小说严重的酒精性肝病的潜在生物标志物

1。介绍

酒精性肝病(ALD)是慢性肝脏疾病的主要原因之一,在全球范围内,一个特别高的发病率在美国和欧洲。酒精的有害影响,负责200多疾病。心血管疾病占酒精相关的死亡人数最多的,其次是受伤、肝硬化、癌症(1)。然而,酒精造成的最高分数对肝脏疾病(尤其是肝硬化)和胎儿酒精综合征(2)。据世界卫生组织(3),酗酒是一个全世界大约50%的cirrhosis-related死亡的危险因素。

ALD始于肝脂肪变性肝细胞甘油三酯的积累,其次是酒精性肝炎和纤维化。肝硬化患者中观察到大约10%到20%的退化,和酒精性肝炎患者在最高风险由于加速肝纤维化的进展(4)。因为先进的纤维化或肝硬化的存在补偿患者长期生存的主要预测指标(5),它是临床上重要的诊断晚期纤维化患者在呼吸困难改善生存。

肾上腺白质退化症患者通常是基于临床诊断的饮酒,临床症状,肝脏成像,和活检结果,排除替代肝损伤的原因(6)。然而,超过90%的肾上腺白质退化症患者有特异性的症状或无症状的患者(7制程),临床诊断困难。尽管肝活检仍然被认为是黄金标准的诊断和评估阶段“肾上腺脑白质退化症”(8不推荐),手术疾病筛查。大量的非侵入性的测试已经发展在过去的几十年。磁共振成像技术显示优越的敏感性和特异性比超声肝脏组织学形态分析。然而,他们的高成本限制他们使用在常规临床实践(9)。FIB-4, APRI FibroTest基于商用血液生化指标;然而,大多数的这些测试仍然被认为是辅助诊断方法。因此,制程发现有价值的生物标志物与高度敏感技术将监测疾病进展的非凡的意义,及时治疗,探索潜在的病理机制。

大部分由肝脏分泌的蛋白质释放到外周血,容易获得,反映了肝脏的病理生理变化。液体chromatography-tandem质谱(质/ MS)可以证明准确量化的小分子蛋白质和肽由于其高灵敏度和准确度。在这项研究中,我们利用ALD发现队列描述循环蛋白质组和揭示潜在生物标记物与退化的严重程度相关。

2方法和材料

2.1患者和血清样本

这项研究是通过中国人民解放军总医院医学伦理委员会(s2022 - 451 - 01)。敏感信息被删除,数据是匿名的。

总共93名患者承认在中国人民解放军总医院参加本研究。ALD患者诊断基于成像或病理和临床标准(饮酒超过20 g / d的女性和超过40 g / d对男性来说,饮酒史> 5年)(10,11)。肾上腺白质退化症患者和患者分为严重不重的ALD军团由专家根据NAFLD活动score-clinical研究网络(NAS-CRN) (12)。ALD患者分配一个纤维化(F0-4)得分,我们定义不重的ALD F0-3和严重退化> F4进行后续分析。任何患者代谢疾病、癌症、冠心病、病毒性肝炎,药物引起的肝脏疾病,自身免疫性肝病或接触受感染的水被排除在外。肾上腺白质退化症患者组包括患者的严重失代偿性的酒精性肝硬变(n = 46)。患者肾上腺白质退化症患者组包括不重的酒精肝脂肪变性(n = 6)和补偿酒精性肝硬变患者(n = 7)。健康对照组(HC) (n = 34)生化指标正常,显示正常成像结果肝、胆囊、脾脏。此外,参与者没有酗酒的历史报告,癌症,或任何代谢疾病。

共有18名参与者与类似的人口特征(9个患者严重退化和9 HC)为作为一个发现队列屏幕之间的差异蛋白质概况ALD和HC。验证发现的潜在蛋白质组,我们包括13不重的ALD患者(6酒精肝脂肪变性和七补偿酒精肝硬化),37严重“肾上腺脑白质退化症”患者,25 HC满足入选标准验证队列。验证组的血清浓度的潜在生物标志物以酶联免疫吸附试验(ELISA)和浊度的抑制免疫测定,和潜在生物标志物的诊断性能进一步评价接受者操作特征(ROC)曲线。

