不重的1型糖尿病低血糖症:一个随机交叉试验比较两个量口服碳水化合物在不同insulin-induced低血糖范围

介绍

1型糖尿病患者(PWT1D)面临着增加低血糖的风险及其负面影响时,达到最佳的血糖管理(1,2)。糖尿病低血糖归为社会严重当另一个人必须协助治疗或不重的病人可以自己管理。最近的研究使用葡萄糖传感器报告1.5 h /天在日常不重的降糖治疗低血糖和0.76 (NS-H)集(3,4)。有必要优化NS-H治疗使血糖安全水平在一个快速和有效的方式不会引起高血糖反弹。NS-H治疗指南源于古老的临床研究和专家意见和几十年来一直保持不变。他们推荐一个简单消费15 - 20 g一刀切的曹每15分钟直到校正(15 g / 15分钟规则)(1,5- - - - - -7)。建议同样适用于不顾许多因素可能影响血糖水平等对治疗的反应在治疗期间,估计hyper-insulinemia,形态的胰岛素治疗,体重和活动水平(8)。

最近的研究和评论报道质疑15 g / 15分钟规则,需要广泛的研究探讨最有效的治疗策略根据不同NS-H设置和条件(8)。目的将微调NS-H PWT1D治疗指南(4,8- - - - - -10)。一项观察性研究,PWT1D的独立生存的条件,实践表明平均初始摄入32±24 g曹正确NS-H集(4)。根据当前的指导方针,这转化为73%的参与者给他们NS-H集(超过20 g在第一个15分钟)(4)。然而,这种做法可能会同样反映了当前的指导方针的低效率满足PWT1D的需求在治疗NS-H (8,9)。

因此,我们假设初始曹消费高于推荐15 - 20 g可能更有效地纠正NS-H和减少需要重复治疗。我们旨在测试这种方法在两个低血糖范围。

方法

研究设计

四,这是一个非盲、随机交叉研究调查16 g和32 g的曹纠正insulin-induced NS-H两个低血糖范围,3.0 - -3.5更易/ L和< PWT1D 3.0更易/ L。

研究对象

合格的受试者的成年人(≥18年的旧)近年来的临床诊断至少1年,要么接受多个每日注射胰岛素(MDI)或连续皮下胰岛素注射(推测CSII)和糖化血红蛋白糖化血红蛋白≤89更易与摩尔(≤10%)。排除标准包括临床上重要的微血管并发症,近期(< 3个月)急性macrovascular事件,重要的心脏节律异常,异常血液面板和/或贫血(血红蛋白< 100 g / L),正在怀孕或哺乳,严重低血糖发作1月内筛选,或额外的健康问题可能影响参与研究按照招聘医生的医疗评估。

蒙特利尔临床研究学院伦理委员会批准了这项研究,是根据《赫尔辛基宣言》。所有参与者提供书面知情同意。受试者招募蒙特利尔临床研究所(红外)近年来诊所和从池中参与者参加了之前研究的协议。研究跟踪调查了一块平衡随机化和信封没有打开,直到参与者满足入选标准并签署知情同意。

研究过程

参与者葡萄糖传感器安装(G4或G5 Dexcom公司将铂,Dexcom公司将美国)24 - 48小时之内之前研究访问和安装培训提供了对于那些不熟悉的技术。至少日间隔分开研究访问。每项研究访问的前一天,参与者避免运动和酒精消费和减少了夜间基础胰岛素的10%减少夜间低血糖的风险。到达考试中心,数据上传和Dexcom公司将核实。测试报告在夜间低血糖的情况下(20分钟或一个时期的两个独立的时间超过40分钟,血糖水平更易/ L p < 3.5)。在早上7:30。,participants had subcutaneous rapid insulin analog injection according to body weight and starting glucose level to induce hypoglycemia. Insulin doses were 0.13 U/kg for plasma glucose (PG) 10.0–15.0 mmol/L, 0.10 U/kg for PG 7.0–9.9 mmol/L, and 0.08 U/kg for PG 4.0–6.9 mmol/L. Intravenous catheters were installed to collect venous blood samples every 15 min for PG above 5 mmol/L, every 10 min for PG above 4 mmol/L, and then every 5 min until hypoglycemia threshold. Then, ® glucose tablets for 16 g or 32 g were consumed and PG-T0 was defined as time 0 post-initial CHO consumption. Blood samples were later collected at 5, 10, 15, 20, 30, 45, and 60 min. Participants consumed a second treatment with 16 g of CHO at 15 min if PG-T15 was < 3.0 mmol/L and at 45 min if PG-T45 was < 4.0 mmol/L.

