DNA损伤检查点:出芽酵母的故事
保罗Pizzul
Erika Casari
马可Gnugnoli
卡罗里纳尔蒂
弗拉维奥Corallo
玛丽亚Pia Longhese- Dipartimento di Biotecnologie e Bioscienze,意大利degli研究di Milano-Bicocca米兰,意大利
研究在酵母中执行酿酒酵母和粟酒裂殖酵母率先定义了DNA损伤检查点和识别大部分的蛋白质参与这一监管网络,结果在人类有结构和功能的等价物。后续的实验显示,检查点是一个复杂的信号转导通路,有能力和信号受损DNA的存在感和转换这些信息来影响多方面的细胞反应,避免癌症至关重要。本文专注于所做的工作酿酒酵母表达检查点的概念,确定其球员和激活和失活的机制。
介绍
细胞周期是一个通量的事件发生在一个精确定义的顺序和时间,可以复制的细胞。它分为四个阶段:G1, G2, m酿酒酵母在G1期,细胞生长并成为致力于进入S期,在此期间,他们开始萌芽,复制DNA,和重复的纺锤体极体(SPB),功能相当于哺乳动物中心体。在G2,有丝分裂纺锤体组装沿着母女轴和核迁移芽的脖子。最后,在有丝分裂期,重复的染色体,连接到微管双相的方式在中期,在后期(图1)。一旦染色体隔离在末期完成,轴拆卸和2细胞分裂过程中胞质分裂。
图1。出芽酵母细胞有丝分裂细胞周期。在G1期,细胞unbudded和包含一个单轴杆体(SPB)(红色广场)。一旦成为致力于进入S期细胞,他们开始萌芽,复制SPB和复制DNA(蓝线)。在G2,有丝分裂纺锤体(绿线)是沿着母女轴组装和原子核(浅蓝色圆)移动到芽的脖子。在有丝分裂期,染色体复制得到附加(黄点)微管双相的方式在中期和后期期间拉开。一旦染色体隔离完成(末期),主轴拆卸和2细胞得到身体上的分离。核膜不崩溃。只显示一个染色体。DNA损伤在G1激活一个检查站逮捕G1 / S过渡,而DNA损伤在G2 DNA复制完成后激活一个检查站逮捕中期向后期转变。 Detection of DNA lesions during S phase elicits a checkpoint response that controls completion of DNA replication before cells enter M phase.
酵母的先锋作品酿酒酵母和粟酒裂殖酵母允许隔离温度敏感疾病预防控制中心(细胞分裂周期)突变体影响特定细胞循环过程,如花蕾出现,DNA合成的起始,染色体分离和胞质分裂(哈特韦尔et al ., 1974;护士et al ., 1976)。描述这些突变体的建议,大多数细胞循环事件被派进了依赖途径,后期的执行取决于完成早期的事件。这种依赖性也猜测是由于substrate-product秩序,身体的下一个事件需要完成前面的事件,或监管机制控制的执行前一个阶段的细胞周期允许后续细胞循环转变发生。这些监管机制假设属于两类:持续作用的内在机制在每个细胞周期,以确保适当的事件的时间顺序和外在机制被激活的变化。
它一直是知道细胞暴露于紫外线或x射线照射,或治疗基因毒性化合物进行了逮捕细胞循环过程(Burns, 1956年;山田和冰球,1961;Hittelman Rao, 1974;托比,1975;Brunborg和威廉姆森,1978年;会先et al ., 1978)。化学和物理的理解代理可以改变DNA的化学结构,细胞循环逮捕引起DNA损伤可能是由于监管机制所引起的DNA分子的变化。控制机制的存在,“将在多个阶段检查细胞G2内以确保正常损坏的DNA修复,在这种情况下,细胞会回到循环”显现了托比(1975)在赵的研究中国仓鼠细胞治疗和基因毒性药物neocarzinostatin。一个DNA损害控制细胞循环进展也猜测美国非洲酒UV-induced DNA损伤后细胞(汉南区et al ., 1976)或在辐照人类细胞系从病人ataxia-telangiectasia综合征(画家和年轻,1980年)。然而,直到研究酵母酿酒酵母那。维内特和哈特韦尔(1988)证明逮捕了DNA损伤后细胞周期基因控制,和第一次的逮捕现象“关卡”,因为它的角色似乎已检查确保正确先决条件被满足之前允许恢复细胞循环过程(哈特韦尔。维内特,1989)。
检查点基因的识别
通过分析超过30的集合rad(辐射)突变体的能力允许细胞循环过程由一个小菌落分析x射线后,。维内特和哈特韦尔(1988)发现RAD9基因引发了逮捕G2 / M DNA损伤后过渡,从而建立积极监管这逮捕现象的本质定义第一个检查点基因和基因。两年后,伊诺克和护士(1990)确定第一美国非洲酒有丝分裂的检查点突变,废除了依赖于DNA复制。在这种情况下,突变的等位基因CDC2细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶基因编码,从而连接了检查点响应细胞周期调控的重要元素。此外,通过分析20的能力美国非洲酒rad突变体逮捕细胞周期响应DNA损伤或抑制DNA合成,al-Khodairy和卡尔(1992)和伊诺克et al。(1992)确定了额外的RAD1,RAD3,RAD9,RAD17,和RAD24检查点的基因美国非洲酒。
