两种新型复合杂合的TRAPPC9基因的突变揭示连接Non-syndromic智力残疾和自闭症谱系障碍
约翰内斯·克莱默
Meinrad啤酒2
- 1小儿神经学与先天性代谢异常,儿童医院,乌尔姆大学,乌尔姆,德国
- 2乌尔姆,德国乌尔姆大学放射学系
作品简介:自闭症谱系障碍(ASD)的特点是赤字沟通、社交活动,和重复的行为。多达70%的自闭症病例与智力残疾(ID)。ASD和ID的主要遗传原因在很大程度上是未知的,然而,ASD之间共享遗传病因和ID必须假定。贩卖蛋白质粒子复杂单元9 (TRAPPC9)是高度表达postmitotic大脑皮层的神经元,发展中扮演重要角色。在TRAPPC9 43例报道突变中,所有(100%)显示ID和发育迟缓。在关于自闭症的例,包括信息中,26%受到影响(信息19例,其中5自闭症)。然而,在某些情况下不列为ASD,描述自闭症特征像是拍手的动作。
临床研究:语言发展的影响个体出现延迟。身体发育是正常的。除了眼睑轴的横向坡度没有面部异常明显。个人被诊断为ID和ASD结构化的测试。脑MRI显示异常有关。
遗传的发现:染色体组46,XY没有结构性变化。全息阵列显示正常分子核型(arr x2(22页),(X, Y) x1)。PCR FMR1基因显示41±1 CGG重复,因此没有证据表明脆性X综合征。小组诊断为syndromal ID(桶、EP300 HIVEP2, KIF1A, TRAPPC9)显示两个结构性变化在TRAPPC9复合杂合性。突变c。1678 c > T (p。Arg560Cys) and c.3370C > T (p.Pro1124Ser) are classified as missense mutations and are both not described in the literature.
结论:我们报告两个错义突变TRAPPC9基因在一个人ID和ASD。TRAPPC9基因应该诊断评估的一部分ID。ASD TRAPPC9-associated ID必须被视为一种的特性。它可能已经被忽视的文献中,应该在ASD的具体测试结果影响的个人。
介绍
自闭症谱系障碍(ASD)的特点是赤字沟通、社交活动,和重复的行为。多达70%的自闭症病例与智力障碍(ID) (耶尔金·奥尔索普et al ., 2003;Chakrabarti Fombonne, 2005;克里斯腾森et al ., 2016)。ID的特点是一个智商(IQ) < 70年发生在儿童期,伴随着赤字干扰日常生活的适应性行为。ID影响全世界有超过1%的儿童。大约估计有25%的病例的所有个人non-syndromic形式都与常染色体隐性障碍和特别流行在遗传隔离和高度近亲人口(Roeleveld et al ., 1997)。ASD和ID的主要遗传原因在很大程度上是未知的,但是,一个共享之间的遗传病因ASD和ID必须假定,影响基因在大脑发育,功能,和神经通路,也在肠神经系统(博德纳et al ., 2020)。遗传异质性和其通常non-syndromic genotype-phenotype相关性自然很难达到一致的。纯合子突变TRAPPC9报告基因与大脑异常,头小畸型、ID、发育迟缓(米尔et al ., 2009;Mochida et al ., 2009;菲利普et al ., 2009;Koifman et al ., 2010;阿布Jamra et al ., 2011;卡卡尔et al ., 2012;Marangi称et al ., 2013;乔治•et al ., 2016;Abbasi et al ., 2017),因此结合ASD (Mortreux et al ., 2018;Hnoonual et al ., 2002)。
贩卖蛋白质粒子复杂单元9 (TRAPPC9)是高度表达postmitotic大脑皮层的神经元(Mochida et al ., 2009),负责核转录因子的激活卡巴b (NFκB)和胞内运输以及与核因子kappa-B激酶的抑制剂(IκK-beta),因此与NFκB-kinase(尼克)(胡锦涛等人。,2005年)。NFκB是一种广泛表达的分子调节多种基因的表达,发展中扮演重要角色。这个途径是与ID参与其他疾病,比如常染色体隐性智力迟钝3(捷运3毫米# 608443)(Basel-Vanagaite et al ., 200613)和捷运(# MM613192)。TRAPPC9还参与分类和回收从质膜蛋白(Cai et al ., 2005)作为TRAPPII走私通道的一部分(萨赫et al ., 2008)。