快速收集血液样本serum-separating管,离心机在120分钟内3000克15分钟集合,和上层的整除,储存在−80°C,直到进一步的分析。

2.2蛋白质组学数据的采集和处理

2.2.1样品制备

血清样本存储在-80°C被移除和解冻使用Nanodrop确定血清蛋白的浓度。样本孵化前14丰富蛋白质消耗迷你旋转列(美国热费希尔A36370) 30分钟。随后在10 kd Fasp离心管液体(美国微孔UFC501024)。10毫米的二硫键被破坏二硫苏糖醇(德勤),避免再次关闭的治疗50 mM碘乙酰胺(IAA),其次是与胰蛋白酶消化(蛋白质:胰蛋白酶= 50:1)一夜之间(> 12 h)在37°C。随后,反应终止使用5%甲酸(FA)和肽加载在C18电影脱盐FA的0.1%。真空干燥后,肽与足总0.1%,溶解和8.8µL获得进行分析。血清蛋白浓度的细节和每个样本进行以下的质量分析中列出表1。

2.2.2数据采集

肽的质/ MS分析了使用四极Orbitrap质谱仪结合终极- 3000高效液相色谱系统。肽溶解部分阶段(2%乙腈(ACN) + 98% H₂O + 0.1% FA]检测蛋白质序列。总共300 - 500 ng肽的分离使用内部使用C18分析柱和测量阶段B的浓度增加(80%乙腈(ACN) + 20% H₂O + 0.1%]。数据采集的质谱仪进行视收购(DDA)模式。

2.2.3生物信息学分析

Q-Exactive原始文件导出和Uniprot中标识数据库(2020年智人)来计算蛋白质峰地区的样本使用热蛋白质组(PD) V2.2.0.388发现者。对于进一步分析,数据对应峰地区进口的珀尔修斯V2.0.6.0过滤蛋白质用缺失值超过70%根据每组中的遗漏值的比例。缺失的值被从正态分布和在18个样品345个基因进行了分析。学生的t为后续测试和z分数标准化进行分析。筛选差异表达蛋白质通过学生的两个尾巴t以及与问< 0.05和褶皱的变化(FC) > 1.5或< 0.67。火山地块、热图和主成分分析(PCA)进行使用预处理数据OmicStudio和Oebiotech在线工具。基因本体论(去)基因和基因组的分析和京都百科全书(KEGG)数据库评估使用数据库进行了注释,可视化和综合发现(https://cloud.oebiotech.cn;http://vip.SangerBox.com)确定浓缩蛋白质。

2.3验证选中的蛋白表达

验证蛋白质组的结果,选择以下三种蛋白质:IGFBP3 IGFALS, B2M。B2M在血清的浓度测量浊度的抑制免疫测定用西门子BN II(德国)。IGFBPP3 ELISA试剂盒(中国CUSABIO CSB-E04590h)和IGFALS ELISA试剂盒(EH3259,好测试,中国)被用于评估根据制造商的指示。

简而言之,100年μl每个样本的添加和孵化90 - 120分钟37°C。液体被移除,100μl生物素化的抗体(1 x)被添加到每个好后跟孵化60分钟37°C。然后,每个洗它三次送气音。总共100μl辣根过氧化物酶(合)应承担的亲和素(1×)被添加到每个好,其次是孵化30 - 60分钟37°C。随后,90μl三甲基质添加和孵化15分钟37°C;样本从光屏蔽。最后,50μl停止的解决方案是添加到每个好,光密度是决定在五分钟内450海里。测量重复三次。

2.4统计分析

使用SPSS 26.0统计分析和Graphpad棱镜软件。Shapiro-Wilk测试被用来分析数据分布的常态。连续变量符合正态分布表示为平均值±标准和评估t测试或方差分析(方差分析)。正态分布变量没有被表示为中位数(四分位数Q1, Q3)使用Mann-Whitney和分析U测试或克鲁斯卡尔-沃利斯H测试。评估的诊断性能筛选潜在的生物标记物,ROC曲线是派生的。ROV曲线下的面积(AUROC)、敏感性,特异性和确定根据Youden指数,它是用作精度标准来评估诊断性能。逻辑回归分析用于评估结合生物标志物的诊断准确性。结果与双尾P< 0.05被认为是具有统计学意义。

