原始研究的文章

前面。麝猫。,19 February 2021
秒。计算基因组学
卷11 - 2020 | https://doi.org/10.3389/fgene.2020.617174

建设和综合分析METTL5-Associated预后签名与肺腺癌的免疫含义

Sijin太阳 ^{1 __}

Kailun范 ^{2 __}

Guochao张 ¹

Juhong王 ¹

Yannan杨¹

郭魏 ¹

Zhenlin杨¹

洁王 ²

气雪^1、3

Yibo高 ^{1、3 *}

杰他 ^{1、3 *}

¹胸外科、国家癌症中心/国家临床研究中心癌症癌症医院,中国医学科学院,北京协和医学院,北京,中国
²分子肿瘤学国家重点实验室、医学肿瘤学部门,国家癌症中心/国家临床研究中心癌症癌症医院,中国医学科学院,北京协和医学院,北京,中国
³分子肿瘤学国家重点实验室、国家癌症中心/国家临床研究中心癌症癌症医院,中国医学科学院,北京协和医学院,北京,中国

对肺腺癌(LUAD)患者不同阶段的非均质性强,整体预后千差万别。因此,探索新型生物标志物,以更好地阐明的特点LUAD迫在眉睫。TCGA Multi-omics LUAD患者信息收集的形式。三个独立LUAD军团获得基因表达综合(GEO)。multi-omics相关性分析METTL5在TCGA数据集执行。建立一个METTL5相关的预后评分系统(地图)。Spathial和随机森林方法首次申请特征选择。然后,套索在TCGA队列实现开发模型。地图的预后价值在三个独立的地理数据集验证。最后,进行功能注释使用基因集富集分析(GSEA)和免疫细胞渗透的丰度估计ImmuCellAI算法。总共有901 LUAD患者包括在内。的表达METTL5在LUAD显著高于正常肺组织。和高的表达METTL5表示不良预后的不同阶段(P< 0.001,HR = 1.81)。五个基因(RAC1、C11of24 METTL5 RCCD1,SLC7A5)被用来构建地图和地图与不良预后显著相关(P< 0.001,HR = 2.15)。此外,多变量Cox回归分析显示地图作为一个独立的预后因素。功能性浓缩揭示了重要的地图和一些免疫组件和通路之间的联系。这项研究提供了洞察的潜在意义METTL5在LUAD和地图为LUAD可以作为一个有前途的生物标志物。

介绍

作为世界上最高的发病率和死亡率最高,肺癌每年导致超过700000人死亡(布雷et al ., 2018)。超过40%的病人肺腺癌(LUAD) (Lortet-Tieulent et al ., 2014)。尤其对亚洲人口,腺癌中进一步增加非吸烟者的比例(中村Saji, 2014)。肿瘤的预后LUAD患者不同阶段是不同的,无论哪个阶段的肿瘤,有一个更大的异质性对治疗和预后(陈et al ., 2014)。因此,识别患者有利的反应和相对良好的预后有很大的帮助在指导治疗。同时,对于高级LUAD,虽然有几个措施,包括化疗、靶向治疗和免疫治疗近年来的快速发展,先进的5年生存率LUAD仍不到25% (甘地et al ., 2018;得到et al ., 2018;索里亚时et al ., 2018)。寻找有效的预后因素或紧急LUAD患者治疗目标。

随着基因测序技术的发展包括下一代测序,日益深入了解肿瘤发生和肿瘤发展已经取得了。除了DNA突变,基因表达水平或相应的监管机制也会影响肿瘤的治疗和预后(•和Akimitsu 2012;戴et al ., 2018)。RNA的修改N6-methyladenosine (m6A)是一个重要的机制调节RNA功能,尤其是信使RNA的功能。

在先前的研究中,几个m6A修改已报告基因参与肿瘤发生和预后,其中包括METTL3, METTL4促进m6A甲基化(林s . et al ., 2016;陈et al ., 2020),FTO基因产生的脱甲基作用(李et al ., 2017),YTHDF家族的基因调解m6A识别和影响mRNA表达水平。然而,上述监管机制主要是基于mRNA。它不是完全理解另一个大的类的修改功能的RNA,核糖体RNA。在一个内部筛查标志物,METTL5被证明有很大的潜力预测,很少被报道过。之前的研究表明METTL5参与的甲基化的规定18 srrna (刘et al ., 2020)。然而,生物功能和预后的影响METTL5在肿瘤包括LUAD尚不清楚。

