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前面。性。,05 January 2023
秒。糖尿病:分子机制
https://doi.org/10.3389/fendo.2022.903970

最新进展的分子机制在糖尿病患者急性肾损伤

芭芭拉王子^{1 __},

弗朗西斯卡闭路 ^{2 __},

Paola Pontrelli ²,

小威利奥¹,

亚历山德拉史塔西 ²,

马可佛罗伦萨²,

达里奥Troise ¹,

安德里亚Strologo报称¹,

卡洛Alfieri³,

Loreto杰苏阿尔多 ²,

朱塞佩可以见到效果 ^{3 *}和

乔凡尼史泰龙 ¹

¹大学医学和外科学系福贾,福贾,意大利
²部门的紧急和器官移植,巴里,巴里莫罗大学意大利
³肾脏学、透析和肾移植单位、部门的临床科学和社区卫生,米兰大学基金会IRCCS Ca奶奶Ospedale马焦雷,亲自到意大利米兰

几个侮辱会导致急性肾损伤(AKI)在本地肾移植患者,糖尿病患者极度贡献关键风险因素。高葡萄糖本身可以破坏几个信号通路在肾脏,如果不恢复,可以支持恢复适应不良的修复机制,改变肾内稳态和适当的功能。糖尿病肾脏经常显示氧化减少,血管损伤和炎症反应增强,功能,增加肾脏缺氧。重要的是,流行病学数据显示,前几次阿基增加对糖尿病肾脏疾病的易感性(DKD), DKD患者和阿基的历史相比,通常有一个糟糕的预后DKD病人没有阿基;因此对AKI的监测糖尿病患者至关重要。在目前的审查中,我们将描述的原因导致在糖尿病的易感性增加,与关注在高血糖发生的分子机制,这些机制如何使不同类型的居民肾细胞更容易适应不良的修复在阿基(对比-和药物引起的阿基)。最后,我们将审查现有的候选生物标记的列表在糖尿病患者的诊断和预后。

1。介绍

流行病学数据指出,糖尿病肾病(DKD)作为全球终末期肾病(ESRD)的主要原因,三分之一的糖尿病患者发展肾并发症(1)。在全球范围内,肾脏疾病在2017年负责约120万人死亡(2ESRD降低死亡率),尽管最近在高收入国家,很大程度上是由于改良的筛选策略和新型药物治疗糖尿病,管理DKD已经上升的发病率在低收入和中等收入国家中(3)。ESRD的经济负担是广泛的,考虑到需要肾脏替代治疗(RRT)和肾移植的影响。,DKD几个微是一个主要的风险因素和macrovascular并发症包括糖尿病视网膜病变,糖尿病神经病变,冠状动脉、脑血管和外周动脉疾病(4)。最后,它在很大程度上表明,肾脏的生理老化,老年人口的特点,使这一类的AKI患者的风险更高,尤其是糖尿病有关上述并发症(5)。

正确分类的重要性DKD一直低估了过去。尽管肾活检被认为是入侵过程中,存在non-proteinuric DKD与肾损害的存在不同的模式在糖尿病患者可能导致不良的临床决策(6)。已经观察到,只有40%的患者DKD显示组织学糖尿病肾病(DN)的迹象,其中包括肾小球基底膜(GBM)增厚,系膜细胞增殖,结节性肾小球硬化阻力指标纤维化。也许可以(Kimmelstiel-Wilson病变),其余部分的患者显示组织学病变的结果非糖尿病肾病(NDRD)或DN和NDRD相伴存在的病变,因此,临床情况可能很复杂,需要完全为最佳治疗(7)。它也表明,糖尿病(DM)授予的易感性增加急性肾损伤(AKI),不论年龄、蛋白尿、高血压和其他并发症(8)。

根据肾病改善全球的结果(KDIGO)指南,舞台我阿基被定义为提高可控硅> 0.3 mg / dl 48 h内;或增加可控硅≧̸基线前7天内发生的1.5倍;或尿量< 0.5 mL / kg / h为6小时。因此AKI患者通过测量监控可控硅和尿量(9)。不同种类的侮辱会导致阿基,这些从肾脏血流量的改变,对尿路阻塞,严重感染(败血症),其肾毒性暴露在代理等。

无论触发事件,越来越多的文献表明,严格的血糖控制可以减少发病率和严重程度阿基以及改善这些患者的结果发展阿基(10)。虽然高葡萄糖加剧AKI的机械的见解尚未完全阐明,AKI患者过去的事件暴露于风险更大的接受新的和反复急性肾损伤,促进进步的肾功能下降,慢性肾脏疾病(CKD)并最终ESRD (11)。重要的是,一些非糖尿病并发症还可以增加AKI的风险;这些包括癌症的历史,以前的心脏手术和积极的人类免疫缺陷病毒(HIV) (12)。因此必须确定那些AKI患者的主要临床特点的风险更高CKD为了优化他们的护理。

