评论文章

前面。性。,01 June 2023
秒。糖尿病:分子机制
卷14 - 2023 | https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1155296

ferroptosis机制的研究进展及其在糖尿病视网膜病变中的作用

魏他 ^{1、2、3、4}

陆常⁵

Xinlu李¹

严美^{2、3 *}

¹生命科学与技术学院,昆明科技大学,昆明,中国
²眼科学系昆明科技大学的附属医院,昆明,中国
³眼科、云南省第一人民医院,昆明,中国
⁴昆明医学院科技大学,昆明,中国
⁵昆明ay眼科医院眼科学系,昆明,中国

Ferroptosis iron-dependent监管细胞死亡(RCD)。形态学,ferroptosis表现为线粒体萎缩和线粒体膜密度增加。生化,ferroptosis特点是谷胱甘肽的耗竭(谷胱甘肽)、谷胱甘肽过氧化物酶的失活4 (GPX4)和脂质过氧化物的增加和二价铁离子。Ferroptosis与多种疾病相关,但与糖尿病性视网膜病变(DR)的关系研究较少。博士是糖尿病的并发症之一,严重影响视觉功能。博士的病理复杂,目前的治疗是不令人满意的。因此,探索发病机理有助于博士的临床治疗综述ferroptosis的病理机制和近年来博士和ferroptosis参与病理学博士的此外,我们建议在该研究领域需要解决的问题。预计为治疗提供新想法通过分析博士的角色ferroptosis博士。

1介绍

细胞死亡是生活必不可少的过程,细胞生命的最后手段。在过去,细胞死亡(NCCD)命名法委员会制定了指导方针,定义和解释从形态学、细胞死亡生化和功能角度(1)。随着细胞死亡领域继续发展和发现新的信号通路,NCCD调整不同的细胞死亡是如何定义和提供了一个更新的细胞死亡模式的分类(1)。目前,细胞死亡可分为意外的细胞死亡(ACD)和监管细胞死亡(RCD)基于功能方面(2)。ACD可以引发意想不到的攻击和伤害,如暴露在极端的物理化学或机械压力,这将压倒控制机制。

相比之下,恢复是一个监管的具体执行的信号级联效应分子和带有独特的生化,功能和免疫学的后果(3)。RCD可分为几个子程序根据其分子特征,其中一些具有明显的生理意义(例如,necroptosis和pyroptosis)。相比之下,其他人可能是细胞反应到特定的毒素和并不反映正常生理(如。,ferroptosis, entotic cell death, netotic cell death, parthanatos, lysosome-dependent cell death, autophagy-dependent cell death, alkaliptosis, and oxeiptosis) (3)。Ferroptosis是一种RCD,迪克森和他的同事们提出的一个概念第一次在2012年(4)。

Ferroptosis是取决于铁代谢紊乱和细胞死亡的特征是细胞内脂质过氧化物歧化酶)积累。具体形态变化ferroptosis包括线粒体萎缩和线粒体膜密度增加(5)。生化,ferroptosis特点是谷胱甘肽(GSH)的损耗,减少谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)活动,和铁的积累^{2 +}和法律事务外包,从而破坏细胞的典型结构和功能(4,6)。

糖尿病视网膜病变是糖尿病的重要并发症之一,可引起视力损害和失明。严重程度分为non-proliferative糖尿病性视网膜病变(NPDR)和增生性糖尿病视网膜病变(PDR)。最早的形态标志NPDR是视网膜微动脉瘤的形成。进一步进展的疾病,吸干出血、渗出物,和棉花羊毛斑点在视网膜上观察(7)。PDR的特点是新血管形成、维管组织的增殖和视网膜毛细血管渗漏。玻璃体出血和牵引性视网膜剥离发展随着疾病进展(8)。博士的发生可能与许多生化途径的异常调节血糖水平升高所致。这种异常的监管最终会导致过氧化物生产和视网膜组织氧化应激的负担。同时,炎症、新血管形成和血视网膜屏障的破坏也参与开发博士(9,10)。