据我们所知,这是第一个研究,全面探讨METTL5在LUAD。在目前的研究中,我们反复下载901癌症基因组图谱样本队列(TCGA-LUAD)和基因表达数据库综合(GEO)。Multi-omics概要文件和生存分析METTL5被执行。为了提高预测效果,METTL5为本预后签名是建于TCGA-LUAD通过实现几个机器学习算法。签名是在三个独立的群组研究中进行进一步的验证和评价。此外,签名的功能注释和免疫进行签名的含义被估计探索之间的免疫细胞丰度不同的子组。

材料和方法

数据采集和预处理

的multi-omics LUAD数据集包括mRNA表达谱、DNA甲基化、基因突变和拷贝数变异(CNV)数据从癌症基因组图谱(TCGA)数据检索门户(¹2020年5月)。TCGA-LUAD队列,重复样本首先删除,只有与转录组数据样本和完整生存信息包含了模型训练。验证组,三微阵列数据集获得地理。GISTIC2方法(Mermel et al ., 2011)和β值是应用于量化CNV和甲基化状态,分别。和记录每百万(TPM)计算从每千碱基片段百万(FPKM) RNA-Seq数据。人类的蛋白质图谱²是用来显示的分布和强度METTL5蛋白质在LUAD和正常肺组织。

建设METTL5相关预后TCGA-LUAD签名

评估METTL5的预后意义,Cox回归和TCGA-LUAD队列和kaplan - meier生存分析的子组分层病理阶段。分组的最优阈值是由最大限度地选择排名统计从R包maxstat(Hothorn Hothorn, 2007)。开发一个有效的预测关闭相关的签名METTL5一种新颖的进化分析R包中实现Spathial首次应用于找到不同相关的基因表达水平的METTL5(Gardini et al ., 2020)。Spathial采用主路径算法寻找最重要的基因参与某一过程。样本分层分成两组的上、下分位数METTL5表达式。路径的起点和终点都设置为重心的两组。在路径分析,路径点的数量设置为50。基因的意义被调整排名P价值和选择前100个基因。接下来,随机森林生存来进一步减少特征的数量乘以R包randomForestSRC(Ishwaran et al ., 2008)。培训与“重要性= TRUE,块大小= 1”和所有其他参数设置为默认设置。由变量重要性排名前15名的基因(VIMP)包括处罚回归分析。最终,METTL5相关预后签名(地图)通过至少绝对收缩和选择算子构造(套索)回归和最优参数确定通过10倍交叉验证(Tibshirani 1997)和“家庭=考克斯,惩罚因子= 0”的第一个元素和所有其他参数设置为默认值。地图是用以下公式计算: $\int_{我 1}^{n} β_{我} G_{我}$ ,β_我代表了基因系数我,G_i基因的规范化表达价值吗我。

验证的地图在独立的数据集

验证的预测价值地图,Cox回归和三个独立队列中执行kaplan - meier生存分析(GSE3141, GSE13213, GSE31210) (《图片报》et al ., 2006;Tomida et al ., 2009;日本冈山et al ., 2012)。地图是由公式计算每个样本在TCGA-LUAD开发的。地图的中值作为分层的截断值。进一步,因为三个数据集包含更完整的临床信息,多变量Cox回归模型是实现控制混杂因素。

功能富集分析METTL5和地图

探索潜在的生物学作用METTL5字符串的web服务器(11.0版)第一次被用来构造一个METTL5为本蛋白质相互作用网络(Szklarczyk et al ., 2019)。最低互动得分被设置为0.4。基因本体论(去)和《京都议定书》百科全书的基因和基因组(KEGG)途径是用于网络的功能注释。接下来,为了理解地图的潜在生物相关性基因集富集分析(GESA)进行了基于R包clusterProfiler不同风险组(Yu et al ., 2012)。BIOCARTA子集的规范化途径和从分子获得签名使用数据库(7.2版)(Liberzon et al ., 2011)。

评估肿瘤微环境和免疫细胞渗透

肿瘤微环境计算使用估计算法和两个分数包括基质的分数和免疫得分为每个TCGA-LUAD样本检索(俊井et al ., 2013)。此外,免疫细胞丰度标识符(ImmuCellAI)应用于估计大量的免疫细胞类型包括18 t细胞子类(24苗族et al ., 2020)。丰度的每个细胞类型之间的比较不同的高危人群。