2。在糖尿病

糖尿病患者通常受到各种各样的并发症,增加他们的可能性发展阿基(12)。肥胖、心脏衰竭、高血压、阿基集之前,CKD,甚至某些抗高血压和抗糖尿病的药物是众所周知的与阿基的风险正相关(13- - - - - -15)。具体来说,系统性高血压负责动脉和小动脉的透明变性,导致血管壁增厚,管腔的狭窄和随之减少肾灌注(16)。高血糖本身促进动脉粥样硬化,减少血管腔和肾脏灌注减少,增加心肌梗死和中风的风险(17)。,心脏功能受损导致肾脏灌注减少后续的肾功能下降。事件的这种转变是通常被称为“cardio-renal综合症”(CRS) (18)。事实上,在糖尿病患者的发病率至少是部分相关需要手术,增加沉重的药物的使用,经常需要进行诊断考试能够促进发展的对比感应阿基(CI-AKI)。此外,这些病人通常遭受细菌感染尿道和肾组织,因此暴露于高患败血症或脓毒性休克的风险。

根据最近的一项研究Hapca et al .,在糖尿病患者的发病率(没有CDK)比非糖尿病人群高4.7倍。这些利率得到在一群包括超过16000,没有糖尿病患者。在同一研究的作者还发现2型糖尿病患者(T2D)显示一个陡峭的eGFR下降之前,阿基比非糖尿病人(19)。当阿基流行病学调查在一个庞大的人口从英国全科研究检索数据库,其中包括119966 T2D患者和1794516名非糖尿病患者Girman等人表明,即使在调整年龄和特定的并发症AKI的已知危险因素(高血压、肥胖、阿基之前,CKD,充血性心力衰竭),糖尿病的风险AKI的人口比非糖尿病组(高2.2倍20.)。在一项多中心研究调查糖尿病是否会增加急性肾损伤(AKI)的风险在脓毒症和脓毒性休克,Venot等人报道,尽管不是与发生阿基或需要肾脏替代治疗(RRT),糖尿病是一个独立的危险因素持续肾脏功能障碍的病人经历阿基(21)。

总的来说,尽管数量有限观测研究发表迄今为止,2型糖尿病(T2D) AKI的似乎是一个独立的危险因素,可能通过提高心血管并发症的风险(22)。

建立一个精确的工具对透析病人个体风险估计心脏手术后,梅塔等人发现糖尿病的几个预测术后透析(23)。在亚组内进行欧洲观察脓毒症发生严重病人(SOAP),作者调查了糖尿病的潜在影响来发病率和死亡率在ICU患者和糖尿病发现来不是死亡率的独立预测因子(24)。

评估协会在预先存在的慢性肾病的风险阿基,许等人一群1764的患者相比,那些发达国家医院阿基与透析治疗,600820控制不开发。重要的是,所有病例和控件有门诊住院前估计的肾小球滤过率(GFR)的测量,用于定义基准肾功能。作者表明,糖尿病患者患阿基与同行相比没有糖尿病肾小球滤过率(GFR)即使在同一个类别(25)。

总之一大堆证据表明潜在的糖尿病AKI的作为一个独立的危险因素。在下一章我们将分析糖尿病高血糖的分子机制,建立了促进细胞功能障碍使肾脏变得更容易。

3所示。阿基的DM发病机理和分子机制

如前所述,缩写DKD通常用于包括所有形式的糖尿病患者的肾损害,事实上,当病人糖尿病患者显示了临床症状的改变,如蛋白尿和表皮生长因子受体,我们可以参考DKD的损害。不幸的是,肾组织病理学仍然是黄金标准区分DN和NDRD DKD(在通用的术语中26)。在DN,具体地说,最早的组织学迹象包括肾小球基底膜(GBM)的增厚和系膜细胞的增殖。在疾病的更高级的阶段,逐步扩张的肾小球膜原因矩阵结节的形成,与系膜细胞排列外围栅栏(Kimmelstiel-Wilson结节),压缩肾小球毛细血管,导致微动脉瘤。透明变性的小动脉的墙壁,炎性浸润,间质纤维化和肾小管萎缩也可以(组织学标准用于分类的完整描述DN指Tervaert et al。(27)。

在细胞水平上,DN和NDRD是由不同的潜在致病的机制。在此,我们将描述阿基的主要原因以及高葡萄糖的影响内皮细胞的体内平衡,足细胞和管状细胞,试图解释这些细胞如何改变有助于增加对阿基集。

