研究。FinnGen数据库中,海关确认只有409例。尽管F-statistical测试显示没有明显的偏见的风险,需要评估这种消极的结果。最后但并非最不重要,排除任何混杂变量和相关水平基因多效性,我们组选择snp phenoscanner数据库。然而,这种预防措施并不能消除水平基因多效性。许多单核苷酸多态性的确切生物学功能仍然是未知的。未来的研究将克服这些问题当更高质量的GWAS研究访问。

结论

目前的研究提供了遗传证据表明,炎症性肠病及其亚型的因果影响商品,而商品不影响炎症性肠病。Gut-skin轴相互作用可能有助于理解这个协会。尽管如此,进一步的研究需要阐明致病的病理生理学IBD和商品之间的联系。

数据可用性声明

在这项研究中提出的数据集可以在网上找到存储库。库的名称/存储库和加入数量(s)可以在文章中找到补充材料。

作者的贡献

BB了数据收集、分析和撰写的手稿。CZ导致数据分析。JS导致数据收集,CL为研究设计做出了贡献。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

这项工作是由安徽大学科学研究基金的中药(2021号yfylc18)。

确认

我们感谢IIBDGC财团和FINNGEN财团提供GWAS数据。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

补充材料

本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2023.1071616/full补充材料

补充图1 |先生的离开的敏感性测试分析炎症性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩病位患化脓性汗腺炎。计算结果先生的静脉注射后消除了静脉注射。(一)IBD商品;(B)加州大学商品;(C)CD在海关。炎症性肠病、炎症性肠病;加州大学,溃疡性结肠炎;CD,克罗恩病;海关,位患化脓性汗腺炎。

补充图2 |漏斗图先生的分析。(一)IBD商品;(B)加州大学商品;(C)CD在海关。

补充图3 |先生的离开的敏感性测试分析位患化脓性汗腺炎的炎症性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩病。计算结果先生的静脉注射后消除了静脉注射。(一)海关在炎症性肠病;(B)海关在加州大学;(C)海关在CD。炎症性肠病、炎症性肠病;加州大学,溃疡性结肠炎;CD,克罗恩病;海关,位患化脓性汗腺炎。

补充图4 |漏斗图先生的分析。(一)海关在炎症性肠病;(B)海关在加州大学;(C)海关在CD。

引用