Ferroptosis可能与某些疾病有关,如癌症、脑疾病,免疫系统疾病,和缺血/再灌注。病理机制,如氧化应激、炎症和新血管形成与这些疾病的发生和发展有关。博士是一个代谢障碍,这些疾病相似的病理,因此也可能与博士iron-dependent细胞死亡。然而,综合信息的病理生理学ferroptosis博士需要全面。在本文中,我们关注的最新研究发展ferroptosis及其病理机制同时,博士和综述可能的治疗靶点ferroptosis博士在此外,一些问题与此相关的研究领域和未来的研究提出了想法。

2 ferroptosis机制

Ferroptosis恢复是一种具有独特的形态和病理机制。胱氨酸/谷氨酸转运体途径,系统Xc -,被认为是一个关键信号通路与iron-dependent细胞死亡(5)。脂质过氧化反应和铁代谢也在ferroptosis重要事件(11)。同时,GPX4是一种至关重要的酶,这种酶降解过氧化物和抑制ferroptosis。生理上、铁^{3 +}通过转铁蛋白受体(TFR)进入细胞和转化为铁^{2 +},细胞能量代谢的重要物质。然而,过量的铁^{2 +}减少氧气形成超氧化物自由基,引起脂质过氧化反应(12)。因此,GPX4和铁代谢障碍引起的失活细胞内积累法律流程外包(13)。此外,研究表明,p53,著名的致癌基因,在肿瘤细胞与ferroptosis (14)。

2.1系统Xc -

胱氨酸/谷氨酸转运体,系统Xc -,是一个氨基酸anti-transporter分布在磷脂的影响(15)。系统Xc -包括十二频道跨膜转运蛋白质SLC7A11耦合的单通道跨膜监管机构SLC3A2通过二硫键(16)。它胱氨酸进口和出口谷氨酸,这是维持细胞内谷胱甘肽的关键水平和细胞外胱氨酸/半胱氨酸氧化还原平衡(17)。胱氨酸被减少到半胱氨酸在细胞,参与谷胱甘肽的合成。

2.2 GPX4,谷胱甘肽

GPX家族的成员之一,GPX4 ferroptosis起着至关重要的作用,主要是通过抑制法律流程外包的形成。GPX4谷胱甘肽作为重要的辅助因子,减少过氧化氢水和有机过氧化物和相应的醇,从而消除细胞毒性(11)。因此,抑制GPX4活动导致的积累法律事务外包,ferroptosis(的一个关键因素18)。发现移除GPX4小鼠组织中导致ferroptosis在相应的细胞(19)。完成删除GPX4基因的胚胎被报道是致命的,特别是导致特定细胞类型的死亡组织(20.,21)。

2.3脂质过氧化

non-enzymatic和酶的方法都可以诱导脂质过氧化反应,这是至关重要的细胞ferroptosis (22)。Non-enzymatic自由基链式反应相关芬顿化学和产生剧毒羟基和过氧化自由基。Enzyme-dependent反应过程涉及含铁酶如脂氧合酶和花生四烯酸脂氧合酶(ALOX) (23,24)。自由多不饱和脂肪酸(欧米伽)酯化成膜磷脂和氧化基质合成脂质信号传感器(25)。PUFA-containing磷脂(PUFA-PLS)脂质自由基从相邻的多不饱和脂肪酸和提取质子引发新一轮的脂质氧化,进一步传播从一个脂质氧化损伤到另一个和加速生产的法律流程外包(11)。因此,细胞内脂质过氧化作用是由PUFA的内容和位置。脂质过氧化作用的确切机制诱发ferroptosis和精确位置的细胞正在调查这一现象发生的地方。

2.4铁代谢

微量元素,铁中扮演着重要的角色在维持身体的正常生理代谢。菲^{2 +}可以氧化被肠道吸收铁^{3 +}血浆铜蓝蛋白。菲^{3 +}与转铁蛋白结合(TF)并形成一个复杂的转铁蛋白受体1 (TFR1)细胞膜进入细胞之前(26)。菲^{3 +}减少到铁^{2 +}在细胞中,有些是存储在不稳定的铁池,和其他人一定会铁蛋白。铁蛋白的铁释放的溶酶体降解,增加细胞内铁浓度(27)。菲^{2 +}降低氧气形成超氧化物自由基,引发脂质过氧化,从而导致细胞ferroptosis (28)。