另一种方法诱导DNA的改变是突变灭活疾病预防控制中心基因参与DNA的新陈代谢。事实上,一些疾病预防控制中心突变体,如cdc9和cdc13有缺陷的突变细胞DNA复制和端粒保护,分别被证明在G2被捕时限制性条件下孵化。的发现失活酿酒酵母RAD9基因引起的cdc13突变细胞细胞周期继续经营,迅速用失去生存能力。维内特et al。(1994)作为一个识别其他检查点基因遗传策略。事实上,寻找突变导致快速的细胞死亡和失败cdc13逮捕细胞细胞周期后转移到温度限制,允许三个检查站基因的鉴定MEC1,MEC2(也称为RAD53),MEC3(有丝分裂检查点)。
虽然Mec3被发现参与逮捕G2 / M过渡DNA损伤后,Mec1和Mec2 / Rad53也至关重要,防止进入有丝分裂的存在不完全复制DNA,暗示一个检查站的参与支持压力条件下DNA复制。符合的角色在摄动S期检查点,另外两个检查点基因,DDC1和DDC2(用于DNA损伤检查点)被确定为突变导致细胞死亡时结合突变影响polα-primase复杂的DNA引物酶亚基(Longhese et al ., 1997;Paciotti et al ., 1998,2000年)。DDC2也独立地识别与同源性搜索开放阅读框架美国非洲酒Rad26 (唤醒和杰克逊,2000年)和2台混合动力屏幕Mec1扶少团团员(和歌山et al ., 2001)。
虽然Mec2 / Rad53原来是一个蛋白激酶已确定3年前在生化屏幕斯特恩et al . (1991),MEC1也发现了加藤和小川(1994)通过寻找高度敏感的突变体甲基显示出在减数分裂重组(MMS)和缺陷。此外,这两个RAD53和MEC1基因被确定为SAD1和SAD3Arrest-Defective (s阶段),分别也在埃里奇那本怀特的实验室筛选突变体,赋予敏感DNA合成抑制剂羟基脲的灵敏度可以通过防止抑制DNA复制起始(艾伦et al ., 1994)。桑切斯et al。(1996)还第一次表明Mec2 / Rad53被Mec1和另一个激酶磷酸化,Tel1,发现在温度敏感突变体的集合与端粒长度改变(拉斯帝格和宠物,1986)。
随后的研究表明,激活检查站可以逮捕不同细胞循环转换取决于阶段的DNA损伤的细胞周期检测(图1)。事实上,DNA损伤在G1激活一个检查站逮捕G1 / S过渡的响应(Siede et al ., 1994在S期),而检测DNA损伤引发的一个检查站,控制细胞进入有丝分裂期之前完成DNA复制(Paulovich和哈特韦尔,1995年)。最后,如果DNA损伤是在G2中发现,他们激活一个检查站逮捕中期向后期转变(。维内特et al ., 1994;瓦兹et al ., 2002)。
顶端检查点激酶
后检查点的定义。维内特和哈特韦尔在1988年“细胞周期控制机制执行依赖”(哈特韦尔。维内特,1989),随后的遗传和生化研究建立检查点引起DNA损伤是一个高度保守的网络信号转导途径(图2)。这些途径不仅抑制染色体隔离直到受损的DNA已经固定,但集成到一个多方面的DNA损伤反应。类似于其他信号通路,DNA损伤检查点由传感器,它们能够识别的存在DNA损伤或异常DNA结构和传输信号在传感器一组感受器,参与广泛的细胞进程(埃里奇那本怀特,1996原产地),包括抑制点火、保护和稳定的复制叉,监管的脱氧核苷酸(核苷酸)生产、诱导转录,DNA修复的控制,启动细胞凋亡或自噬(Lanz et al ., 2019)。
图2。简化的DNA损伤检查点架构酿酒酵母,美国非洲酒和智人。有关详细信息,请参阅文本。
最显著的特征之一,这些信号转导级联顶端的存在蛋白激酶,在酵母由Tel1和Mec1 (图2)。这两种蛋白质属于phosphatidylinositol-3-kinase-related激酶(PIKKs)的家庭,其招聘受损DNA启动激活检查站。特别是Tel1变成了人类ATM (ataxia-telangiectasia突变)的直接同源基因,其突变负责常染色体隐性障碍ataxia-telangiectasia (Greenwell et al ., 1995;明天et al ., 1995;Savitsky et al ., 1995),而Mec1是人类ATR (ATM和Rad3-related)的直接同源基因,其突变导致Seckel综合征(奥德利et al ., 2003)。一个屏幕酿酒酵母突变TEL1基因,弥补缺乏Mec1函数显示Mec1和Tel1部分重叠的功能(鲍多et al ., 2008)。这些tel1的等位基因,称为tel1-hy(活跃),部分绕过Mec1功能允许Rad53激活和支持细胞生存在DNA损伤因子的存在。虽然抑制一些Tel1-hy突变体变异是由于一个增强的激酶活性,与特定的蛋白质交互目标变化的能力或受损的DNA可以抑制Tel1-hy变异的变异的原因,显示相似或更低比野生型Tel1激酶活性。