3的结果

3.1研究人群的临床特点

总的来说,93年两组样本(样本:发现队列,18;验证组,75)被纳入研究。总结了详细的人口数据和临床特点表2,3。范围从37.1到53.7岁,年龄中位数和患者群体主要是男性。

临床数据得到的医疗记录。登记患者肾上腺白质退化症患者有严重或不重的超过40 g / d饮酒和喝超过5年的历史。在发现人群中,没有观察到显著差异对大多数患者血清生化指标之间ALD和控制以及年龄(P< 0.05)之间的组。

3.2差异表达蛋白质的发现队列基于质/ MS

共有345个蛋白质被label-free质/ MS蛋白质组学分析确定血清样本来自患者严重退化和HC (P< 0.05和FC | | > 1.5) (图1 a - c)。共有161个差异表达蛋白质与123年在火山可视化情节显著调节蛋白质所示红色和38显著下调蛋白质蓝色所示(图1 c;前20名的细节差异表达蛋白质提供了表4)。热图和主成分分析结果显示不同的集群严重ALD患者分开HC (图1 a, B)。

注释(图1 d)和KEGG通路浓缩(图1 e)进行披露相关的功能特征和生物信息的显著差异表达蛋白质患者严重的退化。涉及的主要细胞成分血液微粒,血小板颗粒内腔,内质网腔。生物过程主要是参与过程,如中性粒细胞脱粒,补体的激活和急性期反应。主要的分子功能信号受体结合,脂质运输、肽抑制剂活性和抗氧化活性。在总途径丰富KEGG数据库中,最高的前30名途径意义包括过程,如补充凝血级联,胆固醇代谢,ECM信号通路和自噬。

除此之外,不充足的蛋白质组学分析的蛋白质也进行相同的18个样本找出潜在的生物标记物可能更容易测试和适用于诊所(补充图S1)。前20名中蛋白质差异最大的两种方法,B2M, IGFBPP3, IGFALS和CRP重叠显著差异蛋白(补充表S1),这将是验证的目标。

3.3验证潜在生物标志物群的识别

验证四个潜在的有前途的生物标志物的表达在不同阶段制程,75名参与者被分为验证组,包括肾上腺白质退化症患者组(n = 13),不重的严重退化组(n = 37)和HC组(n = 25)。每组患者血c反应蛋白水平,发现CRP水平没有显著差异在三组(补充图S2)。三个潜在的蛋白质,即B2M、IGFBP3 IGFALS,显示最重要的差异,使用定量分析进行了进一步的分析。对于这三种生物标记物,没有观察到显著差异不重的ALD患者相比观察HC,而变化不同的严重退化的结果相比,集团(P< 0.05)(图2)。与发现队列的结果一致,验证队列B2M的表达是严重退化组显著增加(补充表S4),而IGFBP3的蛋白表达和IGFALS明显下降的严重退化集团(P< 0.05)。IGFBP3的表达,不重的组IGFALS大大不同于在严重退化。

3.4评价B2M的诊断性能,IGFBP3, IGFALS潜在的标记

识别潜在的生物标记物与严重退化,区分严重ALD患者和那些不重的退化和HC, B2M的模型性能,IGFBP3,和IGFALS独立评估,结合在一起,以商用血清为基准测试评估肝纤维化FIB-4指数,AAR, APRI。

根据ROC曲线所示图3为区分从HC患者严重退化,B2M的AUROC 0.9557 (P< 0.001,灵敏度:89.19%,特异性:96%)、IGFBP3为0.9232 (P< 0.001,灵敏度:91.89%,特异性:88%),和IGFALS为0.9805 (P< 0.001,灵敏度:94.59%,特异性:80%)。在区分不重的ALD患者和HC, AUROC B2M是0.8985 (P< 0.001,灵敏度:84.62%,特异性:72%);然而,IGFBP3的值和IGFALS没有任何明显的差异(P> 0.05)。不重的ALD差异化严重退化,AUROCs B2M、IGFBP3和IGFALS 0.7131 (P= 0.0234,灵敏度:81.08%,特异性:61.54%),0.8877 (P< 0.001,灵敏度:70.27%,特异性:92.31%),和0.9896 (P< 0.001,灵敏度:100%,特异性:92.31%),分别为。CRP的ROC曲线计算作为独立的诊断模型P> 0.05中列出补充表S2,S3。