3.1。对比感应在糖尿病

阿基发生在48 - 72 h从血管内的碘化造影剂被称为对比感应AKI。的第三个原因是CI-AKI院内阿基(28),一些研究表明,即使是轻微的增加血糖可以加强对CI-AKI (29日)因此,重要的是探索原因,使糖尿病患者开发这种并发症。一系列的并发症,需要更频繁的辐射过程通常比非糖尿病的患者确实影响糖尿病患者。在这些患者中,注入造影剂可以负责肾血流动力学的改变,减少肾灌注和随后的缺氧和缺血(30.- - - - - -33)。这部分血流动力学效应是由一个减少糖尿病患者的能力,以抵消肾血管收缩引起的对比媒体(34),也直接碘化造影剂的毒性内皮和管状细胞是描述(35- - - - - -37)。内皮细胞的凋亡,减少没有生物利用度导致受损血管舒张,而由近端小管细胞重吸收的水溶性造影剂可能导致形态和功能的变化,这种空泡形成,活性氧产量的增加,线粒体功能障碍与ATP合成的减少有关,ER压力,破坏细胞膜的完整性和细胞死亡(38,39)。这些事件促进有关分子的释放模式(抑制)和激活先天免疫应答的后续释放细胞因子(il - 1、il - 6、地震和TNF-alfa)趋化因子(CCL2, CX3CL1和CCL5)和炎症细胞的进一步渗透。这种慢性炎症状态的恢复提供了然而糖尿病加剧CI-AKI通过其他机制(40,41)。

最后,对比同渗重摩高媒体提出了引起肾毒性肾功能不全患者和一些研究调查low-osmolar对比媒体是否应该建议在糖尿病或慢性肾病患者。结果的随机、双盲、前瞻性多中心研究旨在评估患者的肾毒性的风险CI-AKI显示政府的iso-osmolar非离子iodixanol保护在这个群组low-osmolar相比,非离子受者(42)。

3.2。脓毒症和糖尿病。阿基

脓毒症是最常见的原因在危重患者和感染的特点是强烈的系统性炎症反应从而导致多器官功能衰竭(43,44)。糖尿病与更严重的感染是否和阿基仍然是有争议的风险增加(22)。临床经验表明,DKD,臭名昭著的免疫功能紊乱、代谢失衡和高血糖症,可能会增加对急性感染的易感性,也可能损害宿主免疫反应导致更糟糕的结果(22,45)。

高血糖与急性不良预后有关的设置,如急性冠脉综合征和脑损伤(46,47)。高葡萄糖引起的代谢变化负责线粒体活性氧产量的增加,自由的释放脂肪酸和两个关键抗氧化酶失活,以挪士和环前列腺素合成酶(22,46)。这些事件损害血管内皮功能在宏观和微血管床,扰乱体内平衡在所有器官,包括肾(48)。内皮功能障碍的治疗,以及发展新的方法可以恢复代谢途径改变高血糖可以防止血管功能障碍,减少对阿基的易感性。

几项研究分析血糖控制的重要性在重症监护病房的病人不顾阿基的发病率。托马斯等人进行了系统回顾和荟萃分析在临床研究比较“传统”与“密集”胰岛素治疗危重病人,评价阿基的风险(49)。有趣的是,他们的分析表明一个强大的阿基的发病率减少38%强化胰岛素治疗,病人总体研究。

最近,阿基Venot等人分析了发病率和需要肾脏替代疗法在糖尿病和非糖尿病患者严重脓毒症或脓毒性休克患者参加未来的数据库由12个重症监护病房(icu) (21)。本研究表明,糖尿病是一个独立的危险因素的慢性肾功能不全的患者经历了两组。

一个多中心、开放标签,血糖管理的随机对照试验,研究NICE-SUGAR (NCT00220987),严格的胰岛素疗法的影响相比,维持血糖4.5 - -6.0之间更易/ L与自由的方法与血糖水平在8.0 - 10.0之间更易与L (50,51)。有趣的是,死亡的风险更大的强化血糖控制臂由于更频繁的低血糖事件。不过阿基的发生率两组之间没有差别。

最近,幸存的脓毒症严重脓毒症和脓毒性休克建议葡萄糖与血糖水平控制协议≤180 mg / dL而不是≤110 mg / dL (52)。因此,阿基可能会减少发病率死亡率没有进一步加重。