一旦激活,Tel1 / ATM和Mec1 / ATR使磷酸化下游检查点激酶Rad53 (美国非洲酒Cds1和人类相关的)和Chk1 (美国非洲酒和人类CHK1)控制两个并行分支的检查点下游催化磷酸化事件(图2)(桑切斯et al ., 1999)。
Tel1蛋白激酶。Tel1最初出芽酵母中标识酿酒酵母对其需求维持端粒长度(拉斯帝格和宠物,1986)。后续的研究表明,Tel1以及人类直接同源ATM,顶端激酶参与信号未加工或最低限度处理DNA双链断裂(双边带)。在酵母和哺乳动物,招聘和激活Tel1 / ATM需要MRX (MRN)复杂(中田宏et al ., 2003;Uziel et al ., 2003;李和Paull, 2004年,2005年;Falck et al ., 2005;你et al ., 2005;迪普雷et al ., 2006),这是由Mre11, Rad50和Xrs2(人类Mre11 Rad50和NBS1)子单元,起着关键作用在DNA识别和处理结束(Syed和锡箔,2018)(图2,3)。
图3。模型Rad53激活响应DNA双边带。MRX-Sae2复杂迅速招募DNA末端。Rad9已经绑定到染色质与甲基化组蛋白H3通过互动(黄点)。MRX绑定到DNA末端员工和激活Tel1,进而磷酸化组蛋白H2A在S129(绿点),事件导致进一步浓缩Rad9双边带。双边带结束处理Exo1和Dna2-Sgs1核酸酶生成ssDNA所覆盖的区域。RPA-coated ssDNA允许招募Mec1-Ddc2和一个开关Tel1 Mec1信号。9-1-1夹装载机新兵9-1-1复杂的5′隐藏式ssDNA-dsDNA结结束。Mec1反过来磷酸化Ddc1单元9-1-1复杂的(绿点),因此创建一个对接网站Dpb11绑定。Rad9,一旦磷酸化Cdk1(白点),也可以绑定到Dpb11充当支架促进Rad9-Mec1交互,因此Rad9 Mec1磷酸化。 Phosphorylated Rad9 first acts as an adaptor to bring Rad53 into close proximity to Mec1 to allow Mec1-dependent Rad53 phosphorylation. Then, Rad9 promotes Rad53 in trans-autophosphorylation (light blue dots) by increasing the local concentration of Rad53 molecules. Fully activated Rad53 molecules are then released from the Rad9 complex. Rad9 oligomerization is not shown.
Mre11既有3′5′核酸外切酶和dsDNA酶活动,而Rad50是一个atp酶属于ABC转运蛋白家族(Paull和盖特纳,1998;特鲁希略et al ., 1998;Syed和锡箔,2018)。两个Mre11核酸酶和两个Rad50核苷酸结合域彼此相互作用,形成一个球状的头,拥有DNA结合和加工活动。两个长反向Rad50卷曲螺旋武器从头部伸出域形成一个环或棒状结构,可以通过Zn-hook主题(二聚Syed和锡箔,2018)(图3)。
Rad50腺苷三磷酸酶活动驱动的构象变化复杂,调节不同MRX功能。事实上,当绑定到ATP, Rad50二聚体形成DNA结合平台,防止Mre11访问dsDNA (威廉姆斯et al ., 2008,2011年;Lammens et al ., 2011;Mockel et al ., 2012;Deshpande et al ., 2014)。相比之下,ATP水解产生的离解Rad50核苷酸结合域允许DNA进入Mre11核酸酶活跃网站(Lammens et al ., 2011)。最近Mre11-Rad50的高分辨率结构复杂大肠杆菌表明,DNA的MRX遇到诱发ring-to-rod结束过渡的Rad50 coiled-coils允许Mre11的重新定位的Rad50二聚体生成DNA切割通道,允许Mre11 nucleolytically过程结束争端解决机构(Kashammer et al ., 2019)。
Xrs2单元,它只存在于真核生物,与Tel1 / ATM和新兵端粒和双边带(中田宏et al ., 2003;你et al ., 2005)。然而,也Mre11 Rad50都分别与Tel1交互酿酒酵母和美国非洲酒和这些交互不需要Xrs2 / NBS1 (地狱et al ., 2018;埃et al ., 2019)。此外,Tel1刺激仅靠每个子单元和由不同heterodimeric对表明Mre11-Xrs2复形未能刺激Tel1激酶活动,而Rad50-Mre11或Rad50-Xrs2复形能够促进Tel1激活(埃et al ., 2019)。这些数据表明,Rad50是至关重要的,但不是充分的,刺激Tel1的激活需要Rad50绑定Mre11或Xrs2可能提供额外的互动加强Rad50-Tel1复杂的形成。