AAR FIB-4指数,APRI广泛用作非侵入性肝纤维化指标,依靠年龄和生化指标来确定纤维化的程度(13,14)。在这项研究中,这三个指标的AUROC计算和比较评价的诊断疗效B2M, IGFBP3, IGFALS。结果表明,FIB-4 AUROC值,APRI, B2M, IGFBP3,和IGFALS区分严重ALD患者和HC超过0.85,反映出强烈的诊断效果。然而,诊断性能的AAR AUROC值0.8286略弱。虽然区分不重的ALD患者和HC, APRI AUROC值和FIB-4高于0.85 (PAAR < 0.05),而值没有显著差异(P> 0.05)。然而,比APRI和FIB-4 B2M显示更好的诊断性能。而区分的严重退化组肾上腺白质退化症患者组,不重的IGFBP3 IGFALS显示,更好的独立诊断性能比FIB-4 (AUROC 0.8813), AAR (AUROC 0.7694), APRI (AUROC 0.7952) (表5)。

为了进一步提高诊断性能,新型生物标志物诊断发展模式相结合。B2M和IGFBP3结合诊断模型,B2M和IGFALS模型B,和IGFALS IGFBP3模型C,和这三个标记为特征的组合模型d AUROC多个组合值的计算是通过逻辑回归分析、收益率的敏感性,特异性,对应的预测值。AUROC值模型的A、B和D是0.9以上,表现出显著的效率来区分患者肾上腺白质退化症患者与高敏感性和特异性(HC不重的表6)。效率比APRI FIB-4, AAR。给定的AUROC值模型C、IGFBP3和IGFALS显示HC诊断效果不佳,不重的ALD患者。D所示的结果模型,包含IGFALS可以稍微改善模型的诊断疗效A .因此,模型可能是一个最佳的监测指标不重的退化。的AUROC价值四个诊断模型都是0.9以上,展示重要的效率严重ALD患者与HC和肾上腺白质退化症患者具有高度的敏感性和特异性(不重的表7)。与APRI相比,FIB-4 AAR,这四个模型有更好的诊断性能。鉴于过度拟合的可能性,导致模型D拥有相同的AUROC,敏感性,特异性C值作为模型,模型C被选为最优监控指数严重ALD在我们的研究中。

3.5 IGFALS与ALT和AST

检测这三个基因是否可以被视为“肾上腺脑白质退化症”的治疗目标,我们分析了B2M的表达之间的相关性,IGFBP3,并与ALT和AST IGFALS ALD患者,分别。因为涉及的定量数据是正态分布,线性相关分析。皮尔森相关系数r代表两个指标的关联度,以及P价值决定了两个指标之间存在线性相关。B2M皮尔逊相关系数(r = -0.0432,P= 0.7706)和IGFBP3 (r = 0.07411,P= 0.6166)显示缺乏相关性B2M表达式并与ALT和AST IGFBP3表达式。结果IGFALS (r = 0.4648,P= 0.0009)显示正相关与ALT和AST,由本研究样本包含在(图4)。

4讨论

“肾上腺脑白质退化症”是肝硬化和肝衰竭的主要原因,从脂肪变性和肝病进展。肝纤维化被广泛认为是一个动态的过程与回归潜力(15)。然而,假设肝硬化可以扭转一个完全正常肝架构仍然是有争议的,因为non-reducible的形成交联胶原蛋白抑制细胞外基质(ECM)改造和退化(16,17)。此外,共同的病理生理功能,如免疫功能紊乱和凝固干扰,补偿和失代偿肝硬化酒精可能观察到早期的和导致疾病进展(18)。因此,监测患者每日饮酒过度评估肝功能立即对最优疾病管理至关重要。

肝活检仍然是主要的诊断和分类标准ALD (19),但是重复的侵入性测试很难作为筛查工具在常规练习。临床肝酶的指标作为辅助诊断模式不显示开发制程(19)。循环蛋白质组可以直接反映了蛋白质变化与退化有关,特别是严重的退化。发展循环生物标记基于高度敏感的工具可以帮助非侵入性检查,疾病进展监控、制程和预后评估病人,和潜在的发病机制提供新的视角。