2.5 P53

最近的研究表明,肿瘤抑制基因p53诱导ferroptosis可以是一个肿瘤抑制机制。首次报道P53诱导细胞通过转录镇压SLC7A11 ferroptosis,特定system-Xc亚基(29日)。p53蛋白质结合p53-specific绑定后,作用于SLC7A11并抑制其表达启动子区域,导致增强癌细胞ferroptosis抗病诱导剂的灵敏度(29日)。除了系统Xc -, p53上调其下游重组亚精胺、精胺、精胺N1-acetyltransferase 1 (SAT1)诱导ferroptosis (30.)。在人类癌症中,野生型p53是由癌基因退化的E3 ubiquitin-protein连接酶MDM2。因此,抑制MDM2-dependent水解酶在p53诱导ferroptosis可能发挥作用,提供新的癌症治疗策略(27)。

死亡增加了铁的研究,我们发现,参与细胞的各种病理生理过程。然而,ferroptosis涉及复杂的代谢机制,单一抑制剂是证据不足(31日)。是探讨如何避免其他机制的干扰细胞ferroptosis的示范。此外,的具体分子机制和途径ferroptosis疾病仍有待探讨。

3糖尿病性视网膜病变

虽然博士的许多潜在的发病机制还没有完全理解,氧化应激,炎症,新血管形成,破坏血视网膜屏障博士参与的发展(7,8)。本文将描述已知的病理机制(图1)。

图1

图1糖尿病性视网膜病变的机制。高血糖会导致氧化应激和炎症因子释放,这损害视网膜细胞。VEGF的积累会导致新血管形成。血视网膜屏障被破坏,最终导致糖尿病性视网膜病变。

3.1氧化应激

氧化应激产生的高血糖诱导线粒体超氧化物博士过剩的病理机制之一(32)。大量活性氧的积累会导致线粒体功能障碍,细胞凋亡、炎症,和微血管功能障碍,极大地影响所有博士发病机理(33)。在高血糖,葡萄糖和蛋白质等大分子结合,脂质,在核酸和氨基酸,形成年龄(34)。年龄积累会导致视网膜血管阻塞,导致视网膜缺血和激活细胞内信号通路,如增殖蛋白激酶(MAPK)和核转录factors-κB (NF-κB)。这些流程触发细胞缺氧,ROS生产和细胞损伤(35)。此外,高水平的ROS抑制glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶(GAPDH)活动,导致糖酵解产品流入己醣胺通路(36)。葡萄糖胺生产从激活己醣胺增加过氧化氢生产,进一步导致细胞氧化损伤和增强血管通透性。同时,抑制GAPDH将引起活动的途径,进一步加强在视网膜细胞氧化应激(37)。

蛋白激酶C (PKC)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶参与信号转导来响应特定激素的刺激,神经元和生长因子(38)。活性氧积累和甘油二酯(DAG)合成高血糖导致的激活PKC途径。发现的激活PKC途径可以诱导内皮细胞损伤内皮细胞通透性增加,改变了生物利用度,减少前列腺素生产(39)。除了上面的通路,高血糖导致多元醇通路的异常,导致降低NADPH可用性和增加细胞对氧化应激的敏感性(40)。一方面,视网膜细胞暴露于氧化损伤引起的高葡萄糖。另一方面,视网膜抗氧化能力降低在高葡萄糖。因此,这两个因素导致视网膜损伤的综合效应。

3.2炎症

慢性炎症与糖尿病及其并发症(41,42)。例如,高血糖导致细胞损伤诱导小胶质细胞分泌细胞因子和其他炎症分子和破坏细胞的平衡环境(43)。谢尔顿et al。(44)发现IL-1β,il - 6、引发IL-13, ICAM-1,也没有增加Muller细胞和视网膜血管内皮细胞在博士期间,这证实了炎性因素相关博士的发展。

此外,增加甘油二酯(DAG)生产通过糖酵解途径激活PKC在高血糖(45)。激活PKC驱动器的NADPH氧化酶和NF-κB细胞过度表达,从而加剧DR-related氧化应激和炎症反应(46)。发现等离子体和玻璃TNF-α浓度在糖尿病患者增加,血浆TNF-α浓度有关的严重程度(博士47)。在糖尿病大鼠,玻璃TNF-α浓度与BRB(渗透率的增加48)。因此,慢性炎症反应引起的高血糖造成长期损害视网膜细胞,影响细胞的修复能力,促进发展。

