头小畸型的不同流行,在男性和女性胎儿巨头

介绍

胎儿生物统计学是一种重要的组件在理解整体胎儿健康。偏离典型的增长可能会促使进一步评估,可能影响交付计划,最终,新生儿的结果(1)。增长曲线是用来确定生物测量被认为是典型的对于一个给定的胎龄;数据用来创建的人口增长曲线,这些曲线可以影响使用这些测量是如何解释的。从出生开始,婴儿大小的测量评估使用性别增长曲线,反映出小而稳定的增长两性之间的差异(2)。然而,胎儿生长曲线并不是通常以性别的方式解释。

我们的研究着重于生物统计学的一个组成部分,头围(HC),并使用sex-neutral增长曲线解释的潜在影响胎儿HC。没有公认的定义头小畸型和巨头;然而,< 3日和>第97百分位数是普遍接受的短裤头小畸型和巨头,分别。为男性和女性胎儿不同均值HC 0.3 - -0.5个标准差(SDs),与男性有更大的头,平均比女性。然而,大多数胎儿生长曲线并不是性别。这些增长的差异会影响多少胎儿的性别被归类为有头小畸型或巨头,可能导致,或全面性诊断取决于性别。

如果胎儿HC遵循正态分布,男性和女性之间的差异意味着HC允许我们预测的不同比例的男性和女性胎儿头小畸型和巨头。然而,并非所有的胎儿和婴儿生长曲线为HC遵循正态分布(3,4)。例如,两个种群具有相同的平均值和标准偏差,一个分布式通常和一个没有多,会有不同的值< 3日和>第97百分位数。因此,了解男性和女性之间的差异意味着HC胎儿并不一定使我们准确地预测胎儿男性和女性的比例是如何的极限分布是不同的。

作为插图Zika病毒(ZIKV)流行期间,胎儿是否列为microcephalic可以显著影响评估和管理(5)。ZIKV单链RNA病毒,通常是无症状(6);当症状时,它通常会导致轻微的疾病(7)。ZIKV怀孕期间感染已被证明导致神经系统异常,包括头小畸型,在某些胎儿(8)。ZIKV流行亮点准确评价胎儿的HC的重要性。如上所述,产前增长曲线不是性别,尽管男性和女性之间的大小差异胎儿已被证明是临床上重要的(9- - - - - -12)。胎儿HC受限于目前的诊断标准的广泛使用sex-neutral增长曲线。在本文中,我们应用三个常用sex-neutral人口增长曲线:Hadlock, Intergrowth-21st和研究所。

Hadlock曲线是在1984年出版的作为参考基于一项对361名孕妇在休斯顿和继续被广泛使用13)。他们允许HC的决心z分数使用三次方程意味着HC以年龄和non-varying标准差(SD)。2014 Intergrowth-21st标准是基于来自八个不同国家的数据,并允许测定HC z得分基于分段多项式中HC和SD作为遗传算法的函数(14)。最近还发布了2015年前瞻性收集国家儿童生长标准是基于数据从12个网站在美国。NICHD百分位数发表每周使用分位数回归GA和单独的增长曲线的四个种族/民族组(3)。

评估现实的差异比例的男性和女性胎儿分为典型头大小是一个重要的一步理解使用sex-neutral的临床意义与性别合并胎儿生长曲线和是否重要性别当解释胎儿生长曲线。如果男性和女性的比例分为microcephalic和大头的不同于我们期望基于意味着什么,这可能还提供了一些有关的流行病学信息头小畸型和巨头人口的原因。

我们假设更多的女性比男性胎儿满足标准头小畸型,男性比女性胎儿满足标准巨头在怀孕中期HC分类测量使用三sex-neutral增长曲线。

材料和方法

我们进行了回顾性队列研究的孕妇看到宾夕法尼亚州立弥尔顿美国好时医疗中心(HMC)交付7/1/2012和6/30/2017之间。宾州州立机构审查委员会批准了知情同意的研究提供了一个豁免(研究号码00007195)。

数据提取

我们获得产前超声数据对于所有的女性生在HMC在指定的时间框架和至少一个超声波在HMC在怀孕。胎儿测量和估计孕龄(GA)从一个专门的数据库。估计遗传算法是由临床医生根据美国妇产科医生大学的校长(妇产科)指南(15)。我们只包括超声波单例妊娠和GA排除超声波没有数据或胎儿。对于每个怀孕,我们选择了指数超声波,这是第一个超声波发生在16 - 0/7和21-6/7 HC non-missing值周妊娠。超声波测量在早期和晚期天然气零星记录,因此不包括在我们的分析中。我们排除了怀孕没有索引从进一步分析超声波。我们提取数据从电子健康记录(EHR)来确定产妇种族和民族。