在这项研究中,label-free质/ MS结果表明微分蛋白质主要是参与过程,如脂质代谢,补充凝血级联,免疫系统,运输和血流。微分的参与蛋白质参与炎症和免疫系统调节可能归因于增加免疫细胞浸润和全球系统性炎症、ECM重塑在肝纤维化和瘢痕组织形成,和组织泄漏(20.)。丰富的途径分析通过KEGG数据库进一步反映了退化的发病机理,如ECM受体相互作用和当地的附着力,在肝纤维化的发展发挥着重要作用(21,22)。胰岛素抵抗、炎症、氧化应激和线粒体功能障碍的观察去KEGG富集分析加速酒精相关肝炎的发展到高级阶段制程(23)。Ras / MAPK / ERK通路受损肝脏再生通过阻断胰岛素信号和增加细胞重建,DNA损伤,线粒体功能障碍通过的PI3K-Akt pathway-related信号(24,25)。这些途径可以为进一步的研究提供新的方向退化。

B2M、IGFBP3 IGFALS承诺的目标,以血清差异蛋白质组学分析。我们确定了这三个蛋白验证队列通过定量ELISA和浊度的抑制免疫测定。值得注意的是,一个显著的差异这三个蛋白的血清浓度观察不同退化阶段,表明他们的表达可能与“肾上腺脑白质退化症”的进展。此外,ROC曲线表明他们显示独立诊断区分严重ALD患者和HC的性能,与公认的FIB-4可比,APRI, AAR的测试。B2M的诊断效率比三个公认的指标的区分不重的ALD和HC。多个组合B2M、IGFBP3 IGFALS显示卓越AUROC值和高敏感性和特异性的区分严重退化和肾上腺白质退化症患者比其他生物不重的测试。在四个综合诊断模型设计在这项研究中,模型C (IGFBP3结合IGFALS)被认为是最优选择区分严重退化和HC和不重的ALD,避免可能的过度拟合模型d IGFALS显示与ALT和AST正相关,因此,可能作为治疗目标。

积累的数据表明B2M参与广泛的生理和病理功能,细胞增殖和细胞凋亡等,也被认为是一个重要的预后因素和预测生存与多种癌症有关。B2M mTOR / PI3K / AKT信号通路的激活,促进分泌改变增长factor-β1 (TGFβ1)(26)。CRISPR-Cas9系统是用于开发汽车T细胞有三种类型的基因编辑,包括B2M。汽车T细胞被注入大脑,和长期生存的老鼠窝藏观察颅内肿瘤(27)。然而,代谢肝病B2M所扮演的角色仍主要unelucidated。罗(28)等人发现,B2M HLA类的组件之一,可以作为下游蛋白质激活自噬和凋亡在肝细胞肝毒性。这些发现表明upregulation B2M表达的对肝脏的健康可能产生不利影响。B2M也被报道参与酒精消费的神经免疫调节(29日)。B2M水平的增加会作为一个潜在的生物标志物退化的严重性,提出了丙肝肝硬化和癌(30.)。

我们还确定了IGFBP3 IGFALS退化严重的有前途的生物标志物。IGFBP3主要构成循环形式的胰岛素样生长因子(igf)。它调节IGF函数也具有IGF-independent角色对调节细胞生长和生存(31日)。IGFBP3水平低是常见恶性肿瘤的发展紧密相关。我们的数据表明,IGFBP3的表达减少肾上腺白质退化症患者,与患者的严重程度。这一发现与之前的研究结果是一致的(32,33),表明IGFBP3最明显下调蛋白在儿童患者血浆IGFBP3水平下降也被观察到的其他慢性肝脏disease-non-alcoholic脂肪肝患者(NAFLD) (34)。另一个大型多中心研究提供了额外的信息IGFBP3 ALD生存(作为一个独立的预后价值35),低水平在肝硬化患者与较差的预后相关,代表一个有前途的预测工具。然而,对比结果观察到在其他的研究中,这表明,增加表达IGFBP3酒精性肝炎患者可以直接促进脂滴形成促进ethanol-induced脂肪变性。此外,肝星状细胞衍生IGFBP3增加脂肪生成通过整合素受体/ Src-kinase信号和p-Akt老年病在原发性肝细胞,从而导致ethanol-induced脂肪变性(36)。在活的有机体内数据显示,IGFBP3是一种新型的效应分子,而不仅仅是一个“结合蛋白”IGF-independent行动对新陈代谢和细胞生长。此外,它与肝胰岛素抵抗和减少外围葡萄糖敏感性(37)。总之,IGFBP3临床数据对比,IGFBP3可能有多个在疾病中的作用。可能需要进一步的研究来阐明其生物学功能在酒精性肝病的光谱。