3.3血管内皮生长因子和新血管形成

新血管形成是PDR的关键特性之一。闭塞的视网膜微血管会导致视网膜缺血和新生血管形成。这个过程是伴随着释放血管内皮生长因子(VEGF),增加视网膜血管通透性,促进新血管形成糖蛋白。有四种亚型的VEGF,包括VEGF - 121, -165, -189, -206。vegf - 165已经被证明是最与病理学博士密切相关(49)。

VEGF破坏视网膜细胞主要通过以下因素。首先,VEGF诱导ICAM-1表达和白细胞粘附在视网膜上,导致马上回来破裂,毛细管nonperfusion,内皮细胞损伤。其次,VEGF促进紧密连接拆卸,血管渗透性,马上回来破坏诱导PKC激活和磷酸化的紧密连接蛋白(50)。据报道,激活PKC-B2亚型VEGF-induced博士新血管形成机制是至关重要的(51)。最后,VEGF诱导丝氨酸蛋白酶的表达,组织纤维蛋白原活化剂,组织金属蛋白酶抑制剂和金属蛋白酶而显著减少。这些因素导致不正常的视网膜血管生成和扩散(52)。

3.4 Blood-retinal屏障损伤

外blood-retinal屏障(oBRB)包括脉络膜,布鲁赫膜和RPE。内部blood-retinal屏障(iBRB)包括视网膜内皮细胞和周,基本维持视网膜组织完整性和正常视网膜功能(53)。视网膜水肿的原因之一,在糖尿病患者黄斑水肿是马上回来破坏和积液视网膜空间。损伤下马上回来的高血糖可能与下列因素有关。

一方面,炎症引起的高血糖破坏视网膜中扮演着重要的角色的完整性。发现在视网膜组织中il - 6水平升高在糖尿病的动物模型,将上调水平的信使rna编码小胶质细胞趋化因子和结果在小胶质细胞增生(54)。由IL-6-treated TNF-α生产和分泌小胶质细胞减少zonula occludens-1 (ZO-1) RPE细胞,扰乱了紧密连接复杂,从而影响oBRB的完整性。此外,IL-1β也引发调节VEGF的表达在糖尿病动物模型,导致大量减少,周围的周毛细管恶化,马上回来的崩溃。

另一方面,RPE细胞的完整性也与细胞膜的电活动密切相关。Na + / k + atp酶对RPE细胞能量的一个重要来源。它使用的能量ATP泵3 Na +细胞,每2 K +。Na + / k + - atp酶活性显著降低高血糖的环境中,增加细胞内渗透压,视网膜细胞水肿和视网膜屏障(55)。

视网膜组织由多个细胞,所以糖尿病视网膜病变包括病理变化在不同的细胞,它是复杂和细长。基于临床病理的不断向前发展和实验数据在过去的几年中,糖尿病性视网膜病变的一个更广泛的观点及其进展现在可用的(32)。然而,治疗糖尿病视网膜病变的临床实践主要集中在中间和晚期。更深入研究发病机理仍需要早期治疗和预防。

4在糖尿病性视网膜病变ferroptosis研究进展

4.1活性氧

氧化应激与发展中几个neuroretinal退化性疾病,如AMD和氧化应激博士是氧化剂和抗氧化剂之间的不平衡所引起的细胞损伤。它会导致过多的活性氧积累和破坏细胞蛋白质,脂类和DNA。一方面,高血糖破坏线粒体稳态产生大量活性氧,导致局部组织和细胞缺氧。长期慢性缺氧,进而加剧氧化应激损伤细胞。Dimethyloxallyl甘氨酸(DMOG)稳定低氧诱导因子和促进细胞适应低氧(56)。碘酸钠(SIO)和DMOG-treated ARPE-19增加超氧化物歧化酶活性和铁^{3 +}水平,加强芬顿反应(56)。

另一方面,活性氧在生物膜与磷脂反应,酶和侧链多不饱和脂肪酸和核酸形成法律外包如malonaldehyde (MDA)和4-hydroxynonenal通过脂质过氧化(HNE)。最终,细胞膜的流动性和通透性改变,细胞结构和功能的影响。周静等人发现活性氧清除剂,n-acetyl-l-cysteine (NAC),抑制高glucose-induced ferroptosis RPE细胞(ARPE-19)后消除活性氧(45)。因此,氧化应激是参与细胞ferroptosis高血糖。