来确定胎儿的性别,我们出生婴儿的母亲使用日志包含有关分娩护士手工记录的数据在每个交付。这些数据包括孕产妇和婴儿和婴儿性别标识符。电子健康档案的数据被用来确认出生婴儿性别上发现日志。使用EHR的性当这些是不和谐的。

数据连接

超声波从出生日志访问与交付数据使用孕产妇医疗记录数(MRN),预计交付日期,实际交付日期(图1)。我们有关超声波出生±21天内如果实际交货日期是估计的预计交货日期更正出生时遗传算法作为出生记录在日志中。我们包括术语和早产;一个21天的窗口是用来确保超声波数据与正确的婴儿。一些出生记录(n= 448)有一个失踪的GA在交付。对于这些记录,使用GA在入学;在GA的记录可以在入学和交付,超过三天的区别在只有2.9%的招生。由此产生的数据集包含一个或多个超声波访问链接到一个怀孕和分娩出生记录日志;对于这一分析,我们只包括索引超声波如上所述。

在上面指定的时间框架中,超声数据库包含52691独特的超声波。其中,30870人出生相关日志通过孕产妇MRN,留下21821链接超声波。确认我们的连接方法是合适的,我们回顾了400年的图表链接怀孕,估计交货日期出生日期范围内的记录。图表回顾数据是存储在宪兵(16)。绝大多数(89%)的链接怀孕出生在流产/终止或结束在另一家医院;只有11%似乎是由于缺失数据或错误(如医疗记录数量capri)出生在日志中。即使图表回顾,我们无法确定这些怀孕带是否与给定的出生,所以我们排除了所有链接怀孕。我们也排除了超声波的怀孕与出生日志记录的性行为是不可用。

结果定义

确定分类差异在增长曲线是一致的,我们使用三种不同的分类HC增长曲线。我们使用增长曲线,要么是常用(Hadlock和Intergrowth-21st)和/或被设计为代表的美国人(Intergrowth-21st和国家儿童健康和人类发展研究所(NICHD))来确定比例的女性和男性胎儿分为头小畸型(1.88 <第三百分位,z分数<−)或巨头(> 97,z分数> 1.88)样本上面描述的数据子集。而母胎医学学会(SMFM)提供了标准化的建议评估胎儿HC的上下文中Zika病毒暴露(5头小畸型的),没有通用的定义和巨头;第三和第97百分位数选择,因为他们是常用NICHD曲线由于提供的信息不允许直接计算的其他潜在的割点小头畸形和巨头。所有三个评估增长曲线sex-neutral,男女双方使用单一的曲线。

我们使用立方插值计算值的整数值的3日和第97百分位数GA在天(17)。NICHD百分位数分别发表了四个具体的种族/民族组:亚洲/太平洋岛民,拉美裔,非西班牙裔黑人和白人非西班牙裔。NICHD百分位数没有发表种族/民族是特异性的。我们使用四个种族的均值/ ethnicity-specific值在每个GA为五分之一组创建百分位数,被视为“未分类的。美国儿童健康与人类发展研究所”的分析,我们排除了少量的超声波不能与母亲的数据。女性的种族/民族记录不符合在这些类别,或其母体数据但缺失的种族/民族数据,使用“未分类”百分位数进行评估。虽然有限制的种族/民族的可靠性和精度数据,电子档案是唯一的潜在来源种族/民族人口数据,因此唯一的方法来评估我们的数据相比,美国NICHD百分位数。

包含和排除标准

我们不排除孕妇并发症或人口因素,可以与有胎儿的增长极限。包括这些女性很重要评估典型头部大小的真实的性别差异。另外,我们没有足够的数据,以确定所有这些条件或因素。具体地说,我们没有进行灵敏度分析将与肥胖女性排除在我们的分析,因为怀孕前体重指数(BMI) EMR往往是不可用的;因此,我们无法准确区分与肥胖女性和女性不肥胖。