另一个方面,需要讨论的是阿基在脓毒症和糖尿病的发病机理可能会加剧的主要机制。无数的实验调查突显出压倒性的炎症反应的核心作用和肾细胞功能障碍在此设置(43,44,53- - - - - -55)。管是活检证明的损害表皮脱落,管状细胞液泡化,刷状缘和肾小管坏死(56)。一些研究也表明KIM-1的过度表达,这是一个近端小管损伤的标记在这些患者(57,58)。在肾小球毛细血管的水平,另一方面,多形核的渗透、单核巨噬细胞普遍存在,随着沉积腔(纤维蛋白的59)。管周毛细血管和间质间可能存在一个强烈的炎性浸润。此外,过早的胶原纤维沉积最近强调阻力指标空间,也许可以在沿管周毛细血管,潜在的实质纤维化可能发生在肾损害的早期阶段(60- - - - - -62年)。

在脓毒症,出现强烈的炎症反应,细胞因子和趋化因子释放,补体激活和活性氧产量增加(63年,64年)。促炎细胞因子激活内皮细胞,促进白细胞粘附分子的表达和组织因子(TF)支持microthrombi在肾毛细血管的形成(65年- - - - - -67年)。在其中扮演了一个重要的角色激活改变血管内稳态的补充和增加leukocyte-endothelium粘连,导致肾脏灌注减少,缺血/再灌注损伤(I / R) (43,68年)。ca5是最重要的促炎介质可以是能够刺激生产TNF-α、il - 6和细胞因子单核细胞chemoattrant蛋白1 (69年)。C5b-9激活内皮核factor-кB leukocyte-endothelial坚持增加overexpressing E-selectin, P-selectin、血管细胞粘附分子1和细胞间粘附分子1 (70年)。最近,Feketeova等人表现出加剧炎症反应在糖尿病小鼠细菌内毒素,表现为脾脏肿瘤坏死因子产量增加和负责系统性炎症(71年);目前尚不清楚是否慢性糖尿病,这是更多的临床相关,影响这种反应。

一个明确的答案,脓毒症的发病分子机制参与糖尿病影响和阿基的发病率需要根据临床和转化的方法在体外研究与流行病学研究。因此需要进一步的研究来更好的定义可疑糖尿病之间的关联,败血症和阿基。

3.3。药物在糖尿病

药物阿基占20%的阿基集(72年,73年);病机变化的具体机制根据药物或药物组合管理而且直接肾毒性,一些药物能促进肾脏损害间接,通过减少肾灌注或肾血流动力学的改变。相关的药物更频繁地在糖尿病患者包括:药物引起的阿基氨基甙类抗生素(如。庆大霉素),非甾体抗炎药(非甾体抗炎药),血管紧张素转换酶抑制剂(acei)、血管紧张素受体阻滞剂(arb),降脂药物(他汀类药物),利尿剂和利福平(74年,75年)。Lapi等人确定了组成的三联疗法结合acei / arb,非甾体抗炎药和利尿剂是特别相关的风险增加配阿基作为主要诊断(76年)。在最广泛的处方药物治疗糖尿病,二甲双胍和SGLT-2抑制剂需要一个单独的讨论。二甲双胍是一种口服抗糖尿病药,属于双胍类的类,是2型糖尿病的一线治疗由于其微观和macrovascular事件的发生率低77年)。二甲双胍能够增加葡萄糖的摄取和利用胰岛素敏感的外围组织,消除胰岛素抵抗通过减少肝葡萄糖生产(糖质新生)。就其作用机理,二甲双胍激活活化蛋白激酶(AMPK)信号途径与一个关键的角色在细胞内的规定和全身能量代谢(78年)。最近的一项研究表明,二甲双胍能选择性地抑制线粒体glycerol-3-phosphate脱氢酶(GPD2)和促进胞质NADH的积累。这种积累会导致减少乳酸的转换(糖质新生的底物之一)成丙酮酸,促进血液中乳酸的积累(79年,80年)。值得注意的是,乳酸酸中毒是井知道并发症的治疗方案,包括双胍类,它发生在乳酸生产超过了乳酸清除率。乳酸是一种无氧糖酵解代谢终产物和双胍类药物如二甲双胍可能导致乳酸酸中毒通过阻断有氧糖酵解和增加通过抑制线粒体呼吸链的无氧糖酵解,特别是线粒体的复杂的我(81年,82年)。重要的是要指出,乳酸酸中毒主要器官功能障碍患者的风险,如充血性心力衰竭或肾功能损害患者。尽管存在上述风险,二甲双胍是一种有价值的化合物有许多好处,它也被证明有效地增加脂肪酸氧化,减少肠道吸收的葡萄糖,延缓胃排空从而减少食欲,刺激减肥。

