系统的综述

前面。性。,16May 2022
秒。糖尿病:分子机制
卷13 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fendo.2022.892672

肝脏和胰腺胰岛相声的贡献β-Cell功能/功能障碍在脂肪肝的存在

露西娅Lopez-Bermudo ^1、2中,

帕罗Luque-Sierra^{1 __},

道格拉斯Maya-Miles ^3、4,

Rocio Gallego-Duran ^3、4,

哈维尔Ampuero ^3、4,

Manuel Romero-Gomez ^3、4,

Genoveva贝赫那^{1、2 *‡}和

弗朗茨·马丁 ^{1、2 *‡}

¹安达卢西亚的分子生物学和再生医学中心(CABIMER),大学Pablo Olavide塞维利亚大学CSIC,西班牙塞维利亚
²生物医学研究网络(CIBERDEM)、糖尿病及相关代谢疾病研究院祝您健康卡洛斯三世,马德里,西班牙
³医院初榨del Rocio de塞维利亚大学研究院Biomedicina de塞维利亚,塞维利亚大学,目前西班牙塞维利亚
⁴生物医学研究网络对肝脏和消化疾病(CIBEREHD),皇家研究院祝您健康卡洛斯三世,马德里,西班牙

Tissue-to-tissue相声调节器官功能,根据日益增长的数据。这种现象与胰腺癌相关β-cells和肝脏,同时组织参与葡萄糖稳态和脂质代谢。调整监管和适应性反应的能力是通过胰腺β-cells之间的通信和肝脏。然而,这两个组织之间的串扰改变代谢失调。因素和货物从细胞外囊泡(EVs)发布的肝脏和胰腺β-cells达到循环形成这种交互的言语。肝脏释放的分子称为hepatokines通常分泌的代谢状态。当hepatokines到达胰腺胰岛几种机制发起的保护或破坏。在胰腺β-cells之间的串扰和肝脏,只有一个因素被发现。这种蛋白质,胰腺衍生因子(迎合)已被建议作为一个小说之间的链接器2型糖尿病胰岛素抵抗(IR)和(T2D),可以被视为一个非酒精脂肪肝疾病的生物标志物(NAFLD)和T2D。此外,货物发布的电动汽车,主要是microrna,扮演了一个重要的角色在这个相声。 A better knowledge of the crosstalk between liver and pancreatic β-cells is essential to understand both diseases and it could lead to better prevention and new therapeutic options.

介绍

协调他们的代谢变化在他们的环境中,生物需要之间建立通信系统组成的组织。这些器官之间的对话框允许调整监管和适应性反应。目前,众所周知,这些沟通渠道的变更会导致多种疾病的出现。组织之间的相互通信,最常见的是那些负责维护精力充沛和代谢体内平衡。这次谈话汇集了多个器官(肝脏、肌肉、脂肪组织、胰腺、消化系统和大脑)的效率最大化过程负责维持体内平衡和能量平衡。在这种类型的通信中,形成的词是由组织及血液中分泌的因素,从那里去各种器官培养通信。这些因素的范围可以从小分子肽和荷尔蒙。据推测,这些话将随病理生理情况的组织发送的消息。找到这些话的意义是重要的阐明代谢疾病的病理生理学。在肝脏和胰腺之间的通信,肝脏被称为hepatokines发送的消息。 In contrast, the words used by the pancreas have not yet been given a specific name.

肝脏和胰腺之间的串扰葡萄糖和脂类代谢中发挥着重要作用,因此核心生物的能力应对变化的营养状态。考虑到肝脏的关键功能,减少代谢健康是不出所料的第一代谢疾病的迹象。肝脂肪变性与T2D, IR(的一个早期指标1)。

T2D和非酒精性脂肪肝往往发生在一起,既分享相似的致病机制。事实上,非酒精性脂肪肝的患病率大约70 - 80% T2D患者(2)。第一次描述了T2D和非酒精性脂肪肝的关系十年前T2D的皮马印第安人(3)。T2D已被证明是一个独立的预测因素的发展非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝(NASH)肝纤维化(4)。然而,非酒精性脂肪肝也涉及事件的风险更高(T2D和糖尿病引起的并发症5)。之间的关系两个代谢疾病都可以被认为是一个恶性循环,因为非酒精性脂肪肝与患T2D的风险更高,T2D患者和非酒精性脂肪肝患病率更高。