计算肿瘤突变TCGA-LUAD队列的负担

肿瘤突变负担(三甲)是一个测量基因突变的癌细胞的数量。在目前的研究中,三甲被定义为非同义突变的总数whole-exome基因组区域。后,计算每个样本三甲,低风险和高风险组之间的比较。

比较多个军团的地图和一个m6A-Prognostic签名

提供进一步证据的临床价值构建的基因模型,映射当时出版模型相比具有类似生物功能。m6A-prognostic签名由李等人提取和风险得分为每个样本根据所提供的公式计算在所有包括军团除了GSE13213由于缺乏基因探针。这两个模型的预后价值量化,而根据一致性指数(c指数)。限制意味着生存(RMS)曲线是用来呈现不同高危人群的预期寿命在120个月。更大的RMS曲线的斜率表示上级预测性能。

统计分析

所有统计分析使用R版本进行操作。连续变量,Wilcoxon测试和克鲁斯卡尔-沃利斯检验比较两组和多个组,分别。皮尔森的相关性是用来评估两个变量之间的关联。Cox回归和生存率较被选为生存分析。接受者操作特征(ROC)曲线是用来评估预测疗效plotROC包((goldman Sachs) 2017)。使用c指数进行了计算和比较survcomp和compareC分别包(康et al ., 2015)。一个P被认为具有统计显著性值小于0.05。

结果

Multi-Omics概要文件的METTL5在TCGA-LUAD队列

整个工作流程和关键步骤中描述图1。到邻近的正常肺组织相比,METTL5表达明显(P在LUAD < 0.001)调节(图2一个)。为了进一步描述相关的可能机制METTL5超表达、突变的METTL5第一次被显示和只有一个错义突变被发现(图2 b)。的甲基化水平METTL5在第一个外显子P< 0.001)和TSS1500转录起始点的上游(200 - 1500元)(P= 0.004)显著低于LUAD (n比正常的肺组织(= 370)图2 c, D)。此外,重要的协会之间METTL5表达和CNV LUAD被发现(图2 e)。这一起建议METTL5部分受到DNA甲基化和CNV表达式。

图1

图1所示。整个研究的流程图。

图2

图2。Multi-omics概要文件和关联分析METTL5在TCGA-LUAD队列。(一)微分表达式METTL5LUAD和正常之间相邻的肺部组织。(B)变异的位置和频率METTL5。(C)甲基化水平METTL5在第一个外显子LUAD和正常之间相邻的肺部组织。(D)甲基化水平METTL5在TSS1500 LUAD和正常之间相邻的肺部组织。(E)之间的关联分析METTL5表达和CNV。表达水平和CNV量化使用日志(TPM + 1)和GISTIC2得分,分别。*p< 0.05;* *p= 0.01;* * *p= 0.001;* * * *p< 0.0001。

预后价值和功能注释METTL5

在TCGA-LUAD群,共有500个样本信息包括完整的转录组数据和生存。kaplan meier存活曲线和Cox回归分析显示,患者的高表达METTL5有一个显著(P< 0.001)更糟糕的预后比低表达METTL5(图3一)。此外,总生存期(OS)时间明显缩短患者高METTL5比低表达METTL5我表达阶段,II期和III期子组(图3罪犯)。为了进一步说明的临床效用METTL5,典型的免疫组织化学染色的图片METTL5LUAD和相邻的正常肺组织中所示图3情况。基于字符串的结果数据库,METTL5十密切相关基因和功能富集分析表明,他们大大丰富rRNA基甲基化,甲基化,RNA修改、甲基转移酶活动,转移酶活动,rRNA甲基转移酶活动(图4)。

图3

图3。预后意义和蛋白质水平的表达METTL5。kaplan meier生存曲线和单变量Cox回归的操作系统(一)整个TCGA-LUAD队列,(B)阶段我子群,(C)阶段II组(D)阶段III组。代表免疫组织化学染色METTL5在正常肺组织(E, G)和LUAD(F、H)。