在体外激活人类和酿酒酵母Tel1 / ATM需要ATP绑定而不是MRX / MRN (ATP水解的李et al ., 2013;埃et al ., 2019),这表明MRX / MRN需要绑定到ATP刺激Tel1 / ATM激活。的识别酿酒酵母rad50-A78T突变的等位基因,从而影响Tel1激活没有损害MRX在DNA损伤修复功能,支持这个假设(卡萨尼et al ., 2019)。事实上,分子动力学模拟表明,ATP-bound Mre11-Rad50A78T复形发生构象变化时所观察到的类似野生型Mre11-Rad50复形必将ADP。这一观察表明,Mre11-Rad50A78T无法激活Tel1因为它无法维持构象所诱导的ATP绑定。
虽然MRX / MRN需要招募Tel1 / ATM双边带,Tel1 / ATM绑定到DNA的存在目的在稳定结构作用MRX协会与DNA结束。这Tel1-mediated刺激MRX持久性DNA末端发生独立的Tel1激酶活性和是重要的,允许适当的MRX-DNA绑定,有必要维持双边带修复(卡萨尼et al ., 2016)。
DNA双边带可以通过同源重组修复(人力资源)由nucleolytic退化(切除)5′链的争端解决机构。这退化是通过核酸酶的协同动作,包括Exo1和解旋酶/核酸酶Sgs1-Dna2复杂(Cejka Symington, 2021)(图3)。随后的一代的3′教学的单链DNA (ssDNA)结束不仅不可逆渠道双边带修复到人力资源,但也抑制Tel1信号活动(Mantiero et al ., 2007)。同样,哺乳动物可以激活自动取款机钝或短悬臂结束,而它是由DNA分子具有抑制长悬臂ssDNA结束(Shiotani邹,2009)。衰减ssDNA代Tel1 / ATM信令活动的发生与激活Mec1 / ATR激酶(图3)。有趣的是,缺乏Sae2(人类CtIP)酿酒酵母蛋白质刺激Mre11核酸酶活动启动争端解决机构末端切除(Cannavo Cejka, 2014),增加MRX坚持在双边带和增强Tel1激活(臼井仪人et al ., 2001;Clerici et al ., 2006),这表明Sae2可以抑制Tel1活动直接或通过促进ssDNA代争端解决机构末端。
Mec1蛋白激酶。Mec1蛋白激酶承认并激活ssDNA大片涂的复制蛋白(战复杂(邹和埃里奇那本怀特,2003)(图3)。这些ssDNA-RPA复合物中间体在DNA复制和DNA修复很常见。Mec1激活在S期需要更高级别的RPA-coated ssDNA比必要激活G1和G2的检查点,表明阈值的存在检查点期间激活DNA复制,确保ssDNA通常是在功能复制叉并不足以诱导生成一个检查站响应(岛田et al ., 2002;Tercero et al ., 2003)。
代ssDNA之间的连接和激活Mec1 / ATR检查点受到提振,引发的DNA损伤反应的研究站点特定的核酸内切酶。何允许交配类型转换酿酒酵母通过生成一个双边带的垫轨迹由人力资源修复(哈伯,2016)。哈伯的实验室显示HO galactose-inducible启动子的基因控制细胞缺乏相应的供体位点HML和HMR成为可能诱发一个不可修理的双边带足以引起一个Mec1-Ddc2-dependent检查站,导致逮捕的G2 / M过渡(李et al ., 1998)。此外,Mec1激活相似之处形成的ssDNA 5′, 3′nucleolytic退化的争端解决机构,此举被证明需要细胞周期蛋白依赖性激酶Cdk1-Clb的活动(爱尔兰共和军et al ., 2004)。
Mec1以及人类直接同源ATR,存在于一个稳定的复杂与Ddc2形成的二聚体(美国非洲酒Rad26和人类起锚)(图2),其缺乏导致相同的表型丧失Mec1 (Paciotti et al ., 2000;唤醒和杰克逊,2000年;和歌山et al ., 2001)。Ddc2加载Mec1受损DNA通过其直接与区域规划(唤醒和杰克逊,2002年;邹和埃里奇那本怀特,2003)。此外,它有助于通过Ddc2-Ddc2 Mec1-Ddc2复杂稳定的二聚作用(Deshpande et al ., 2017)和刺激Mec1激活RPA-ssDNA大片(Biswas et al ., 2019)。