sodium-glucose转运蛋白抑制剂2 (SGLT2)代表一个小说类的药物越来越规定对于糖尿病患者和非糖尿病患者的肾脏和心脏保护作用(83年- - - - - -85年)。SGLT2转运蛋白表达在近端小管的重吸收钠与葡萄糖的几乎全部由肾小球过滤(90%)(86年)。在高血糖,upregulation SGLT2增强了肾小管重吸收的葡萄糖,但持续高水平的血糖相关肥大和增生的间质和管状细胞即使在疾病的早期阶段(87年)。值得注意的是,重吸收的葡萄糖通过SGLT2耦合钠的重吸收,由此产生大量的液体和削弱氯化钠和流体交付致密斑,改变tubuloglomerular反馈和刺激肾小球反渗透法。SGLT2抑制剂预防葡萄糖和钠重吸收,减少工作负载的管状细胞,恢复tubuloglomerular反馈(88年)。也称SGLT2抑制剂可以抑制肿瘤坏死因子受体1的等离子体水平,il - 6,基质金属蛋白酶7 (MMP7)和纤连蛋白1,显示额外的抗炎和anti-fibrotic属性(89年)。

最后,这部小说类的药物似乎减少氧化应激,这一特点可以负责增加预防心血管事件(90年)。尽管有这些广为人知的保护作用,一些研究强调早期但可逆减少患者的肾小球滤过率(GFR) SGLT2抑制剂,紧随其后的是一个长期保存肾小球滤过率(GFR) (91年)。这种早期肾小球滤过率(GFR)下降的增加阿基的风险,尤其是在更易感个体如那些受损的肾功能(92年尽管其他一些研究没有发现这种相关性(93年- - - - - -95年)。

3.4。安琪和内皮功能障碍在糖尿病病人

在正常情况下,内皮细胞层,整个循环系统精细调节血管活性的物质的释放,进而维持血管张力调节血小板和白细胞粘附血管表面,防止动脉粥样硬化。血管通透性的改变是蛋白尿的重要动力,可以发现在CKD的阿基以及。过去,失调的具体的血管生成因子,炎症和粘附分子被发现在许多病理条件。主调节器的内皮细胞内稳态一氧化氮(NO)的主要功能是我)促进血管舒张通过斯穆特周围肌肉细胞信号,2)抑制凝血及血栓形成和3)抑制血管炎症。

糖尿病患者内皮损伤显示内皮NO(生物利用度降低96年)和持续的高血糖与肾小球损伤传入和传出小动脉间隙管周毛细血管损伤血管供应(26,97年);此外,compresence血脂异常、高血压和血浆游离脂肪酸增加显著增加了这些患者的动脉粥样硬化和心血管并发症的风险。

进步血管稀疏由于生产过剩的活性氧(ROS)和内皮细胞损伤肾脏,导致缺氧和妥协近端小管功能。在这种情况下,在糖尿病状态会加重缺氧状态的阿基(98年,99年),解释了为什么ischemic-reperfusion受伤(IRI),脓毒症,手术或政府的造影剂,使糖尿病患者和非糖尿病患者相比阿基的风险更大。保护管周毛细血管内皮完整性和周的激活增加可能是康复的关键post-ischemic阿基(One hundred.)和糖尿病导致的损失endothelial-pericyte互动,推动纤维化的进展(101年)。这些变化也发生在阿基的激活和增生的周及其转型为myofibroblasts驱动纤维化(102年),由Pericyit-to a-Myofibroblast trans-differentiation,调节管周毛细血管的血管稀疏(的过程61年,103年)。

在细胞和亚细胞水平,持续升高的血糖水平本身,诱导晚期糖化终产物的形成(年龄),可以积聚在内皮细胞促进单核细胞粘附和迁移通过与随后的促炎细胞因子转录激活NF-κB (104年,105年)。在糖尿病患者中,NF-κB也负责endothelin-1水平上升(ET-1) (106年),最有效的血管收缩剂之一。在体外,持续升高的血糖水平被证明导致内皮细胞凋亡通过激活NF-кB和c-Jun NH2-terminal通路(107年)。

最近,血管生物学领域的新见解来自特定的细胞数量/细胞结构的研究,如周、内皮glycocalyx和毛细管来袭。周是专门的细胞提供支持和稳定小血管(动脉,毛细血管和post-capillary小静脉)。周特别丰富的毛细血管分支内的中枢神经系统和视网膜,但也发现在肾小管系统。形态学,外膜细胞广泛能够吞噬多个内皮细胞胞质过程。尽管主要分子机制仍不清楚,周之间的密切互动和内皮细胞出现维持血管内稳态的关键,特别是适当的过滤。重要的是,它最近表明,糖尿病危害微血管并发症可能至少部分由于周皮细胞辍学和破坏pericyte-endothelial细胞相声(108年)。周皮细胞辍学是糖尿病性视网膜病变的标志(109年),也在肾内,足细胞损失(pericytes-like细胞)是糖尿病肾病的标志,并导致蛋白尿。内皮glycocalyx是阴离子蛋白聚糖组成的凝胶,糖蛋白和粘多糖。这种凝胶层的内皮细胞和支架表面,损坏时,可以导致血管通透性与逃避的水和大分子(110年)。glycocalyx超微结构的损伤报告等,在阿基、慢性肾病、糖尿病(111年,112年)。最后,降低糖尿病肾小球过滤至少部分相关超微结构变化包括减少开窗法在肾小球内皮细胞密度(113年)。