图4

图4。建设METTL5为本蛋白质相互作用网络和功能注释使用字符串。

建设METTL5在TCGA-LUAD队列相关的预后模型

改善预后的能力METTL5此外,签名命名地图是建于TCGA-LUAD队列。第一次被应用于确定的主要路径算法METTL5相关基因与所选路径与数据点是可视化使用降维的方式(图5一个)。前100个基因被选为输入随机生存森林和这些基因被附加的完整列表补充表1。Out-of-Bag情节量化误差的错误率(OOB)表明,预测精度得到稳定当树木的数量达到375左右(图5 b)。减少无用的功能,前15名的基因选择根据他们的VIMP和相应的等级以最小的深度所示图5 c。接下来,套索回归进行使用10倍交叉验证这些基因和最优选择λ被设置为0.038。最终,五个候选基因,包括METTL5,RCCD1 RAC1 C11orf24 SLC7A5,包含在最后的签名。随后的mac被计算为:(0.130×EXPMETTL5)+ (0.078×EXPRAC1) + (0.031×EXPRCCD1) + (0.053×EXPC11orf24) + (0.096×EXPSLC7A5)。

图5

图5。特征选择和预后模型施工过程。(一)二维可视化的主要路径和TCGA-LUAD队列的数据点。红色和蓝色的点代表高级表达和低级的表达METTL5,分别。(B)错误情节OOB随机森林生存模型量化的预测误差。(C)VIMP排名前15名的基因的随机森林生存。排名根据最小深度也提出了使用不同颜色的点。(D)建设的最终使用套索Cox回归预测模型。包括基因的名字用红色标记。(E)生存状态的分布以及不同风险之间选择基因的表达谱组。(F)生存分析的地图使用kaplan meier生存曲线和单变量Cox回归TCGA-LUAD队列。(G)预后价值地图的ROC曲线评价TCGA-LUAD队列。

mac TCGA-LUAD队列计算每个病例,患者分层分为低风险和高风险组根据中位数。生存状态和分布的子组之间选择基因的表达谱中所示图5 e。kaplan meier生存分析显示,操作系统时间在高危组显著(P比低风险组(< 0.001)短图5 f)。此外,单变量Cox回归表明,地图是一个重要的危险因素(HR = 2.15,P< 0.001)为生存(图5 f)。ROC曲线是用来评估预测能力和曲线下面积(auc) 2 -, 3 -,和5年的操作系统是0.527,0.596和0.671,分别为(图5克)。

在三个独立的群组研究中进行验证的地图

的详细描述三个地理群体中列出表1。在每个群体中,地图第一次计算和样本分为低风险和高风险组基于风险价值的中位数的分数。kaplan meier存活曲线表明,OS显著(P< 0.05)在高危人群比低风险组中,在所有三个军团(图6 a - c)。此外,单变量Cox回归显示,地图是一个重要的危险因素(P在所有三个组(< 0.05)操作系统图6 a - c)。ROC曲线用来评估预测工具,auc从0.647到0.823 (图6 d-f)。更值得注意的是地图呈现一种很有前途的预测能力在早期LUAD队列(图6 f),展示了其潜力进一步分层LUAD在初期阶段。

表1

表1。验证本文中使用人群的描述。

图6

图6。在三个独立的群组研究中进行验证的地图。kaplan meier生存曲线和单变量Cox回归的地图(一)GSE3141,(B)GSE13213,(C)GSE31210。ROC曲线评价的预后价值(D)GSE3141,(E)GSE13213,(F)GSE31210。

地图作为一个独立的预后因子的识别

因为三个军团(TCGA-LUAD GSE13213, GSE31210)有完整的临床信息,多变量Cox回归分析是在这些数据集进行进一步说明地图的预后意义。结果表明,地图是一个独立的预后因子(P在所有三个数据集(< 0.05)图7)。操作系统的风险比率是2.106,2.514,和3.666 TCGA-LUAD, GSE13213和GSE31210分别。生存分析不同LUAD亚型进行log-rank文本和Cox回归分析表明LUAD亚型不是一个重要的预后因素(补充图1)。

图7

图7。在三组多变量Cox回归分析的地图。因素包括年龄、性别、吸烟史、阶段,和地图。

地图功能富集分析及其免疫暗示

获得深入的生物功能地图,GSEA进行低风险和高风险组之间使用BIOCARTA基因集分层的风险评分。一个重要的强化途径是附加到的完整列表补充表2。结果显示,CELLCYCLE通路,MCM通路,P53通路,RANMS通路和RB通路显著(P< 0.05)浓缩在高危人群(图8)。令人惊讶的是,一些相关的几种途径明显(P< 0.05)与低风险组包括B淋巴细胞通路,COMP通路,CTLA4通路,TCRA通路和TH1TH2通路(图8 b)。因此,免疫细胞渗透的丰度和微环境下评估使用ImmunCellAI和估计算法,分别。丰富的免疫细胞24所示图8 c和三分之二的免疫细胞(16/24)明显不同的两组之间。两个最重要的细胞、CD4 T细胞和Tfh,选择进行相关分析与地图和皮尔森相关系数是−−0.53和0.38,分别为(图8 d, E)。此外,地图也显著(P< 0.001)与三甲有关,这是一个验证指标免疫治疗反应。这一起提出了一个广泛的免疫含义不同地图组。