我们不包括产后的结果在这个分析中,我们不能准确地识别这些结果。许多病理原因非典型的头大小不确定生育住院期间(18,19),这一问题可能会更加突出那些HC典型边缘的距离,是我们研究的重点。我们研究患者在三级转诊中心大排水区,错过了大部分婴儿诊断后进行放电。产前的担忧也会影响产后护理。因此,频率增加产前头小畸型的女性和产前巨头在男性偏见的婴儿比例与非典型头部大小的病理原因。没有接受的条件列表引起非典型头部大小或指导方针对于这种情况下的识别。最后,初步工作在我们机构显示显著差异在临床医生对某些条件的可能性在怀孕中期开始引起非典型头部大小。

统计分析

使用逻辑回归评估胎儿性之间的关系,有头小畸型和巨头的可能性,分别评价。占超过一个怀孕的女性在学习时间,我们使用了一个混合效果逻辑回归模型的结果。胎儿性别固定效应和随机效应的母亲被包含在这些模型。

用于统计分析的软件程序是R 3.5.1。权力分析前进行数据提取,样本量10000怀孕了> 99%功率检测不同相对保守的估计下女婴曾两次头小畸型的患病率男性胎儿给男性和女性之间的差异0.3 SD HC的意思。

结果

最终的数据集进行分析包含6192独特的超声波访问5454名妇女(图2)。超声波访问量的百分之四发生在妊娠16 - 0/7和17-6/7周,63.8%在18 - 0/7和19-6/7周妊娠,26.6% 20至0/7,20-6/7周妊娠,5.6% 21 - 0/7和21-6/7周妊娠。性出生记录在日志显示3186年男性胎儿(51.5%)和3006名女性胎儿(48.5%)。5013年与婴儿电子健康档案数据的记录通过新生儿MRN, EHR相同性别和出生记录列出了在99.3%的记录。6156年记录(99.4%),与产妇EHR的数据,表1显示了最终的孕产妇种族团体用于NICHD生长曲线。GA很少记录HC值出现难以置信;所有HC值保留在分析。

女性胎儿更有可能比男性胎儿分为microcephalic使用Hadlock(男性0.4%,女性1.4%;或F和M 3.7, 95%可信区间(1.9,7.0),p< 0.001),Intergrowth-21st(男性0.5%,女性1.6%;或F和M 3.4, 95%可信区间(1.9,6.1),pNICHD(< 0.001), 0.3%为男性,1.6%是女性;或F和M 5.6, 95%可信区间(2.7,11.5),p< 0.001)曲线(表2)。男性胎儿更有可能比女性胎儿分为大头的使用Intergrowth-21st(男性6.0%,女性1.5%;或F M和4.3,95%可信区间(3.1,6.0),pNICHD(< 0.001)和4.7%的男性,1.0%的女性;或F M和5.1,95%可信区间(3.4,7.6),p< 0.001)曲线(表2)。巨头使用Hadlock曲线的总体发病率很低,和按性别患病率差异无统计学意义。

在胎儿的整体比例有差异划分头小畸型和巨头取决于所使用的生长曲线(图3,图4和表3)。图3分散图显示,男性和女性分开了,胎龄的胎儿HC和百分位数(3和97)覆盖Hadlock和Intergrowth-21st增长图表。图4分散图显示,由男、女,和种族,胎龄的胎儿HC百分位数(3和97)为每个种族类别用于NICHD增长图表。这些视觉帮助强调女性与男性的数量的不同分为microcephalic Hadlock或大头的,Intergrowth-21st, NICHD增长曲线。

讨论

与我们的假设一致,我们发现中期妊娠女性胎儿大约三倍比男性胎儿头小畸型,分类和预测男性胎儿测定大约三倍女婴被分类为巨头在应用sex-neutral人口增长曲线。我们还发现宽变化的比例根据中期妊娠胎儿头小畸型或巨头会议标准测量这取决于sex-neutral生长曲线应用于我们的人口:Hadlock, Intergrowth-21st或研究所。

之前的研究已经证明了不同的生长曲线为男性和女性创造了单独胎儿(20.,21),并对各种胎儿生长参数的研究表明性别差异的临床意义(9- - - - - -12)。性别估计胎儿体重(EFW)曲线预测死胎比sex-neutral曲线,和EFW性之间的差异更小比HC(大约0.2 SDs在20周)(9)。

而不是预测预期的比例根据正态分布的均值和SD,我们的研究评估胎儿有多少真正见过标准头小畸型和巨头在三个不同的sex-neutral增长曲线应用于我们的人口。这很重要,因为HC并不服从正态分布,并不一定满足其他条件(相同的SDs)预测所需比例差异的含义。