然而,Mec1协会/ ATR-Ddc2 /起锚RPA-coated ssDNA并不足以诱导Mec1 / ATR激活。在出芽酵母,至少存在两个途径,促进Mec1激酶活性。首先,可以激活Mec1 multi-BRCT域蛋白质Dpb11(人类TOPBP1)招募了ssDNA之间的连接和dsDNA Ddc1-Mec3-Rad17 (美国非洲酒和人类Rad9-Hus1-Rad1)复杂(图2,3)。这个复杂的,被称为9-1-1卡,是一个与一个环形结构,heterotrimer招募Mec1-Ddc2-independent方式DNA的复制因子C (RFC)同夹装载机Rad24-Rfc2-5(人类RAD17-RFC2-5) (近藤et al ., 2001;梅洛et al ., 2001;Majka et al ., 2006;Navadgi-Patil和汉堡,2009年)。在酵母和哺乳动物之间的交互Dpb11 Ddc1 Mec1-mediated磷酸化(引起的,9-1-1德拉克洛瓦et al ., 2007;Puddu et al ., 2008;Navadgi-Patil和汉堡,2009年;Pfander Diffley, 2011)。除了Dpb11, Dna2核酸酶/解旋酶刺激Mec1激酶在DNA复制(Kumar和汉堡,2013年)(图2)。在出芽酵母,Ddc1本身刺激Mec1激活,但这个函数可能都不存在美国非洲酒和人类(Navadgi-Patil和汉堡,2009年)。
这些催化剂显示部分冗余诱发Mec1激酶活性在细胞周期。事实上,Ddc1似乎调解Mec1激活当DNA损伤发生在G1,而激活在G2涉及Dpb11检查站和9-1-1 (Navadgi-Patil和汉堡,2009年;Navadgi-Patil et al ., 2011)。Dna2, Dpb11, Ddc1有助于激活Mec1在S期(Kumar和汉堡,2013年)。
的分子细节如何Ddc1、Dpb11 Dna2激活Mec1并不完全理解。检查点的人工co-localization Ddc2中介Mrc1绕过Dpb11在检查点和Ddc1要求激活,暗示,而不是促进Mec1催化活性,它们可以作为支架来保持蛋白质相互接近,促进磷酸化事件(焦点和Toczyski, 2012)。
下游检查点激酶
一旦激活,Tel1 / ATM和Mec1 / ATR顶端激酶磷酸化下游Rad53 / Cds1 /相关和Chk1检查点激酶,进而使磷酸化和调节效应的活性蛋白(图2)。虽然Mec1激活Rad53和Chk1 Tel1扮演一个贫穷的激活这些下游激酶(桑切斯et al ., 1999)。相比之下,人类主要激活CHK1 ATR,而ATM激活相关的(松岗et al ., 1998)。Rad53的主要效应激酶介导在应对DNA损伤检查点激活细胞循环阶段,而Chk1有助于激活只有G2 / M检查点(桑切斯et al ., 1999)。尽管Rad53序列似乎更密切相关的相关的(松岗et al ., 1998),它的功能是由CHK1效应是主要的检查点激酶在哺乳动物。
下游信号转导从顶端到检查点激酶需要两个中介蛋白质Rad9和Mrc1 (图2)。特别是,Rad9作为中介为了应对DNA损伤在G1和G2,而Mrc1在DNA复制过程中完成了这个角色。Rad9,第一个检查点酵母的蛋白质鉴定。维内特和哈特韦尔(1988)招募,染色质由多个机制(图3)。没有DNA损伤,Rad9都铎域可以识别组蛋白H3在79年赖氨酸甲基化,修改,由甲基转移酶催化Dot1 (van Leeuwen et al ., 2002;Giannattasio et al ., 2005;Wysocki et al ., 2005);(et al ., 2006;侬et al ., 2007)。Rad9协会网站的损害是由相互作用诱导其BRCT域和组蛋白H2A(人类H2AX)一直在磷酸化丝氨酸129(γH2A /γH2AX) Mec1和Tel1 (唐斯et al ., 2000;鉴定et al ., 2004;(et al ., 2006;Hammet et al ., 2007)。DNA损伤还取决于Dpb11 Rad9招聘,充当支架,带来Rad9, 9-1-1和Mec1-Ddc2分子接近促进Rad9磷酸化Mec1 (Pfander Diffley, 2011)。Dpb11-Rad9交互需要Rad9磷酸化Cdk1-Clb复合物(都灵et al ., 2010;Pfander Diffley, 2011)。它遵循Dpb11不能激活的G1期细胞周期检查站Cdk1-Clb活动时很低。同样,Crb2,美国非洲酒Rad9直接同源,与Cut5 / Rad4,美国非洲酒Dpb11直接同源,这种互动是由Cdk1 Crb2磷酸化(Esashi柳田,1999;Mochida et al ., 2004;杜et al ., 2006)。
Mec1和Tel1使磷酸化Rad9响应DNA损伤在多个网站和这些磷酸化事件促进Rad9 multimerization通过其BRCT域并生成对接网站Rad9 Rad9-Rad53互动(图3)(太阳et al ., 1996,1998年;Emili 1998;Vialard et al ., 1998;Durocher et al ., 1999;施瓦茨et al ., 2002)。观察Rad53高水平的表达大肠杆菌细胞使其自身磷酸化,激活没有DNA损伤导致的吉尔伯特et al。(2001)假设增加当地Rad53浓度足以让其激活。此外,分析水动力Rad9复合物从UV-damaged孤立酿酒酵母细胞表明Rad9 Mec1促进Rad53磷酸化在反式自身磷酸化,激活的释放Rad53 Rad9 (吉尔伯特et al ., 2001)。这些观察导致所谓的固体催化剂模型,即磷酸化Rad9作为支架,将促进Rad53 Rad53分子接近对方在反式自身磷酸化和随后释放Rad9 Rad53的激活。