在43例报道突变TRAPPC9文献中所有(100%)个人显示ID和发育迟缓。ASD是报道5例(12%),因此没有特定症状的信息ASD或结构化测试可以在47%的报告(20例)。在关于自闭症的例,包括信息中,26%受到影响(信息19例,其中5自闭症)。然而,在某些情况下不列为ASD,描述自闭症特征像是拍手的动作。大多数家庭都来自波斯的起源(41例,95%),报告了两例在白人家庭(5%)。
在这个报告中我们首先描述两个新化合物TRAPPC9基因的杂合变异体在男性白种人患者ID, ASD和大脑异常。
材料和方法
一个雄性个体发育迟缓和自闭症的典型症状被确定诊断的遗传风险基因检测,以确定未来的孩子的父母。血液样本是从孩子和他的父母,DNA提取使用标准实验室协议:目标浓缩(TruSight扩展)和以下门店(MiSeq NextSeq Illumina公司)编码感兴趣的领域。与SeqNext序列进行的分析®(JSI)和GSvar®通过比较各个序列与给定的信息在数据库中。Intronic剪切位点突变超过10个基点从外显子/内含子过渡不太可能被这种方法。通过Sanger测序确定突变检验和分离分析。
结果
临床研究结果
受影响的个人言论出现延迟发展3年零5个月的年龄,身体发育和17公斤体重正常(第75百分位数),高101厘米(第75百分位数),和51厘米的头围(25百分位数)。他可以坐在9个月,开始走在15个月。第一个词时使用2年。在3年他可以用三个词,但在接受语言困难也是显而易见的。没有发作的历史。除了眼睑轴的横向坡度没有面部异常明显。的相互作用主要是总缺乏目光接触和其他自闭症症状像是拍手动作和机械的身体接触父母和调查员。家族病史并没有发现其他情况下发育迟缓或ASD。父母双方都达到了师范学校毕业后,父亲在土木工程毕业,母亲作为一个护士完成她的教育。家庭背景提出了图1。4年零5个月岁个人仍没有直接使用的语言但此外电动机的正常发展。如厕训练仍然是失败的。拍手的动作,不规则的跳跃在情感的上下文中,无法沟通的声音也很明显。身体发育也正常在体重18.9公斤(第75百分位数),高110厘米(第75百分位数),和一头围53厘米(第50百分位数)。根据个人被诊断出患有自闭症孤独症诊断观察计划2 (ADOS-2):社会影响次生氧化皮20分,内部氧化物限制和重复性行为6分,共26分(截止值16分,25 - 26分3岁相当于症状评分10的10)。自闭症诊断访谈(前者):内部氧化物,异常在互惠互动23分(截止10分),内部氧化物B,异常沟通14分(截止8分),内部氧化物C,重复,限制,和刻板印象的行为10分(截止3分),内部氧化物D,异常发展到36个月3点(截止1点),和德国版的社会交往问卷(SCQ)总值:完成父母21分(截止16分),由幼儿园老师完成21分(截止16分),完成一个补救老师21分(截止16分)。
图1所示。家族的血统。受影响的个体被标记为红色。
听觉的研究结果,包括脑干诱发反应听力测定(贝拉,阈值水平10分贝)和暂时的诱发耳声排放(TEOAE)都是正常的。
脑核磁共振
脑磁共振成像(图2岁)4年8个月显示,变薄,但完全成形的胼胝体和正常小脑结构。正常旋转的模式和正常白质体积明显除了延迟髓鞘形成的内部胶囊。异常的限制区域T2W hyperintensities在室周的白质明显除了扩散室和皮层下白质异常。
图2。脑磁共振成像。(一)t2加权矢状谢霆锋病人的图像显示了一个稍微变薄,但完全成形的胼胝体和正常小脑结构。(B)病人的t2加权轴向谢霆锋形象揭示了大脑皮层的正常旋转的模式和正常白质体积但推迟髓鞘形成的内部胶囊。(C)轴向GRE T2加权图像(T2∗)显示扩散室和皮层下白质异常。(D, E)t2加权冠3 d-flair图像展示焦点以及分散在室周的白质hyperintensity领域。
遗传的结果
染色体组46,XY没有结构性变化。全息阵列显示正常分子核型(arr x2(22页),(X, Y) x1)。PCR FMR1基因显示41±1 CGG重复,因此没有脆性X综合征的证据。小组诊断为syndromal ID(桶、EP300 HIVEP2, KIF1A, TRAPPC9)显示两个结构性变化在TRAPPC9复合杂合性。突变c。1678 c > T (p。Arg560Cys,外显子9)和c。3370 c > T (p。Pro1124Ser,外显子22)被归类为错义突变和都没有在文献中描述。的总结报告TRAPPC9突变了图3。母亲的遗传分析表明,c。1678C > T mutation, the analysis of the father revealed the c.3370C > T mutation in TRAPPC9, thus proving the compound heterozygosity in the affected individual.
