成功治疗dupilumab木村病独立的IgE:病例报告和文献综述

1。介绍

木村病(KD)是一种罕见的病因不明的慢性炎症性疾病(1)。无痛皮下肿块,它表现为缓慢扩大通常影响皮下软组织和头部和颈部的淋巴结,尤其是唾液腺,腮腺腺体和周围淋巴结(2)。特别是,它往往伴随着嗜酸性粒细胞和肥大细胞的渗透皮下组织,升高血清IgE,循环嗜酸性粒细胞。此外,肾病综合症发生在多达60%的KD患者(3)。大部分的报告病例来自亚洲国家,包括中国、日本和印度,通常发生在第二次四年的生活,与之间的男女比例3.5:1和6:1 (4)。

KD的病因和发病机制仍不清楚。最近的研究表明,它可能与过敏反应有关,病毒或寄生虫干扰免疫系统,甚至与节肢动物叮咬(5)。这是一个良性的疾病,而且容易复发。常规治疗策略KD包括手术切除、口服糖皮质激素,和辐射,但最佳的选择仍存在争议。生物制剂在诊所的广泛应用带来了新的解决这种疾病。在此,我们报告一位接受治疗omalizumab KD和dupilumab顺序和分析不同功效的潜在机制。

2。案例展示

57岁的中国男子抱怨双边前部和后部耳无痛,逐步扩大群众超过7年,伴随着轻微的皮肤瘙痒。没有疼痛感觉触诊。体检显示前部和后部两只耳朵周围群众,正确的前最明显(图1 a, B)。附近的淋巴结没有感动。血常规检查显示,嗜酸性粒细胞数量的增加为1.64×10⁹/ L(白细胞总数的22.8%),与降低血红蛋白水平在113 g / L(正常,131 - 172 g / L)。血清免疫学测试演示了一个戏剧性的高水平的血清IgE超过2000国际单位/毫升(正常范围是< 100国际单位/毫升),连同高免疫球蛋白M (IgM)为2.39 g / L(正常,0.4 - -2.3 g / L)。网织红细胞数量的计数红细胞沉降率(ESR),和尿肾功能是正常的。骨髓活检建议低度当地比正常的增生,在嗜酸细胞略有增加。超声检查显示低回声肿块的前后两国的耳朵,片状低回声区在左腮腺,和多个淋巴结肿大在双边腮腺(图2 a - c)。质量组织的组织学部分两耳后显示大量的纤维组织中嗜酸性粒细胞浸润和血管增生和玻璃样变性(图3)。KD的诊断证明根据他的临床表现,提高外周血嗜酸性粒细胞计数、血清免疫球蛋白升高,病理证据。他对糖皮质激素(强的松)血液学部门1年,最初在20毫克/天8个月,然后逐渐减少到5毫克/天。强的松的大众接受治疗反应良好,虽然在逐渐减少复发的药物。然后,他接受了ige疗法和强的松。

Omalizumab管理病人皮下注射在450毫克/天四周时间间隔。omalizumab四个周期后,增加了中药辅助治疗。然而,没有明显的改进长期治疗后发现了19个周期;群众没有萎缩,和循环嗜酸性粒细胞没有显著下降(图1 c, D,4)。血清IgE测量四次在几个时间点omalizumab治疗前和6、12和19个月omalizumab治疗后,每次高超过2000国际单位/毫升(检测上限)。我们似乎已经达到一个僵局。

与病人的同意,dupilumab切换策略应用的初始剂量600毫克,紧随其后的是300毫克每2周时间4个月。两国民众自第二周开始收缩,更明显的是第一个疗程(16周)(图1 e, F,4 b)。超声检查也显示清晰的前部和后部的耳朵的大小减少群众治疗完成后,与之前的大小(图2 d-f)。没有抱怨dupilumab不良反应。虽然血清IgE水平仍> 2000国际单位/毫升,嗜酸性粒细胞计数恢复正常后dupilumab疗法(图4一)。治疗方案和后续仍在继续。本研究治疗使用抗体omalizumab KD和dupilumab伦理委员会批准浙江大学医学院第二附属医院(批准号20220608),和书面知情同意从病人。

3所示。讨论

在本报告中,我们描述了一个案例KD的成功治疗后dupilumab ige疗法的失败。KD首次被描述为“嗜酸性增生性淋巴肉芽肿”Kimm和1937年在中国Szeto公里描述的详细的病理特征等人在1948年在日本(6)。KD的发病机制仍不清楚,没有明确的治疗方法。多种治疗方法已经用于临床工作在过去。手术切除是主要的治疗;也口头皮质醇、细胞毒性治疗和辐射已使用(7)。临床分析表明,最成功的治疗方法包括手术和放射治疗(8)。新技术的发展提供更多的简单而有效的方法;例如,光动力治疗是一个很好的区域减积治疗(9)。