我们的分析,驱动部分的需要更好地理解上下文中的头小畸型的产前诊断最近Zika病毒流行,表明忽略已知胎儿增长按性别的差异会导致男性和女性的比例之间存在较大的差异胎儿归类为有头小畸型或巨头。我们知道任何一个真正的证据性的差异导致异乎寻常地小或大流行病理学。因此,任何差异,我们看到胎儿在男性和女性的比例分类头小畸型和巨头很可能由于用于解释胎儿生长的方法。此构件可能导致重大的潜在后果。

有显著差异的性别比例的人口分为大头的和microcephalic胎儿。当胎儿病理条件与正常HC测量头的大小有一个错误的异常,早期检测的机会,可能会进一步支持产前和/或新生儿计划可能会有遗漏。另外,胎儿健康有些或大或小的头可能受到不必要的测试,不仅繁重的病人,但也与重要的孕产妇焦虑(22- - - - - -24)。

除了按性别差异,有差异的比例胎儿分为microcephalic或大头的这取决于使用了生长曲线。当所有胎儿一起评估,胎儿巨头会议标准的比例使用研究所和Intergrowth-21st曲线接近预期的比例为3%。使用Hadlock曲线,然而,很少有胎儿满足这一标准。三条曲线,胎儿头小畸型会议标准的比例大约是1/3预期的比例为3%。这个比例的差异可以反映出一个真实的差异相比,胎儿HC的分布在我们机构评估背后的人口增长曲线或代表测量胎儿头较小的差异在我们的中心。如果这under-identification microcephalic胎儿存在在其他中心,很可能相当数量的胎儿在出生前与识别病理目前不愿透露姓名。

最近在产前性别决定进步之前,准确地确定胎儿性别的挑战了性别胎儿生长曲线的效用为实际目的无关。然而,它在技术上是可行的利用游离DNA检测准确、安全地确定胎儿性别(25,26)。性别增长曲线可能是有用的在胎儿的子集与HC非典型或非典型边缘sex-neutral曲线,如< 10日或> 90。在这些情况下,确定胎儿性别可能允许使用性别生长曲线评价,从而指导进一步评估,咨询,和可能的干预更明智的上下文。需要进一步的研究来评估这种方法的风险和益处。

穷人的Hadlock曲线很重要,因为它是使用最广泛的增长曲线在临床实践中。Hadlock曲线是基于1984年的数据相对较少(361)的女性,所有白人和来自同一个地方。我们的研究结果支持使用最近的增长曲线。

本研究的主要力量是使用准确的性数据从出生到评估差异相对较大的人口。是回顾性的主要限制是在一个数据中心,我们缺乏长期的临床结果。

总之,应用sex-neutral胎儿生长曲线预测HC测定测量分类更多女婴microcephalic和大头的男性胎儿。我们的研究结果支持使用当前生长曲线比Hadlock HC的评价胎儿在我们的人口。在未来,创造广泛适用性别HC引用用于胎儿HC在预期范围的边缘可以改善产前的识别,以及随后的干预或咨询,胎儿与非典型头部大小。

数据可用性声明

的数据支持本研究的发现并不公开由于隐私和伦理限制。要求,相应的作者将协助他人联系有关各方获得审批的分析数据。

道德声明

涉及人类受试者的研究回顾和宾州州立机构审查委员会批准(批准了研究和提供知情同意的豁免;研究编号00007195)。书面知情同意参与这项研究并不需要按照国家法律和制度需求。

作者的贡献

AMB——项目设计、数据收集、手稿准备和编辑。EWS -项目设计、统计分析、手稿编辑。EL -手稿编辑。蜀,手稿编辑。CHC——手稿编辑。WH -手稿编辑。IMP -手稿编辑。CD -项目设计、数据收集、数据分析、手稿准备和编辑。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

资金是来自孩子们的奇迹网络在宾夕法尼亚州立大学儿童医院。儿童奇迹网络没有参与研究设计、数据收集、分析,撰写报告,或决定提交出版。描述的项目得到了国家医学转化中心,国家卫生研究院,通过授予UL1 TR002014和格兰特UL1 TR00045。内容是完全的责任作者,不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。

确认

作者要感谢孩子们的奇迹网络对这项研究的资助。我们还要感谢RB,受雇于好医疗中心,帮助我们获得超声和出生日志数据。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

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