图3。的总结报告TRAPPC9突变。所有突变之前报道了用黑色线条在盒子里。这个报告的新的突变与红线标记在盒子里。突变c。568年_574del和c。2134C > T are only reported in the compound heterozygosity with the deletion variants of 8q24.3.
讨论
贩卖蛋白质粒子复杂单元9基因编码的贩卖蛋白质粒子复杂9 (MIM 61699)包含23个外显子和表达在肌肉,肾脏,心脏,胎盘和大脑(postmitotic神经元)(胡锦涛等人。,2005年;Mochida et al ., 2009)。蛋白质相互作用直接与尼克和IκK-beta NFκB通路的一部分参与神经元细胞分化,突触可塑性、神经发生(Denis-Donini et al ., 2008)和髓鞘形成(菲利普et al ., 2013;空白,普林茨2014)。在论证,TRAPPC9缺陷导致ID和自闭症谱系障碍的临床表现是可追踪的。
据我们所知,十个不同TRAPPC9基因的突变已报告在43个不同的病人在16个谱系,主要发生在纯合条件的血亲家庭从波斯血统。只有三个报告显示复合杂合的条件在意大利,法国,泰国血统。在这项研究中我们可以支持这部小说之前的发现,添加两个错义突变为常染色体隐性遗传池ID。所有44个病人的临床表现是总结表1。所有的病人显示ID和发育迟缓的童年。二级头小畸型是95%的病例在文学中所描述的,但不是在我们的案例中。考虑到两种情况的文献和我们的案例诊断与正常头周长的童年(3年(这种情况下),10年(Mortreux et al ., 2018),14年(米尔et al ., 2009),二级头小畸型的发展可能是青春期和连续的结果的一个特色头小畸型只有在成年。肥胖也可能是这种情况,据报道47%的文学。此外,值得注意的是,言语障碍的出现在所有的情况下TRAPPC9突变和自闭症特征的高患病率(26%)例自闭症或结构化测试具体信息(19例),除了某些情况下不被列为ASD但包括自闭症的描述特性像是拍手的动作。在报告的病例中,相关的遗传的结果和自闭症的外观特性genotype-phenotype相关性不明显。此外,值得注意的是,在当前情况下,脑MRI不仅显示轻度脑白质的异常也异常反复在文献中报道。也轻度面部异常温和建议连接障碍的个人报道突变的影响。变形的面部特征描述在56%的情况下,因此它似乎是常见的,但并不是义务的临床特征。
表1。纯合子患者/复合杂合的突变或删除/复制TRAPPC9。
个体在当前研究和报道其他个体的识别TRAPPC9突变在童年和自闭症的诊断显示ASD TRAPPC9-associated ID的一个特征,它在以前一直被忽视的文学和未来应该在仔细观察结果报告。
结论
我们报告,据我们所知,两个没有介绍错义突变TRAPPC9基因在一个人ID和ASD。TRAPPC9基因应该ID。ASD诊断评估的一部分必须考虑的特性TRAPPC9-associated ID。这在以前一直被忽视的文学和应该在ASD的具体测试结果在受影响的个人。
限制
一个详细的检查,一个家庭应该进行筛查。由于长期旅行距离研究中心没有检查额外的家庭成员。为突显出我们发现突变的发病的相关性,进一步个人应该被描述。在刚出版的时候,没有其他TRAPPC9突变的个体在我们中心接受治疗。
数据可用性声明
这个手稿不公开的数据集,因为缺少同意实验室。请求访问数据集应该指向相应的作者。
道德声明
没有人类或动物研究。不可能的人类图像或数据提出了研究。因此,不需要同意。
作者的贡献
JK:解释数据,手稿,初稿和修改。m:放射学结果的解释和修订。BW:数据的解释和修订。HB:修订。所有作者的文章和批准提交的版本。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
缩写
自闭症、孤独症谱系障碍;ADOS-2,自闭症诊断观察表2;贝拉,脑干诱发反应听力测定;TEOAE,暂时的诱发耳声排放;CNV,拷贝数变化;ID、智力障碍;我κK-beta, kappa-B激酶抑制剂的核因素;智商,智商;核磁共振、磁共振成像;NFκB,核转录因子k B; NIK, NF κ B-kinase; SCQ, Social Communication Questionnaire; TRAPPC9, Trafficking protein particle complex subunit 9.