更深层次的知识,新生物的免疫发病机理和外观大大帮助治疗KD。Th2细胞免疫反应从一开始提出由于其令人印象深刻的特点,血清免疫球蛋白升高,外周血嗜酸性粒细胞,嗜酸性粒细胞的浸润组织。最新发现的相关性IgG4-related疾病也加强这一观点(10- - - - - -12)。太等人发现,KD患者有更高的Th2细胞在外周血和IL-5表达升高,咆哮,eotaxin病变(13)。陈从中国发现IL-21的表达和磷酸化细胞外信号调节激酶1/2 (pERK1/2) KD患者与复发,建议pERK1/2通路可能被视为一个潜在的预后KD指标(14)。野中郁次郎等人发现KD的病变患者表达il - 4水平增加(15)。最近,Kiyoshima等人显示直接证据与CD4 +的存在影响淋巴结GATA3 + T细胞来自患者KD (16)。这些T细胞CD4 + GATA3 + IgE生产发挥着至关重要的作用通过il - 4和IL-5。这些研究为KD的治疗提供更多的目标。

与一些功效ige疗法已经尝试第一次。野中郁次郎等人报道,在2015年第一次试验研究的ige (omalizumab)治疗三个日本KD控制患者通过手术,取得成功的结果减少肿瘤的大小地区和外周血嗜碱细胞和嗜酸性粒细胞计数(17)。KD Anti-IL-5马伯似乎是一个有前途的方案,因为它可以抑制生产、生存能力、招聘、和寿命的血液和组织中嗜酸性粒细胞。然而,随着木下光男报道,Mepolizumab (anti-IL-5 mAb)降低质量的大小和密度的上肢与嗜酸性粒细胞减少的病变组织的纤维化(而不是18)。最近,Szeto等人证明benralizumab成功治疗的长期疗效的临床改善(19)。Dupilumab也被黄Hsuan-Yu等人应用,祐一Teraki等人完全缓解后治疗(8 - 10月20.,21)。

在这种情况下,患者第一次尝试ige疗法omalizumab大众后复发。不同于以前的报告,野中郁次郎,似乎无效的,没有任何变化在我们的病人,即使治疗期持续到19周期。一个可能的原因可能是剂量不足,由于血清IgE超过2000国际单位/毫升。另一个可能性是IgE不是机制的关键作用。尽管血清IgE水平的高度,真正的知识缺乏在木村氏病中发挥的作用。先前报道的治疗环孢菌素A和corticosteroidin显示,嗜酸性粒细胞减少水平和持续的高血清IgE水平(16,22,23)。因此,ige疗法的失败可能发生在真正的临床工作。

相反,dupilumab演示了一个快速和显著功效这个萎缩患者和大量嗜酸性粒细胞减少。没有降低血清IgE水平,质量非常小的规模。这是在一致性与野中郁次郎发现病变的高表达的il - 4和il - 4的抑制通过dupilumab可以反向扩散。根据已知的临床调查,Th2细胞因子il - 4和IL-5等在KD的发病机制的主要因素。嗜酸性的聚合和IgE合成通常是通过il - 4和IL-5 (24)。抑制il - 4和IL-5可以有效地减少嗜酸性粒细胞的IgE的病变侧和独立。这持续的高水平的血清与改善肿瘤大小无关IgE强烈支持我们假定的成功治疗dupilumab IgE无关。

据我们所知,这是第一个报告,展示了两种不同的生物制剂在同一病人的影响,揭示了令人印象深刻的临床疗效dupilumab治疗KD IgE独立的。因此,它是有价值的进一步研究底层机制和KD的诊断和治疗的发展。

4所示。结论

总而言之,我们提出了一个典型的KD病人,这是全面确认通过结合临床表现,血清学测试和病理活检。生物疗法与口服糖皮质激素应用后复发。作为一种罕见的疾病,治疗KD仍未开发非常贫穷的经历。我们的情况实际上增加了新的证据的ige KD和anti-IL-4 / IL-13治疗。

数据可用性声明

最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充材料。进一步询问可以针对相应的作者。

道德声明

涉及人类受试者的研究伦理委员会审查和批准的浙江大学医学院第二附属医院(批准号20220608)。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。书面知情同意了个人(s)的出版的任何潜在的可识别的图像或数据包含在本文中。

作者的贡献

HYW担保人和修订后的手稿。BYY HXY写手稿和收集数据。MYJ解释超声图片和提供专业意见。王寅,RD, BHL YFW, TL和来讲出席了治疗和随访的病人。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

尘螨组件的变化研究锗硅和sIgG4尘螨特异性免疫治疗的临床相关性。吴Jiping医疗Foundation.320.6750.2022-02-28。

确认

我们感谢病人对他的合作在这个研究。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

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