尽管转录分析肝脏IGFALS检查它在肝脏疾病中的作用很少被执行,IGFALS形成三元复合物IGF-I和IGFBP3循环,调节体内成长,发展,和其他生理/病理生理过程(38)。IGFALS转录/翻译的下调导致线粒体衰退和损伤的细胞再生通过生长激素/胰岛素样生长因子(GH / IGF)轴(39,40)。Chidozie J等人证明了生长迟缓的IGFALS差别造成的对这些老鼠(41)。因此,IGFALS蛋白质表达的下调可能表明一定程度上不正常的肝再生能力。“肾上腺脑白质退化症”患者,伤肝细胞不能再生,取而代之的是胶原蛋白,导致肝纤维化。我们的数据显示减少的表达IGFALS在酒精性肝纤维化患者,见HBV相关肝细胞癌(HCC)(应承担的42,43)。此外,还观察到了正相关与ALT和AST IGFALS之间。血清ALT和AST水平被认为是肝损伤的标志,表明伴随感染、炎症、凝血病(44)。在之前的研究中,ALT、AST比,而不是ALT和AST,仅是与肝脏脂肪在肝脏活组织检查(的程度45)。作为肝脏组织基因表达的下调IGFALS建议肝细胞癌的预后不良(46)。这些结果表明,制程IGFALS作为治疗目标可以证明纤维化的严重程度和预后。IGFALS之间的关系和退化可能归因于IGF同质性和激素敏感性。小说的角色IGFALS ALD需要进一步验证和说明。

我们的研究也有一些局限性。首先,我们的小样本大小可能会限制生物标志物的评估性能和需要一个大型队列研究进一步验证结果。尽管我们有限的样本大小,但我们仍然相信我们的结果是可靠的,因为各种混杂因素被排除在外的早期筛选差异蛋白,生物标记和年龄差异无显著影响。我们没有获得所有所有病人的肝活检的结果,因此,不可能每个病人。如果患者分类根据肝活检结果和其他控件与肝硬化归因于其他因素都包含在我们的群,我们可以探讨肾上腺白质退化症患者疾病潜在的生物标记物之间的关系,更准确地说。

尽管有这些限制,我们的研究还表明,B2M, IGFBP3, IGFALS承诺ALD诊断和监测疾病进展。这些新型生物标志物可能希望补充非侵入性的方法评估肝硬化提供适当的后续措施,帮助阐明底层ALD发病机理。

数据可用性声明

在这项研究中提出的数据集可以在网上找到存储库。库的名称/存储库和加入号码可以找到(s)如下:http://www.proteomexchange.org/ PXD036941。

道德声明

涉及人类受试者的研究回顾和中国人民解放军总医院医学伦理委员会批准(s2022 - 451 - 01)。书面知情同意参与这项研究并不需要按照国家法律和制度需求。

作者的贡献

JH进行实验、分析数据,并写了手稿。司法院和WX辅助样本收集和处理。JW和杰提供了技术支持。RL和连续波概念,设计研究,回顾了手稿,确保本研究的准确性和真实性。作者阅读和批准最终的手稿。

资金

这项研究是由中国国家自然科学基金(No.82000537)和中国人民解放军总医院的基础研究基金会(2020 - yqpy - 005)。

确认

我们感激地感谢所有参与者和医生为本研究的贡献。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

补充材料

本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.1051353/full补充材料

缩写

1. “肾上腺脑白质退化症”,酒精性肝病;HC,卫生控制;中华民国,接受者操作特征;AUROC接受者操作特征曲线下面积;质/女士,液体chromatography-tandem质谱;ELISA酶联免疫吸附测定;去,基因本体;KEGG京都基因和基因组的百科全书;FIB-4 Fibrosis-4;APRI, AST血小板比率指数; AAR, Aspartate aminotransferase-to-alanine aminotransferase ratio; AST, Aspartate aminotransferase; ALT, Alanine aminotransferase; ALB, Albumin; Tbil, Total bilirubin; GGT, Gamma-glutamyltransferase; TC, Total cholesterol; PLT, Platelet count.

引用