3.5。在DKD阿基,足细胞损伤和损耗

足细胞是高度专业化的上皮细胞,肾小球毛细血管的外表面通过附件的肾小球基底膜(GBM)。足细胞积极参与肾小球通透性的规定,参与“绿带运动”的合成蛋白(114年)。这些复杂的函数依赖于足细胞的细胞结构,特点是肾小球毛细血管周围几个互相交叉的细胞质的扩展。这些细胞质扩展激素被称为脚(或流程)和相邻之间的狭缝状被称为狭缝隔膜(SD)的关键调节肾小球毛细血管滤过血浆蛋白的近曲小管(115年)。狭缝结构和功能完整性的隔膜是由一组特定的蛋白质,包括其中,Nephrin和Neph1之间形成一个灵活的过滤层相邻的脚的过程。任何损害发生在SD蛋白质的水平可以最终导致细胞骨架无序,足突细胞抹杀和蛋白尿。

多项研究表明,患者DKD显示降低足细胞的密度和SD的破坏分子体系结构(116年)。如前所述,足细胞是pericytes-like细胞肾小球毛细血管阻止蛋白质漏管室。同样在周血糖高造成的损害,足细胞暴露于高血糖显示进步的抹杀脚过程和最终接受细胞凋亡。足突细胞损失因此迅速引起蛋白尿,并增加白蛋白吸收轮流加速肾小管上皮细胞损伤和间质纤维化;重要的是,足细胞的足细胞再生能力很低,因此损失可能会导致永久性损伤(117年,118年)。在体外,增加葡萄糖水平刺激细胞内活性氧的产生和随后p38 MAPK和半胱天冬酶3 pro-apoptotic通路的激活,导致足细胞损失(119年)。足突细胞消耗的作用和管状纤维化Munkonda等人表明,在糖尿病,受伤的足细胞可以分泌小泡,然后前往管室和p38增殖激活蛋白激酶(MAPK)和CD36信号诱导pro-fibrotic反应增加ECM蛋白纤粘连蛋白的表达和胶原IV (120年)。

一些实验证据指出异常激活的狭缝diaphragm-associated蛋白质瞬时受体电位规范(TRPC6)钙通道高glucose-induced足细胞耗竭和蛋白尿的原因(121年,122年)。有人建议,增加激活肾素-血管紧张素系统(RAS)和血管紧张素ⅱ水平升高,经常观察到糖尿病患者,导致TRPC6激活后续增加细胞内钙(Ca2 +)流入和足细胞凋亡增加(123年);此外,删除TRPC6在糖尿病小鼠保护肾组织学和防止蛋白尿(122年)。

增加血管紧张素ⅱ和糖化白蛋白增加,也涉及减少nephrin表达式(124年)和突变的相关nephrin芬兰类型的先天性肾病综合征(CNF),表现为大量蛋白尿(125年)。除了重要的结构功能,nephrin也涉及insulin-mediated葡萄糖摄取足细胞的分子机制(126年)。

已经表明,阿基事件的严重程度和持续时间会影响对CKD AKI-CKD过渡是鼓励当信号通路的异常激活,如RAS激活,不纠正。RAS诱导信号显示在活的有机体内遵循系统性管理有限合伙人(127年)(50)因此RAS激活可能会导致适应不良的修复机制,跟随阿基集,最终负责肾元损失,血管稀疏、慢性炎症和纤维化。

在细胞内信号通路改变引起的高血糖,抑制自噬在足细胞(也被发现128年)。细胞自噬是一种进化保守的机制,用它来取代受损的细胞与新的组件,因此尤为重要的细胞增殖和再生能力有限,因为它会阻止有毒的细胞内的积累产品,如蛋白质聚合和氧化脂质(129年)。自噬还允许特定压力事件后的维持细胞内稳态,例如在缺氧或氧化应激,防止细胞饥饿的分解代谢和循环利用细胞内蛋白质和细胞器等组件。