所有血液样本都立即离心机,并使用YSI 2300 STAT + PG测量分析仪(黄色的弹簧,哦,美国)。血浆样本存储在−80°C,直到后续的测量使用各自的胰岛素和胰高血糖素的免疫分析(美国微孔,Billerica的)。

统计分析

我们为每个低血糖范围分别进行分析比较的效果的初始治疗NS-H, 16 g和32 g曹。主要结果是PG的变化在15分钟后(Delta-PG-15)曹消费。二次结果中列出结果部分。我们假设Delta-PG-15后低血糖治疗16 g的曹将0.82±1.4更易与16 g / L和区别赵与32 g的曹将1.1更易与32 g / L高(11,12)。根据这些假设,使用纠正错误0.025(0.05 / 2),样本量是29参与者为80%的力量。辍学率潜力占10%,我们计算出32个参与者应该总共招募了。计算了使用SAS 9.4权力配对设计的过程。我们应用一个线性混合效应模型(LMEM)和高斯的家人和确定链接功能,与干预,治疗序列,,PG-T0作为协变量固定效果和主题嵌套在输入序列作为随机效应协变量。该模型适合重复观测,即。,调整患者的立场intra-correlation。由于时间变量有积极的价值观往往不是正态分布,我们使用非参数引导程序来估计参数及其95%置信区间时适用。

最后,所有的低血糖事件数据(n= 122)汇集了Delta-PG-15-min的二次分析。线性回归模型建立与以下变量:初始曹消费、性别、糖尿病持续时间,身体质量指数,PG-T0, PG的变化率,变化率的胰岛素,胰高糖素的变化速度受试相关的调整。最后选择模型是基于最适合考虑Akaike信息标准,贝叶斯信息准则,平方,意味着标准错误,内部类相关系数和色散参数σ计算。我们用R软件版本3.1.2和SAS 9.4数据分析。一个p值< 0.05被认为是具有统计学意义。

结果

参与者包括在分析(n= 32,56%的女性参与者和56%的胰岛素泵用户)平均(SD) 46.1(17.1) 54岁的糖化血红蛋白(6.8)更易与摩尔(7.1(0.9)%),糖尿病持续时间27.5 (13)年,身体质量指数为25.7(3.4)公斤/米²,每天的胰岛素剂量的0.5 (0.2)U /公斤/天(表1)。所有32个参与者完成了两臂试验,16 g和32 g的赵的范围在3 - 3.5更易/ L;29岁的参与者也完成PG < 3更易/ L。在研究流程图(招聘细节图1)。

血浆葡萄糖分析的四个试验武器所示图2。意味着PG 60分钟前低血糖治疗显示inter-individual变化所反映的宽SDs。变异性是最低到达目标低血糖范围。此后,可变性再次扩大在未来60分钟后处理,反映不同inter-individual反应曹消费。

我们报告的比较,16 g和32 g的曹L PG范围3.0 - -3.5更易在32个参与者。Delta-PG-15-min达到0.1(0.8)更易与L和0.6(0.9)更易与L,p= 0.02。第二个治疗所需的50%比15%的受试者,p= 0.001。有0和4事件L PG > 10更易在任何时候在校正后的60分钟(最大达到PG级为11.8更易/ L) (表2)。

我们比较的消费16 g和32 g曹摄入L PG范围< 3更易在29个参与者。Delta-PG-15-min达到0.8(0.9)更易与L和0.8(1.0)更易与L,p= 1.0;45%和34%的受试者需要进行第二次治疗,p= 0.37。有0和2事件L PG > 10更易在任何时候在校正后的60分钟(最大PG级为11.0更易/ L) (表2)。