图8

图8。地图功能注释和免疫的影响。(一)在高危群被GSEA显著富集途径。(B)以低风险组被GSEA显著富集途径。(C)24渗透的免疫细胞在不同风险组。风险组,年龄、性别、吸烟史、肿瘤位置、生存状态、肿瘤阶段,基质得分,得分和免疫被用作注释。免疫细胞在红色标记显著差异表达。地图和之间的相关性分析(D)CD4 T细胞,(E)Tfh,(F)三甲。数据分布的x和y轴是显示在顶部和右侧的图像。

发表的地图和一个比较m6A预后LUAD签名

进一步评估的预测能力地图,RMS曲线和c指数实现了比较的性能地图和LUAD m6A预后发表签名。显著改善预测疗效的观察与地图相对于m6A签名TCGA-LUAD队列(c指数:0.64和0.58,P= 0.011,图9),GSE31210 (c指数:0.71和0.56,P< 0.001,图9 b)和GSE3141 (c指数:0.65和0.50,P= 0.006,图9 c)。地图曲线的斜率也比李的曲线在所有三个数据集,这进一步证明了上述结论。

图9

图9。RMS曲线和对比地图和李的模型(一)TCGA-LUAD队列,(B)GSE31210,(C)GSE3141。地图曲线的斜率大于李的曲线在所有三个数据集,这表明优越的预测性能。

讨论

在我们的研究中,临床和预后的影响METTL5TCGA LUAD基于数据库中进行了分析,并进一步我们开发了一个METTL5的签名地图,它可以有效地预测患者的预后LUAD。第一次multi-omics概要文件METTL5结果提出了建议的比例METTL5突变是非常低的。DNA甲基化水平和CNV放大是密切相关的METTL5表达式。此外,METTL5表达式是一个重要的预后因子无论肿瘤阶段。为了达到一个更好的预测精度,我们构建了一个分子签名命名基于地图包括5个基因METTL5。此外,地图是显著相关的一系列免疫浸润细胞和免疫途径。到目前为止我们所知,这是第一次研究证明基因档案,预后意义,和潜在的免疫的影响METTL5在LUAD。

在基因如ROS1 LUAD, RET,表皮生长因子受体,和筛选发现相关的开发和发展,和靶向药物可以改善患者的预后Ou et al ., 2014;李et al ., 2015;Mazieres et al ., 2015;林j . j . et al ., 2016)。然而,18岁的临床和预后影响srrna methylation-related基因知之甚少。目前,研究METTL5主要集中在它的重要性在神经系统的发展(刘et al ., 2020),对肿瘤及其相关的影响从来没有被报道。通过之前的研究,它已被发现METTL518 m6A甲基化修饰基因调节的sr RNA调控多种基因的表达(范Tran et al ., 2019)。令人鼓舞的是,相比之下,高METTL5表情,低METTL5表达式是高度相关的OS LUAD患者。进一步的分析表明,METTL5是一个独立的预后因素及其预后价值不受肿瘤的阶段。

Multi-omics探索的机理分析提供了一些线索METTL5基因超表达。的甲基化水平METTL5基因第一外显子和TSS1500在肿瘤组织中显著低于在正常肺组织,这表明这两个网站可能涉及METL5的异常表达。结合的结果METTL5基因与基因突变RNA-seq和CNV数据,结果表明METTL5基因突变是肿瘤组织中不常见,CNV放大可能扮演一个角色。尽管先前的研究已经发现,一些基因的扩增肿瘤相关不显著高表达(Caburet et al ., 2015),特定基因的过度表达可能是由于CNV放大肿瘤(Ohshima et al ., 2017)。这表明,CNV放大和甲基化可能是一个潜在的监管机制METTL5”超表达。