提供广泛的事件会引发自噬在阿基,尤其是活性氧产量和氧化应激和可能导致线粒体功能障碍和线粒体自噬(mitophagy)肾脏,这些细胞器非常丰富。实验证据表明mitophagy cytoprotection,防止肾纤维化;有趣的是,观察自噬活动下降在体外和在活的有机体内在足细胞暴露于高葡萄糖条件下(128年),以及大量的蛋白尿患者(130年),这表明足细胞内自噬不足可以导致DKD足细胞损伤。其他的研究表明,自噬在足细胞的损伤可能是由于年龄积累和后续mTOR hyperactivation,因为药物抑制mTOR可以恢复自噬流量甚至存在高血糖(131年,132年)。的具体分子机制通过在足细胞自噬不足导致DKD然而最近仍在调查表明,长期高水平的血管紧张素ⅱ可以抑制自噬流量通过钙蛋白酶在足细胞的激活。钙蛋白酶calcium-activated蛋白酶;使用在网上预测工具,这些蛋白酶预计足细胞的分裂的蛋白质,是至关重要的生存能力,如nephrin和podocin以及蛋白质调节自噬流量如Beclin-1和ATG5 (133年)。

3.6。阿基在DKD和近端肾小管损伤

DKD的典型表现是蛋白尿和改变表皮生长因子受体,这些临床症状鼓励研究人员专注于肾小球以识别DKD进展的原因。今天我们知道,20%的患者DKD ESRD尽管没有蛋白尿(可以进步134年),管状肥大是一个早期的迹象的DKD所料可以观察到患者的正常蛋白尿在几天内从高血糖(135年)。它最近被认为管功能障碍可能是“运转movens”DKD肾小球反渗透法是只有近端小管重吸收增加的结果和妥协tubuloglomerular (TGF)反馈由于灵敏度不足的小管监管信号(136年)。

事实上,肾小管的重吸收活动大力要求,当氧气供应无法满足需氧量,肾由于缺氧缺血性损伤可能发生(137年)。在高葡萄糖条件下,多余的葡萄糖是主动运输(连同Na +)在近端肾小管上皮细胞通过sodium-dependent葡萄糖转运蛋白2 (SGLT-2)。虽然这交通不需要能源,它依赖于电化学梯度的维护,确保了活动的Na + / K + atp酶泵。因此,高血糖的条件下,Na + / K + atp酶的活动泵增加,更多的氧气消耗,这表明糖尿病增加的敏感性管状细胞缺血再灌注损伤(IRI)和管状细胞更容易呈现凋亡。因此,治疗方案的有利影响SGLT2抑制剂,并不是专门促进尿糖和尿钠排泄有关,但也降低了耗氧量,来源于钠和葡萄糖吸收的抑制作用。此外,尽管FDA发出初始警告表明Canaglifozin特别是Dapaglifozin管理可以促进阿基,后来的研究表明,它们的使用,没有相关的风险增加相对于其他降糖药物(阿基93年)。

在致病机制,促进DKD的管状损伤,线粒体功能障碍可以驱动管完整性的损失。在近端肾小管上皮细胞线粒体非常丰富,高浓度的ATP需要保证合适的肾小管重吸收。当肾小球发生反渗透法,加剧了肾小管重吸收,在这种状态下密集在诱导线粒体内ATP生产。过度ATP生产然而氧化应激增加和消费相关的细胞的抗氧化能力。线粒体功能障碍可以触发细胞死亡激活和研究在体外和在活的有机体内显示近端小管细胞培养在高葡萄糖和糖尿病小鼠分别更容易受到细胞凋亡和细胞凋亡蛋白酶活化后ATP消费和缺氧,抑制p53会有益吗在体外通过减少high-glucose敏感性和在活的有机体内通过减少缺血性糖尿病小鼠的阿基(138年)。因此,线粒体内稳态的恢复可能提供重要的好处减弱阿基敏感性在糖尿病患者和一般对DKD改进目前的治疗策略。

除了缺氧和线粒体功能障碍,肾脏慢性高血糖的状态会导致炎症,intrarenal先天免疫反应的激活,增生和纤维化(139年)。事实上,糖尿病患者表现出高水平的促炎细胞因子,如组织坏死因子(TNF) -α,白介素1 (IL)和IL - 6与非糖尿病个体相比,这高基线炎症状态会加重糖尿病患者的临床结果进行急性肾损伤(40,140年,141年)。此外,糖尿病肾脏目前高等化学引诱物细胞因子的表达,这促进了intrarenal渗透和积累的巨噬细胞(142年)。传统上,两种不同亚型的巨噬细胞可以区分:狭义货币供应量M1及广义货币供应量M2。M1表型是促炎症及其招聘发生肾损害的早期阶段在阿基集。M2表型而不是促进肾小管细胞的复制允许损伤后组织重塑。M1 / M2激活状态之间的正相关和肾损害在DN被发现(143年)。