这个模型的一个含义是,Mec1 Tel1将只需要提供对接网站Rad9 Rad53绑定和直接Rad53未必会激活。然而,这个模型没有解释发现Rad53由独立于Rad53 Mec1磷酸化激酶活性(太阳et al ., 1996;Pellicioli et al ., 1999;李et al ., 2003部分),Rad53-Ddc2融合蛋白可以绕过要求Rad9 Rad53激活(李et al ., 2004)。由后续生化重建实验Sweeney et al。(2005)直接证明Mec1磷酸化Rad53即使Rad53激酶活动是不活跃的。此外,突变分析表明,直接磷酸化的Rad53 Mec1是必要的,以激活Rad53作为蛋白激酶。这些数据导致基于适配器的模型,即Mec1-dependent Rad9磷酸化触发Rad53-Mec1交互,因此Rad53磷酸化Mec1 (Sweeney et al ., 2005)。
考虑到Mec1和Tel1使磷酸化Rad53 Rad9在多个网站(Smolka et al ., 2005;Sweeney et al ., 2005),上述模型可以结合在一个adaptor-catalyst Rad9逐步的过程,一旦磷酸化Mec1或Tel1,行为首先是适配器诱导Mec1-Rad53交互和Mec1-mediated Rad53磷酸化网站的DNA损伤。然后,Rad9充当支架将接近允许Rad53 Rad53分子在反式自身磷酸化。充分激活Rad53分子然后释放磷酸化Rad9 (图3)。
除了调解之间的交互Rad9 Rad53,磷酸化的Mec1或Tel1 Rad9集群域(SCD)诱发Rad9齐聚在网站的伤害通过促进BRCT之间的交互和磷酸化SCD域名(臼井仪人et al ., 2009)。Rad9减损寡聚化允许Rad53激活但损害检查点维护,表明低聚需要支持检查点信号(臼井仪人et al ., 2009)。一旦激活,Rad53变弱BRCT-SCD-mediated交互通过磷酸化Rad9 BRCT领域,促进Rad9离解的关闭网站的损害和检查点的负面反馈循环(臼井仪人et al ., 2009)。
而Rad9允许在应对DNA损伤检查点激活G1和G2阶段,Mrc1, replisome的这是一个组件,促进Rad53激活在DNA合成(Alcasabas et al ., 2001;田中和罗素,2001;Katou et al ., 2003;奥斯本和埃里奇那本怀特,2003)。调整Rad53激活使用纯化Mec1 Mrc1显示,而不是增加Mec1催化活性,Mrc1促进磷酸化的Rad53 Mec1通过积极影响es交互(陈和周,2009年)。
检查点恢复和适应
一旦修复DNA损伤,细胞关闭检查点和恢复细胞循环发展过程称为复苏。复苏伴随着磷酸化Rad53的外观(瓦兹et al ., 2002)。亏损Rad53磷酸化不需要蛋白质合成(Tercero et al ., 2003),这表明激活Rad53脱去磷酸,不会退化。符合这一假说,磷酸酶参与检查点失活,以应对不同的基因毒性代理,可能通过移除activatory磷酸化的事件关键检查点组件。特别是,PP1磷酸酶Glc7促进Rad53失活与羟基脲治疗后(宝宝et al ., 2010),而PP2C磷酸酶Ptc2 Ptc3,和PP4磷酸酶Pph3已被证明脱去磷酸Rad53后一代的一个持久的双边带(勒罗伊et al ., 2003;基奥et al ., 2006;Guillemain et al ., 2007)。Pph3,有趣的是,在复杂Psy2和Psy4γ-H2A促进脱磷酸作用(基奥et al ., 2006),而在复杂的只有Psy2绑定和脱去磷酸Rad53在接触MMS (奥尼尔et al ., 2007;Szyjka et al ., 2008)。Pph3-Psy2复杂也与Mec1-Ddc2复杂交互,促进许多Mec1目标包括Mec1脱磷酸化本身(Hustedt et al ., 2015)。Pph3、Ptc2 Ptc3拥有部分冗余功能。事实上,pph3 ptc2 ptc3三突变细胞无法禁用Rad53激酶MMS治疗后,建议Ptc2和Ptc3 Rad53去磷酸化可以替代Pph3函数(Travesa et al ., 2008)。此外,细胞缺乏的所有三磷酸酶表现出协同敏感DNA损伤因子和有缺陷的DNA损伤修复,而单引号或双删除不(金正日et al ., 2011)。