因为预测单基因的力量还不够,为了进一步优化的预测能力,我们进一步筛选四个基因有很大的关联的METTL5基因,为肿瘤的预后预测价值通过多种机器学习算法。这四个基因一起组成了一个签名METTL5并进一步验证独立军团。结果证明的重要性在三cohost地图作为一个独立的预后因子。

通过分析,我们发现,地图分值较低的患者,如CTLA-4和TCR,更丰富与免疫相关的基因识别途径;在地图中得分较高的患者更丰富proto-oncogene-related P53和RB等途径。通过功能富集分析,我们发现地图分数能反映肿瘤组织的免疫特点在某种程度上。的几种途径的激活被认为是更好的预后相关(方和小,2008年;卡拉汉et al ., 2010;美津浓et al ., 2019)。患者高地图,P53的浓缩和RB-related通路建议这组患者可能有更高的突变背景,进而被认为是免疫疗法中获益。此外,我们进一步分析了免疫浸润细胞的差异和三甲,这是目前公认的免疫标记,两组之间的病人。通过进一步分析肿瘤浸润免疫细胞,它可以发现患者高地图呈现显著的低丰度的CD4 +和CD8 + T细胞渗透与高危人群相比,这些细胞也被证明是肿瘤预后密切相关(Santarpia Karachaliou, 2015;米塔尔et al ., 2016;他et al ., 2017年;Altorki et al ., 2019)。患者在低地图拥有免疫浸润细胞丰度高,表明一个更活跃的免疫反应,这可能是原因之一这些患者总体预后越好。此外,我们还分析了地图和三甲之间显著正相关,暗示风险评分高的患者可能受益于免疫疗法使用免疫抑制剂(检查站董et al ., 2017;施洛克et al ., 2017)。总之,患者高地图可能拥有更高的突变负荷和免疫原性,及其抗肿瘤免疫细胞有抑制。因此,这个小组的患者可能受益于免疫抑制剂检查站和延长总生存期。

值得注意的是,在我们研究有三个不可避免的局限性。首先,由于数量有限的四期患者LUAD TCGA的数据库,来验证之间的关系是不可能的METTL5表达和第四阶段LUAD患者的预后。其次,这是罕见的病人接受免疫抑制剂治疗检查站与完整的转录组信息,所以地图和免疫治疗反应之间的关系不能完全评估。最后,虽然我们最初的生物学特性进行了探讨METTL5在LUAD通过富集分析,详细的机制METTL5和LUAD进展、转移和免疫微环境仍然需要进一步的生物实验。

总之,multi-omics概要文件METTL5了重大变化LUAD与正常肺组织。患者的总体生存低METTL5表达式是优于高表达患者无论肿瘤阶段。一个健壮的预后签名命名地图构建是基于METTL5和预测性能在三个独立的群组研究中进行进一步验证。此外,高地图的患者可能受益于免疫疗法。

数据可用性声明

公开的数据集进行分析。这些数据可以在这里找到:在当前的研究中收集的数据集,TCGA是可用的³和地理库⁴。

作者的贡献

YG JH指导和设计研究。广州,JW, YY, WG和ZY收集和整理数据。SS和KF进行数据分析。学生写的手稿。JW QX审查和编辑了手稿。所有作者阅读和批准了手稿。

资金

本研究支持中国国家重点研发项目(2017 yfc1311000和2018 yfc1312100),凸轮主动创新医学(2017 - i2m - 1 - 005、2017 - i2m - 2 - 003,和2019 - i2m - 2 - 002),非营利中央研究院中国医学科学院基金(2018 pt32033和2017 pt32017),教育部创新团队开发项目(IRT_17R10)和北京协和医科大学青年基金(3332018144)。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

确认

作者感谢所有工作人员在美国胸外科的支持这项研究。

补充材料

本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2020.617174/full补充材料

补充图1 |kaplan meier生存曲线和单变量Cox回归不同LUAD亚型。腺瘤、腺泡和囊腺瘤和腺癌,腺泡细胞肿瘤、囊性粘液,分别和浆液性肿瘤。

补充表1 |前100名METTL5相关的基因被Spathial算法。

补充表2 |完整的风险大大丰富通路两组列表。

脚注

引用

Altorki: K。,Markowitz, G. J., Gao, D., Port, J. L., Saxena, A., Stiles, B., et al. (2019). The lung microenvironment: an important regulator of tumour growth and metastasis.Nat。启癌症19日,9-31。doi: 10.1038 / s41568 - 018 - 0081 - 9