引用
Abbasi, A。Blaesius, K。,胡锦涛,H。拉蒂夫,Z。、Picker-Minh年代。汗,m . N。,et al。(2017)。识别小说纯合子TRAPPC9基因突变导致non-syndromic智力障碍、语言障碍和二级头小畸型。点。j .地中海,麝猫。B Neuropsychiatr。麝猫。174年,839 - 845。doi: 10.1002 / ajmg.b.32602
阿布Jamra, R。、Wohlfart年代。Zweier, M。、Uebe年代。Priebe, L。Ekici,。,et al。(2011)。纯合性映射与非特异性智力障碍64年叙利亚血缘家庭小说揭示了11个位点,异质性高。欧元。j .的嗡嗡声。麝猫。19日,1161 - 1166。doi: 10.1038 / ejhg.2011.98
Basel-Vanagaite, L。阿迪,R。Yahav, M。Ferland, r . J。Anteki, L。沃尔什,c。,et al。(2006)。CC2D1A,一个新的基因家族的成员withC2域,常染色体隐性non-syndromic精神发育迟滞。j .地中海,麝猫。43岁,203 - 210。doi: 10.1136 / jmg.2005.035709
B·博德纳尔、。DeGruttola,。、朱、Y。有皱纹的,。张,Y。密苏里州,X。,et al。(2020)。新兴的角色尼克/ IKK2-binding蛋白质(NIBP) /贩卖粒子复杂9 (TRAPPC9)在神经系统疾病∗∗。Transl。年代》193年,30101 - 30108。doi: 10.1016 / j.trsl.2020.05.001
Cai, h . Q。张,Y Y。Pypaert, M。沃克,L。Ferro-Novick,美国(2005年)。突变体在trs120扰乱交通从早期内体到高尔基体。j .细胞杂志。171年,823 - 833。doi: 10.1083 / jcb.200505145
Chakrabarti, S。,Fombonne大肠(2005)。在学龄前儿童广泛性发育障碍:高患病率的确认。点。j .精神病学162年,1133 - 1141。doi: 10.1176 / appi.ajp.162.6.1133
克里斯坦森,d . L。已经获得,J。范Naarden布劳恩,K。《图片报》,D。查尔斯,J。Constantino说道,j . N。,et al。(2016)。儿童自闭症谱系障碍的患病率和特征8岁years-autism和发育障碍监测网络。MMWR Surveill。夏。65年,1。doi: 10.15585 / mmwr.ss6503a1
Denis-Donini, S。Dellarole,。Crociara, P。Francese, m . T。Bortolotto, V。Quadrato, G。,et al。(2008)。受损的成年神经发生与短期记忆缺陷nf -κB p50-deficient老鼠。j . >。28日,3911 - 3919。doi: 10.1523 / jneurosci.0148 - 08.2008
乔治·E。Ciolfi,。Biamino E。卡普托,V。迪格雷戈里奥,E。Belligni, e . F。,et al。(2016)。全外显子组测序有必要澄清ID / DD例新创拷贝数变异的不确定的意义:两个概念的例子。点。j .地中海,麝猫。170年,1772 - 1779。doi: 10.1002 / ajmg.a.37649
Hnoonual,。Graidist, P。、Kritsaneepaiboon年代。,Limprasert p (2002)。小说复合杂合的自闭症在两兄弟姐妹TRAPPC9基因的突变和智力残疾。前面。麝猫。10:6 1。doi: 10.3389 / fgene.2019.00061
胡,w . H。发展起来,j·S。密苏里州,x M。Brambilla, R。Bracchi-Ricard, V。李,F。,et al。(2005)。NIBP,小说尼克和IKK(β)绑定蛋白增强了NF - B(κ)激活。生物。化学。280:29233e29241。doi: 10.1074 / jbc.M501670200
卡卡尔,N。,我Goebel。达乌德,S。纽伦堡,G。大官,N。艾哈迈德,。,et al。(2012)。一个纯合子的剪切位点突变TRAPPC9导致智力残疾和小头畸形。欧元。j .地中海,麝猫。55岁,727 - 731。doi: 10.1016 / j.ejmg.2012.08.010