虽然磷酸酶可以禁用Rad53已经激活,细胞使用脚手架蛋白复合物Slx4-Rtt107抵消新创通过phosphatase-independent Rad53激活机制。的SLX4基因最初是在出芽酵母细胞生存能力的要求支持的缺乏解旋酶Sgs1 (马伦et al ., 2001)。MMS治疗后细胞缺乏Slx4显示持续Rad53磷酸化或感应一个未修理的双边带,表明一个角色在终止Slx4 Rad53信号(Ohouo et al ., 2013;Dibitetto et al ., 2016)。在DNA损伤,Slx4与multi-BRCT域蛋白质Rtt107组成复杂,竞争与互动Rad9 Dpb11和γ-H2A (Ohouo et al ., 2013),这表明Slx4会使Rad53信号抵消Rad9订婚在DNA损伤。
在概念上不同于复苏的过程,细胞进入细胞周期后修复受损的DNA,细胞可以关掉即使DNA损伤检查点反应仍然存在。这个过程被称为适应,被首次发现酿酒酵母通过Sandell和Zakian (1993),放置HO核酸内切酶的识别网站立即毗邻可有可无的左端粒染色体七世,这样可以消除端粒HO表达式。消除引起的端粒DNA在HO感应checkpoint-mediated细胞循环逮捕,但许多细胞有能力继续细胞循环进展没有修复受损的染色体。
在出芽酵母,单个不可修理的双边带足以引起强烈激活检查站,持续大约12个小时,之后,细胞减少Rad53磷酸化和恢复细胞分裂(李et al ., 1998;Pellicioli et al ., 2001)。虽然细胞可以适应一个HO-induced双边带,生成两个双边带防止适应(李et al ., 1998),这表明细胞的适应能力取决于检查点反应的强度。
寻找酵母突变体,无法适应DNA损害细胞循环被捕表明,适应由突变阻止马球激酶Cdc5,监管子单元Ckb1和Ckb2的酪蛋白激酶ⅱ(CKII) (Toczyski et al ., 1997),在重组蛋白质Tid1 (Rdh54)和Srs2 (李et al ., 2001;瓦兹et al ., 2002)。特别是,Ckb1和Ckb2证明调解Rad53之间的交互和Ptc2 (Guillemain et al ., 2007),这表明Ckb蛋白质损失防止适应通过降低Rad53-Ptc2交互,因此Rad53去磷酸化。联邦住宅管理局(forkhead-associated)域可以磷酸化Ptc2 CKII和突变CKII磷酸化网站Rad53去磷酸化导致损伤(Guillemain et al ., 2007),这表明Ptc2需要由CKII磷酸化脱去磷酸Rad53。
检查点是如何消失在适应并不完全理解。障碍消除Sae2的双边带切除术,Sgs1, Dna2或者Sgs1和Exo1损害适应(Clerici et al ., 2006;Eapen et al ., 2012),DNA切除的可能性的提高有助于消灭检查点信号结束。有趣的是,适应的缺陷sae2Δ,sgs1Δ和exo1Δsgs1Δ突变体是由于持续Tel1信号活动(Eapen et al ., 2012;Clerici et al ., 2014),其非常规激活似乎是由于增加MRX与争端解决机构的目的。符合这一假说,持久Tel1-dependent检查点可以诱导缺乏Ku70-Ku80复杂,从而增加MRX绑定到双边带的数量没有损害双边带切除术(Clerici et al ., 2008;Clerici et al ., 2014)。这些观察导致双边带切除缺陷的假设会导致一个持久Tel1信号活动,因为它有利于被MRX DNA结构的生成。发现该检查点的持久性是由于Tel1而不是Mec1活动表明,细胞可以禁用Mec1比Tel1更容易。在这个场景中,双边带切除的功能关掉MRX / Tel1信号活动是重要的检查站,允许适当的终止反应。
最近表明,Mec1自身磷酸化丝氨酸1964有必要关掉检查点(Memisoglu et al ., 2019)。这一修改,发现几个小时Mec1激活后,提出了诱导的离域Mec1-Ddc2复杂网站的DNA损伤。此外,Ddc2,一个稳定的蛋白质,当细胞退化适应及其降解涉及两个Ddc2丝氨酸残基磷酸化(Memisoglu et al ., 2019)。因此,Mec1-Ddc2激酶的抑制Mec1自身磷酸化和减少Ddc2丰富在适应过程中发挥作用。
检查点和癌症
它已经众所周知,DNA损伤引起突变能导致致癌作用(Negrini et al ., 2010;Jeggo et al ., 2016)。一些遗传性癌症倾向结果在DNA损伤修复基因的突变。此外,恶性肿瘤细胞经常获得丧失突变的DNA修复基因有利于疾病进展和/或治疗抵抗。虽然DNA修复缺陷明显诱发癌症,癌症细胞DNA损伤敏感性的增加一直利用治疗通过使用无线电,随后,迫使他们的DNA损害死亡。
出现更慢是什么理解DNA损伤检查点,有别于修复途径本身,提供了一个屏障,细胞必须克服成为恶性。事实上,检查点的反应往往是激活肿瘤出现前的细胞反应oncogene-induced复制压力和损失允许这些细胞增殖与基因组不稳定,需要增加癌变(Bartkova et al ., 2005,2006年;Gorgoulis et al ., 2005;Di Micco et al ., 2006)。一致,ATM经常突变在多种癌症类型(韦伯和瑞安,2015年),而突变ATR促进黑色素瘤的发展和口咽癌综合征(田中et al ., 2012;陈et al ., 2017)。此外,遗传基因TP53突变在人类检查点使人易患癌症,而其体细胞突变是最常发生在所有的肿瘤类型(奥利弗et al ., 2010)。