作为一种抗氧化剂,核转录因子红细胞两个相关因子2 (NRF2)是一个redox-sensitive基本亮氨酸拉链区域转录因子,它在保护中扮演着关键角色ROS-related损伤的视网膜血管系统(35)。Nrf2进入细胞核的绑定与多个抗氧化反应元素相关的基因,从而促进靶基因的表达,如GPX血红素oxidase-1 (HO-1)和glutamine-cysteine连接酶催化亚基(GCLC) (57)。NRF2-related抗氧化剂酶的活性的下降在体外糖尿病模型。因此,NRF2损耗导致不羁NOX2激活和触发器活性氧积累(58),导致细胞损伤在糖尿病模型。几项研究已经确定了Nrf2与监管相关的一些因素。例如,沉默信息监管机构1 (Sirt1),烟酰胺腺嘌呤核苷酸(NAD)端依赖蛋白脱乙酰酶,可以调节Nrf2积极表达和活性,从而抑制细胞ferroptosis (59)。Ras-selection-lethal化合物3 (RSL3)抑制GPX4的活动,导致活性氧的积累和减少细胞的抗氧化能力13)。然而,腹腔内注射RSL3 Nrf2表达鼠小胶质细胞增加,因此部分抑制炎性细胞因子的产生,在一定程度上提高细胞的抗ferroptosis (60)。

最近的研究还发现了目标microrna与氧化应激相关的博士(61年),比如mir - 338 - 3 - p (62年)。mir - 338 - 3 - p目标(3 'utr) 3 '端非翻译区SLC1A5抑制和退化。高血糖引发ferroptosis ARPE-19细胞通过调节mir - 338 - 3 - p / SLC1A5轴。超表达的主要机制是mir - 338 - 3 - p和抑制SLC1A5促进细胞内ROS、总铁、二价铁含量(45)(图2)。

图2

图2一幅示意图显示了与ferroptosis相关的潜在机制在糖尿病性视网膜病变。Gln谷氨酰胺;谷胱甘肽,L-Glutathione;GPX4,谷胱甘肽过氧化物酶4;GSSG氧化谷胱甘肽;TRIM46,三方主题46;CFL2 Cofilin2;米尔,微RNA;circ-PSEN1环状RNA - Presenilin 1;sirt1, Sirtuins蛋白1; Nrf2, nuclear factor-erythroid 2-related factor; GCLM, glutamate-cysteine ligase modifier subunit; GCLC, glutamate-cysteine ligase catalytic subunit; FABP4, fatty acid binding protein 4; LPO, lipid peroxides; GMFB, glial maturation factor B; ATP6V1A, 1V-type proton ATPase catalytic subunit A; ACSL4, acyl-CoA synthetase long-chain family member 4; TF, transferrin; TFR, transferrin receptor; STEAP3, STEAP family member 3; DMT1, Divalent metal cation transporter 1; TXNIP, thioredoxin-interacting protein; TrxR1, thioredoxin reductase 1; ZFAS1, zinc finger antisense 1.

4.2 GPX4,谷胱甘肽

GPX保护细胞不受氧化应激损伤和抑制细胞ferroptosis。感光细胞的外段是高浓度的欧米伽的网站和容易受到氧化应激(63年)。完全击倒的GPX4亚型在鼠标感光细胞导致早期退化性表型,这揭示了GPX4对感光生存的重要性(21)。培养的RPE细胞对介质导致GPX4表达降低,增加法律流程外包生产。此外,谷胱甘肽耗竭诱导RPE细胞过早衰老,就是明证的百分比增加senescence-associatedβ-galactosidase-positive细胞,增加了senescence-associated异染色质疫源地,细胞周期阻滞在G1期。因此,谷胱甘肽耗竭导致RPE细胞变性和ferroptosis (64年)。

microrna调节转录后基因表达和细胞ferroptosis影响GPX4表达高血糖的条件。过度的mir - 138 - 5 - p抑制Sirt1的活动/ Nrf2通路在高血糖的环境和减少RPE细胞的抗氧化能力。Sirt1的主要机制是抑制下游分子/ Nrf2,如GPX4 glutamine-cysteine连接酶改性亚基(GCLM)和glutamine-cysteine连接酶催化亚基(GCLC)蛋白(65年)。唐X et al。(66年)发现第四套(AS-IV)减毒ferroptosis RPE细胞通过抑制mir - 138 - 5 - p的表达。除了microrna, lncRNAs ferroptosis也参与调节基因表达的视网膜细胞。lncRNA锌指反义1 (ZFAS1)表达在hRECs调节培养高葡萄糖。ZFAS1可以促进下游mRNA的表达ACSL4和减少GPX4通过竞争结合miR-7-5p高葡萄糖环境下(66年)。