在低血糖,胰岛素丸每公斤体重用于诱导低血糖和血浆胰岛素和胰高血糖素水平到达低血糖阈值之间类似的武器(表1)。没有严重的低血糖或neuro-glycopenic不良事件记录在任何干预。

根据最佳回归模型的建立对于汇集数据,重要预测因子(β估计;95%可信区间,p值)delta-PG-15-min包括初始曹消费(0.02;0.002 - 0.03;p= 0.03),PG-T0 (−0.70;1.1−−0.2;p< 0.01)和PG下降率(9.7;0.6 - 17.5;p= 0.03)。利率的趋势指出胰岛素增加(−0.9;−1.7到0.06;p= 0.05)。没有观察到显著影响性,糖尿病持续时间,和体重指数。

讨论

为insulin-induced NS-H、初始曹摄入32 g相比,16 g的曹3.0 - -3.5更易与L血糖过低的范围显示一些好处。这种共鸣的现实实践PWT1D摄入平均32 g的曹(4)。低血糖有更少的时间(8分钟少)和减少需要重复治疗(五分之一比一半的受试者)。3更易/ L以下阈值,一个明显的优势并不是保持较高的初始曹消费。尽管1/3和1/2的参与者都需要进行第二次治疗,观察无统计学意义。总的来说,我们的数据证实治疗的难度insulin-induced NS-H PWT1D。

在我们的研究中,提高PG在15分钟后处理16 g的赵被最近的一项研究报告类似(0.85更易/ L) (9)。然而,这低于老年研究报道称在当前的指导方针。L PG含量上升了1.1到1.8更易与具有类似口语在老曹在静脉注射诱导NS-H实验试验(6,7)。不同类型和低血糖诱导胰岛素管理模式可以解释这些差异。老研究诱导低血糖一般静脉注射人类胰岛素皮下快速胰岛素类似物相比我们的审判。皮下胰岛素管理路线,就像在我们的研究中,结果在更广泛的inter-patient胰岛素吸收可变性和随后影响血糖。然而,它更代表病人的真实经历相比,静脉注射胰岛素。

正如前面提到的,我们选择32 g的曹首次消费基于平均报道真实病人的实践(4)。研究测试不同数量的赵稀缺。McTavish等人测试15克或0.2克/公斤或0.3克/公斤体重以葡萄糖的形式为毛细管葡萄糖平板电脑< 4更易/ L,重复每10分钟直到低血糖校正(14)。摄入0.3克/公斤曹(平均24 g 3.3更易/ L)是最有效的解决低血糖和需要重复消费29%的集(14)。在我们的研究中,32 g的赵的PG范围3.0 - -3.5更易与L似乎有效,需要第二次治疗,只有15%的受试者(和其他武器的35%至50%)。我们的标准重复治疗不太严格的比McTavish et al。(等待更长时间和更低的截止)。我们选择了第二个治疗16 g在15分钟,如果PG还不如3更易/ L,而不是4更易与L,作为一项安全措施。因此,我们的设计给了一个机会去探索32 g的赵的影响,知道赵的吸收率不同,可以再在某些个体。这个设计最小化的风险反弹高血糖曹消费过度重复治疗。在两个试验中,初始曹高于推荐的16 - 20 g没有高血糖导致临床上显著反弹。值得注意的是葡萄糖传感器值往往落后于等离子体的水平,特别是在低血糖范围(15)。因此,我们选择血糖阈值低于3.5更易与L / L,而不是4更易与我们的研究。

这种潜在优势的最初的32 g的赵PG范围3.0 - -3.5更易/ L是未见降低低血糖更强烈和不愉快的症状报告(数据未显示)16)。可以假设需要更长时间的PG一旦降低低血糖范围已经达成,无论最初的秋,可能由于外源性葡萄糖的吸收energy-depleted器官以较低的阈值。这将是有趣的探索处置率外生口服秋在PWT1D低血糖阈值不同,但这超出了我们目前的试验的目标。

汇集数据有限的二次分析性质,但它会导致有趣的观察。它证明了绝对的血糖水平和利率变化的(可以用葡萄糖传感器获得的数据)和可能的血浆胰岛素水平的变化(设计胰岛素传感器研究进展)与PG在15分钟的变化呈正相关(11)。如果将来集成人工智能算法,这些参数可以建议调整数量和赵的计时消费(11,16)。更高的初始曹消费32 g delta-PG-15呈正相关。