压力的内质网(ER)由于改变细胞氧化还原蛋白质错误折叠也涉及两种糖尿病的发病机理,阿基,DKD (144年- - - - - -146年)和阻力指标纤维化也许可以是一个重要的驱动程序的糖尿病。使用一个优雅的转基因小鼠模型,糖尿病被注射链脲霉素诱导,Sharma等人表明,增加酶的表达肌醇加氧酶(MIOX)高血糖与恶化肾功能和增加氧化剂/ ER应激。在转基因小鼠MIOX-KO相反,MIOX基因破坏预防氧化剂压力(147年)。

最后,小说在DKD管损伤机制与管状ubiquitinated蛋白质的积累,特别是蛋白质ubiquitinated通过赖氨酸63 polyubiquitin链。这种积累了损害自噬和激活细胞凋亡(148年,149年)及其抑制可以防止EMT的管状细胞生长在high-glucose以及肾纤维化STZ-treated DBA / 2 j小鼠(150年)。因此,放松管制的自噬不仅影响肾脏足细胞还管状细胞。

总之,糖尿病增加了对阿基通过恢复多个适应不良的修复机制,涉及所有肾隔间和肾细胞类型,一个示意图说明血管病变的主要驱动力,podocitopathy tubulopathy可以图1。看到表1全面的总结的实验证据支持这些假设和报告在这一节中。

图1

图1示意图说明开车血管病变的主要事件,podocitopathy和tubulopathy安琪和糖尿病。创建BioRender.com。

表1

表1目标分子和信号通路,候选人在阿基与适应不良的修复治疗和糖尿病。

4所示。小说在阿基在雷竞技rebat糖尿病的预防领域

大量研究强调了功效的抗氧化剂在预防I / R损伤,如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、别嘌呤醇、维生素E (157年)。我们之前的插图为目的的致病的机制,在阿基的过程中,尤其是在糖尿病患者中,有一个upregulation补充。出于这个原因,各级补体的抑制可能减少损失。C3转化酶抑制剂和抗体C5因子显著减弱补体激活(158年,159年);C1-inhibitor (C1-INH),能够逮捕纤维化的进展,加速肾脏衰老,似乎也有关键作用(61年,103年)。

最近,干细胞疗法显示出令人鼓舞的结果在肾疾病,包括糖尿病肾病(160年)。它已被广泛接受,在受损的肾脏干细胞参与修复过程通过旁分泌作用和免疫调节(161年,162年)。干细胞可以释放一些免疫调节因子与广泛的免疫调节效应,可能引发细胞内信号不正常的肾细胞,促进再生(161年)。李等人表明,多功能从人类骨髓基质细胞可以提供一个潜在的治疗修复糖尿病小鼠胰岛细胞和肾肾小球(163年)。根据,另一项研究表明,在1型糖尿病大鼠间充质干细胞政府阻止蛋白尿的发展和减少损失的足细胞通过增加BMP-7分泌,减少肾损害(164年)。

几个细胞命运的跟踪研究表明,成人肾祖细胞(ARPCs)可以恢复肾损害成人肾小管上皮细胞去分化(165年,166年)。此外,这些细胞通过分泌导致肾功能恢复再生分子增强管修复机制(167年),防止内皮功能障碍在阿基(55)。因此,这些细胞可以直接或间接驱动肾脏的修复过程,可以为未来的临床应用提供一种新的治疗策略。

5。结论

总之,有一个紧密的相互作用促进安琪和糖尿病的分子途径,因此糖尿病AKI的事件无疑是一个独立的危险因素。糖尿病患者更容易受到低灌注,在阿基加重缺氧状态。另一方面,阿基DKD本身就是一个主要的风险因素。

进一步理解的具体发病的机制和生物标志物的进步将允许开发和评估未来的治疗策略能够预防、减缓或逆转的恶化在糖尿病急性和慢性肾脏损害。

作者的贡献

BI、FC和PP计划评审和写的手稿。DSA, SL, DT, MF和CA参与审查和批判性的设计草案手稿。LG、GC和GS参与了协调的手稿和批判性的回顾。所有作者的文章和批准提交的版本。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

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引用

1。约翰森KL,有理通用,Foley RN,其中,DT,赫尔佐格,Ishani, et al。美国肾脏数据系统2020年度数据报告:流行病学的肾脏疾病在美国。是肾脏J说(2021)77 (4 5 1):A7-8。doi: 10.1053 / j.ajkd.2021.01.002