高葡萄糖水平被发现促进致癌基因的激活p53 (67年)。进一步确定p53-System Xc-GSH轴是参与HG IL-1β-induced铁内皮细胞死亡,罗EF等人是暂时性的小干扰rna或数控核转染HUVECs与p53,接着用NG, HG, IL-1β。结果显示,p53 siRNA显著降低HG的表达,IL-1β-induced xCT与谷胱甘肽(68年)。

Ferrostatin-1是第一个ferroptosis抑制剂开发抑制法律外包清除启动烷氧基自由基和其他重组产品(69年)。发现Ferrostatin 1显著降低MDA的表达,脂质过氧化作用的产品,以及增加SLC7A11和GPX4感光细胞的蛋白质(54)。除了)抑制剂(例如,弹性蛋白(4),索拉非尼(70年),或者柳氮磺胺吡啶(71年)),作用于SLC7A11 GPX4导致谷胱甘肽的耗竭和失活,导致法律流程外包和细胞ferroptosis积累。

4.3脂质过氧化

众所周知,ferroptosis的关键特性之一就是法律流程外包的积累。高葡萄糖导致血脑屏障的破坏和许多二价铁离子的释放,导致生产过剩的活性氧在芬顿反应和氧化细胞膜脂质(23)。FABP4是一种小分子蛋白在维持葡萄糖和脂质稳态至关重要。FABP4是糖尿病并发症中高度表达。抑制FABP4改善高glucose-induced肾小球细胞凋亡,增加血清胰岛素浓度,从而衰减diabetes-relevant疾病的进展。因此,FABP4参与和调节糖尿病相关疾病的发展72年)。风扇X等人利用FABP4抑制剂BMS309403增强GPX4的活性,减少脂质过氧化,从而保护糖尿病小鼠视网膜细胞氧化应激(73年)。

其他分子,如TRIM46也参与调节脂质过氧化在高血糖。TRIM46,基因定位在染色体1温度系数,可以调解GPX4的泛素化。过度的TRIM46 high-glucose治疗人类视网膜微血管内皮细胞抑制GPX4活动和增加ROS、MDA,而TRIM46击倒产生相反的效果74年)。此外,TRIM46过度加剧人类视网膜微血管内皮细胞的损伤(HRCECs)在高葡萄糖条件下通过促进IκBα退化和NF-κB通路的激活(75年)。

此外,circRNAs影响细胞ferroptosis博士通过调节microrna的表达(76年)。例如,击倒的circRNA PSEN1改善高glucose-induced ferroptosis RPE细胞通过mir - 200 b - 3 - p / cofilin-2 (CFL2)轴。mir - 200 b - 3 - p被circ-PSEN1擦掉,导致增强CFL2的表情。超表达CFL2导致压抑的mRNA和蛋白表达GPX4 SLC7A11,虽然表达TFR1提升(77年)。这些因素导致胞内铁的增加^{2 +}法律流程外包,从而导致细胞ferroptosis。

4.4线粒体和溶酶体功能障碍

线粒体细胞器,为细胞的各种生理活动提供能量。溶酶体富含水解酶和执行细胞内的消化功能。线粒体和溶酶体功能障碍可以诱导细胞ferroptosis。线粒体消耗大量的葡萄糖和氧气产生ATP。ATP是必要的,以满足所需的高能源需求视网膜(78年)显著减少ATP水平会影响视功能。然而,许多活性氧自由基陪同ATP生产会损害线粒体膜,蛋白质,和线粒体DNA (79年)。活性氧破坏线粒体在高葡萄糖环境,破坏线粒体ATP更小,但是继续产生活性氧(80年)。在高血糖,thioredoxin-interacting蛋白质(TXNIP)表达式是增强ARPE-19细胞(81年)。线粒体功能障碍,诱发自噬流量和溶酶体不稳定抑制和硫氧还蛋白还原酶1和2 (TrxR1和TrxR2) (82年)。大量的铁^{2 +}在这个过程中释放的溶酶体。发布的铁^{2 +}与过氧化氢反应生成羟基自由基,导致脂质过氧化的溶酶体,线粒体和细胞质膜。这个过程破坏细胞器和细胞的质膜(83年)。几个Dihydrolipoic酸(ALA)衍生品,包括Dihydrolipoic酸,已知保护线粒体免受氧化应激损伤的抗炎和抗氧化防御系统移植细胞(84年)。