Mini-doses胰高糖素可以替代口服秋NS-H,特别是为了避免额外的卡路里摄入量PWT1D患病率增加的体重超标(17)。然而,在这个领域的研究仍然是新兴(12)。在PWT1D的一项小型研究显示,75年,150年和300年的μg注射胰高血糖素后可以提高血糖水平在一夜之间迅速(13)。然而,功效不血糖水平< 4更易与L post-subcutaneous胰岛素丸。在注射胰高血糖素后20分钟,血糖水平只增加了0.2到0.4更易/ L和主题报道恶心150 -μg剂量(13)。的作用因此,mini-doses胰高糖素的钝化后胰岛素丸但保存期间为低血糖低循环胰岛素水平(13)。Mini-doses胰高糖素可能与鼻更实用形式相比,注射的剂量低于3毫克应该是可用的(12)。重要的是,与所有形式的胰高血糖素,重复行政效率、稳定和安全治疗NS-H需要广泛的测试和证明(18)。

我们的研究有一些局限性。皮下胰岛素可能导致inter-patient可变性由于吸收的差异,但它比历史更代表现实条件使用静脉注射的路线。这些结果需要复制自发性低血糖发作期间使用葡萄糖传感器或毛细管值和不同的独立生存的条件在儿科人口。替代治疗方法NS-H应该调查。我们坚信,曹摄入葡萄糖阈值高于4更易/ L,以防止严重低血糖水平需要调查。

总之,本研究已确认治疗困难insulin-induced NS-H与当前的指导方针。虽然不打算改变这些指导方针,它添加了一个重要的难题。优势更高的初始曹消费在某些情况下,治疗高葡萄糖阈值或范围应该进一步复制在其他试验和设置。这项研究增加了稀缺的文学需要调整这个日常的治疗方法争取PWT1D和断言需要进行其他试验NS-H覆盖各种临床场景和条件(8)。

数据可用性声明

数据分析在这项研究中受到以下许可证/限制:细粒度的数据可以直接请求资深作者。请求访问这些数据集应该指向remi.rabasa-lhoret@ircm.qc.ca。

道德声明

综述了研究涉及人类参与者和伦理委员会批准的蒙特利尔临床研究所。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。

作者的贡献

NT, VG, VM和RR-L设计研究。NT、副总裁和数据库进行数据收集。元,进行了数据分析。NT是sb, VG、RC、RR-L帮助在数据解释。NT起草了手稿,由副总裁,批判修正VG,是sb,, DB, RC, RR-L。所有作者修改后的最终草案和批准其内容。RR-L是这项工作的主要保证。

资金

这项工作是支持的青少年糖尿病研究基金会(4 - sra - 2018 - 651 - q - r), CIHR /斯波尔(jt1 - 157204),和CIHR (148464)。NT是加拿大健康研究所的学者,CIHR班廷和最佳博士奖。

确认

我们感谢所有的参与者在我们宝贵的时间,接受临床试验重复诱导低血糖发作,和护士和临床研究人员在蒙特利尔临床研究所的宝贵的工作和努力。

的利益冲突

从Astra-Zeneca RR-L获得研究资助,礼来,默克公司,诺和诺德、赛诺菲-安万特。他一直雅培的顾问或咨询小组的成员,安进,Astra-Zeneca,勃林格,Carlina技术,礼来,詹森,美敦力公司,默克公司Neomed,诺和诺德公司、罗氏公司,赛诺菲-安万特和武田。他已经收到了会议由雅培谢礼,Astra-Zeneca,礼来,詹森,美敦力公司,默克公司,诺和诺德、赛诺菲-安万特。他已经收到了在闭环贡献相关技术与美敦力公司、罗氏。他还受益于无限制的资助临床和教育活动从礼来,Lifescan、美敦力公司,默克公司,诺和诺德、赛诺菲。他拥有知识产权领域的2型糖尿病风险生物标志物,导管的生活,和闭环系统。RR-L和VM收到礼来购买费用与闭环技术。NT已收到顾问费用,Dexcom公司将礼来,Viatris。

其余作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

引用