尽管检查点的高频失活在肿瘤表明这个途径作为肿瘤抑制,细胞循环过程诱导的抑制检查点激活降低DNA损害疗法的疗效,提高的可能性,检查点抑制可以提高癌细胞对抗癌疗法。出于这个原因,一些检查点激酶的抑制剂ATR,自动取款机,CHK1和相关的开发作为化疗或radio-sensitizers和其中一些目前正在临床试验测试作为单一疗法或结合DNA损害代理(韦伯和瑞安,2015年;Pilie et al ., 2019;崔和李,2022年)。
检查点激酶的抑制剂可以使用也引起死亡或增加肿瘤细胞的DNA损伤的敏感性和DNA修复缺陷。这种方法合成致命/合成细胞毒性相互作用,首次提出的哈特韦尔et al。(1997),是基于假设癌细胞DNA修复缺陷变得依赖生存的代偿机制。因此,抑制这种“备份”途径能有效地杀死他们更多的选择性和DNA损害比传统疗法(珍珠et al ., 2015)。合成致命的演示/合成细胞毒性的相互作用可能是一个合适的方法是首次与有缺陷的人力资源所示肿瘤,例如那些由BRCA1和BRCA2基因的种系突变引起的。BRCA1或BRCA2——缺乏肿瘤细胞被证明是高度敏感的药物抑制聚(ADP-ribose)聚合酶1 (PARP1),一种蛋白质参与修复的单链DNA断裂(下面)(科比et al ., 2005;农民et al ., 2005)。当前模型假定PARP抑制导致下面的积累,转化为双边带在遇到的DNA复制叉。PARP抑制,结合人力资源缺陷由于BRCA1和BRCA2功能障碍,导致持续的双边带导致基因组不稳定性,积累和细胞有丝分裂灾难死亡。除了PARP, oncogene-induced复制应激激活ATR-CHK1检查点通路,提高利用可能性使用CHK1或ATR抑制癌症窝藏激活癌基因(梯级et al ., 2017)。
结论
自第一观察DNA损伤引起细胞循环发展的逮捕和检查点的概念,提出了我们理解这一监管级联大大增加。现在清楚的是,细胞循环过程的控制是只有一个目标策划的这种机制,这是一个高度保守的等级制度网络的蛋白质能够检测DNA损伤和转换这些信息来控制多个DNA事务,包括DNA修复能力,抑制解雇、原产地保护和稳定的复制叉,核苷酸生产的控制,和对细胞凋亡或衰老。此外,积累知识表明一个重要的角色的顶端和下游检查点激酶编排DNA修复通过磷酸化的基质(Lanz et al ., 2019)。
现在的差别明显,肿瘤进展需要对这些基因的DNA损伤检查点实现不受控制的扩散和侵略性的肿瘤相关的适应性。肿瘤基因组分析通过深度测序证明基因参与了检查点反应经常在所有癌症突变。此外,upregulation的DNA损伤检查点发生在癌前病变,表明突变导致致癌基因的激活,进而导致复制强调,引出一个检查站响应(Bartkova et al ., 2005;Halazonetis et al ., 2008)。这种情况,再加上检查点的差别随后对这些反应可能通过基因改变,使受损的细胞扩散和持续的基因组不稳定,癌细胞迅速适应其先决条件改变微环境。虽然DNA损伤检查点球员作为肿瘤抑制,抑制可以使敏感肿瘤致染色体断裂的治疗或可导致致命性癌症细胞DNA修复缺陷而不损伤正常细胞。这种方法合成的杀伤力需要越来越多的机械理解监管和相互作用的蛋白质参与DNA损伤检查点和DNA修复功能的揭露靶向治疗的新漏洞。
作者的贡献
MPL构思的想法。PP、EC和MPL写的手稿。毫克、CR和FC修改和编辑的手稿。
资金
这项工作是由基金会支持下现搞笑2017 - id。19783年和Progetti di Ricerca di重回国家队的感兴趣(主要)2017毫升。
确认
我们感谢所有成员Longhese实验室有益的讨论。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
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关键词:DNA损伤检查点,酵母,细胞周期蛋白激酶
引用:Pizzul P, Casari E, Gnugnoli M,里纳尔蒂C、F和Longhese Corallo议员(2022)DNA损伤检查点:出芽酵母的故事。前面。麝猫。13:995163。doi: 10.3389 / fgene.2022.995163
收到:2022年7月15日;接受:2022年8月30日;
发表:2022年9月15日。
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*通信:玛丽亚Pia Longhese,mariapia.longhese@unimib.it
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