RPE细胞吞噬的光感受器外节膜脱落光盘提供营养视网膜神经上皮的层。高葡萄糖引起线粒体损伤,溶酶体过载,减少蛋白质消化能力RPE细胞。布鲁赫的未消化的脂褐质沉积膜,从而损害RPE屏障的完整性的功能。因此,移除受损的线粒体,线粒体吞噬作用降低了细胞内ROS和保护细胞不受氧化应激损伤。Thangal Yumnamcha et al。(82年)的发病率降低ferroptosis RPE细胞结合SS31(线粒体抗氧化剂),氨氧化剂(抑制TBK1和线粒体正常化吞噬通量),和tranilast(抑制NLRP3)抑制线粒体功能障碍。因此,当天可能有助于mitochondria-associated神经退行性疾病的治疗,如博士。

在高血糖,溶酶体的功能是受一些酸性蛋白质。发现胶质的浓度成熟factor-β(GMFB)在糖尿病大鼠的玻璃腔显著增加(65年)。GMFB影响autophagolysosome通过ATP6V1A易位和诱发的退化过程的积累ACSL4 (partner-mediated自噬基质),最终影响正常的细胞代谢,破坏视网膜的生理功能(65年)。

5结论和展望

Ferroptosis已经收到了更多的研究和关注恢复模式。本文提供了一个更全面的描述与铁毒性相关的分子通路。它主要包括异常的监管系统Xc -谷胱甘肽的耗竭,GPX4失活,以及细胞内铁代谢异常,积累法律流程外包和P53的监管。相关的分子通路ferroptosis是复杂的,需要进一步调查。很少有研究ferroptosis和眼部疾病之间的关系。没有全面审查ferroptosis发病机理的博士因此,本文ferroptosis相关的现有机制的发展理解的病理描述进一步博士(表1,2)。

表1

表1介质ferroptosis在糖尿病性视网膜病变。

表2

表2ferroptosis在糖尿病视网膜病变的发病机理。

博士是一个代谢相关疾病与复杂的病理,严重威胁视觉功能。博士当前的治疗包括控制血糖和血压,视网膜激光光凝术,抗vegf, intravitreal糖皮质激素和玻璃体切除术。凝固造成一些损害视网膜组织,玻璃体皮质类固醇可能会导致增加眼内压和继发性青光眼。多个玻璃体注射增加眼内感染的风险。此外,玻璃体切除术可能造成医疗损害视网膜,博士和外科治疗的原因不能执行。因此,以上的影响目前的治疗是必要的。探讨ferroptosis的角色发展的博士和博士补充的发病机制,为治疗提供新思路。

然而,目前的研究主要关注动物和在体外实验。虽然博士ferroptosis的相关性已经得到证实,其病理机制在动物模型或是否在体外密切与那些在人类需要进一步的证明。现在还不清楚ferroptosis抑制剂抑制博士在人类的发展。因此,ferroptosis-related疗法的临床应用仍需要进一步探索。未来研究ferroptosis博士预防具有积极意义,控制和治疗。

作者的贡献

WH完成了手稿。LC协助完成的手稿。YM负责修订的文章XL辅助文献检索的手稿。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

这项工作是由云南省Makoto井上专家工作站(格兰特no.202005AF150030)。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

引用

1。Galluzzi L,维托我,Aaronson SA,艾布拉姆斯JM, Adam D Agostinis P, et al .细胞死亡的分子机制:命名法委员会的建议在2018细胞死亡。细胞死亡是不同的(2018)25 (3):486 - 541。doi: 10.1038 / s41418 - 017 - 0012 - 4