Koifman,。费根鲍姆,。,Bi, W。谢弗,l·G。罗森菲尔德,J。布拉斯S。,et al。(2010)。8 q24.3包括NIBP基因的纯合缺失与严重的发育迟缓,胼胝体发育不全和变形的面部特征。点。j .地中海,麝猫。152年,1268 - 1272。doi: 10.1002 / ajmg.a.33319
Marangi称G。Leuzzi, V。曼泰,F。、Lattante年代。Orteschi D。Pecile, V。,et al。(2013)。TRAPPC9-related常染色体隐性智力障碍:报告一个新的突变和临床表型。欧元。j .的嗡嗡声。麝猫。21日,229 - 232。doi: 10.1038 / ejhg.2012.79
米尔,。考夫曼,L。努尔,。Motazacker, M . M。贾米尔,T。阿扎姆,M。,et al。(2009)。TRAPPC9突变的识别,编码NIKand IKK-beta-binding蛋白质,在nonsyndromic常染色体隐形精神发育迟滞。点。j .的嗡嗡声。麝猫。85年,909 - 915。doi: 10.1016 / j.ajhg.2009.11.009
Mochida, g . H。Mahajnah, M。山,a D。Basel-Vanagaite, L。格里森D。山,r S。,et al。(2009)。删除突变的TRAPPC9与常染色体隐形智力残疾和产后头小畸型。点。j .的嗡嗡声。麝猫。85年,897 - 902。doi: 10.1016 / j.ajhg.2009.10.027
Mortreux, J。Busa, T。日尔曼,d . P。Nadeau, G。Puechberty, J。Coubes C。,et al。(2018)。基因拷贝数异变在罕见的常染色体隐性障碍的病因:TRAPPC9-associated智力障碍的例子。欧元。j .的嗡嗡声。麝猫。26日,143 - 148。doi: 10.1038 / s41431 - 017 - 0018 - x
菲利普,O。里约热内卢,M。Carioux,。广场,j . M。Guigue, P。,莫利纳里F。,et al。(2009)。组合键映射和microarray-expression分析确定NF-kappaB信号缺陷作为常染色体隐形精神发育迟滞的原因。点。j .的嗡嗡声。麝猫。85年,903 - 908。doi: 10.1016 / j.ajhg.2009.11.007
菲利普,O。里约热内卢,M。马伦,V。,货车每小时。Baujat, G。Bahi-Buisson, N。,et al。(2013)。NF-kappaB信号要求大脑的髓鞘形成基因型/ MRI显示患者表型相关性中Xq28重复。欧元。j .的嗡嗡声。麝猫。21日,195 - 199。doi: 10.1038 / ejhg.2012.140
Roeleveld, N。Zielhuis, g。,Gabreels f (1997)。精神发育迟滞的患病率:最近的文学评论。Dev,地中海。孩子。神经。39:125e132。doi: 10.1111 / j.1469-8749.1997.tb07395.x
萨赫,M。金,y G。李维,。,哦,b . H。戈夫,n (2008)。特拉普复杂:洞察它的体系结构和功能。交通9日,2032 - 2042。doi: 10.1111 / j.1600-0854.2008.00833.x
关键字:自闭症、TRAPPC9、智力障碍、遗传学、儿科
引用:克雷默J,啤酒,预示H和冬季B(2021)两种新型复合杂合的TRAPPC9基因的突变揭示连接Non-syndromic智力残疾和自闭症谱系障碍。前面。麝猫。11:972。doi: 10.3389 / fgene.2020.00972
收到:2020年2月27日;接受:2020年7月31日;
发表:2021年2月25日。
编辑:
Mourad Assidi阿卜杜勒阿齐兹国王大学,沙特阿拉伯版权©2021克雷默,啤酒,波德和冬季。这是一个开放分布式根据文章知识共享归属许可(CC)。使用、分发或复制在其他论坛是允许的,提供了原始作者(年代)和著作权人(s)认为,最初发表在这个期刊引用,按照公认的学术实践。没有使用、分发或复制是不符合这些条件的允许。
*通信:约翰内斯·克莱默,Johannes.kraemer@uniklinik-ulm.de