之间的联系(非酒精性脂肪肝和红外进行了广泛的描述和刻画6)。当T2D诊断,患者高血糖,红外和β-cell功能障碍。两种病态都密切相关,在公开的T2D出现之前,胰腺响应增加红外通过释放更多的胰岛素,而肝脏胰岛素减少间隙增加血浆的胰岛素浓度,防止T2D发病。然而,频繁,高胰岛素浓度不足是由于β-cell功能障碍,这是由于β-cell增加工作量和glucolipotoxicity的影响。最后,当β-cells无法克服周边红外,病人T2D发展。然而,非酒精性脂肪肝是否引起,因此,或两个红外仍然是未知的。

在本文中,我们将描述肝细胞之间的串扰和胰岛素生产β-cell以及肝脏似乎检测β-cell功能和细胞群的损失和释放分子与胰腺β-cell沟通。这种沟通有助于改善或损害胰岛功能。相反,我们将说明,IR的情况下,胰腺β-cells增加释放的细胞因子结合肝脏促进糖质新生和脂肪变性。

Hepatokines因素由肝脏分泌的,调解与胰岛细胞的沟通

Hepatokines是由肝细胞分泌蛋白质负责调节体内平衡能量,在遥远的组织可能会影响新陈代谢。这些蛋白质通常分泌的代谢状态。很多hepatokines与诱导的代谢功能障碍(7)。检查参与组成分泌腺脂肪肝已建议为出现在释放hepatokines致糖尿病的环境(8)。从这个意义上说,证据是积累显示,增加脂质在肝脏的存在开始大量的分泌过程hepatokines (8)。

这个过程始于能量可用性增加,导致脂质积累在肝脏和局部浸润和激活免疫细胞(9)。因此,肝脏释放促炎的因素,达到组织和发挥他们的作用。其中一些hepatokines,调节机体的新陈代谢,达到胰岛细胞和发起的一系列机制的保护或损坏。

在这里,我们将关注hepatokines和肝脏脂肪变性发布的因素发现调节胰岛细胞功能和质量由于器官串扰(表1)。

表1

表1Hepatokines脂肪肝及其释放的作用,肝脏和胰腺胰岛相声。

检验8

检验8 (ANGPTL8)也被称为重新喂料诱导脂肪和肝脏,lipasin或betatrophin。这种激素调节血清甘油三酯水平和可能是参与禁食和重新喂料之间的转换(10)。最近,几个人类的研究表明,肥胖患者血清ANGPTL8水平增加(11),T2D (11)和非酒精性脂肪肝(12)。关于它的角色在β-cell生理学、ANGPTL8已被证明诱导胰腺β-cell扩散和胰岛素释放insulin-deficient小鼠模型的红外(13)。

Fetuin-A

这种蛋白质是胎球蛋白家族的一部分。胎球蛋白参与运输的几种物质在血液中。Fetuin-A主要结合游离脂肪酸(14)。这种蛋白质是由肝脏分泌的,它的释放是高脂肪肝肝细胞(15)。它已经表明,fetuin-A增加脂肪组织炎症通过激活的toll样受体4 (TLR4) (14)。因此,这种蛋白质是红外和T2D的部分原因。

哥特等人表明fetuin-A抑制分子生物学在成人胰岛胰岛素分泌(GSIS) (16)。在另一项研究中,哥特等人确定其作用机理(17)。Fetuin-A阻碍胰岛功能成熟,损害TGFBR-SMAD2/3信号通路(17)。此外,蛋白质会使FOXM1及其目标基因的表达,抑制β-cell适应性扩散。它已经表明,fetuin-A peripartum降低。这有助于减少产后新生儿胰岛细胞的成熟和扩散。在成年后,肝脏脂肪变性的存在生成增加fetuin-A释放,损害β-cells功能和自适应增加它们的质量以应对IR。最后一个事件沉淀T2D的发作。

成纤维细胞生长因子21

纤维母细胞生长因子(FGF) 21是一个内分泌因素,属于FGF的家庭。这是监管机构的血糖、脂质代谢和能量体内平衡。在代谢疾病的动物模型的研究表明,FGF21可以降低血糖和胰岛素水平和甘油三酯,以及改善胰岛素敏感性和葡萄糖间隙。此外,在高脂饮食的存在(HFD), FGF21预防体重增加和小鼠的肝脏脂肪变性(18,19)。非酒精性脂肪肝患者(20.),肝病(纳什)(21),肥胖(21)和T2D (21)显示更高FGF21血清浓度。在一些临床试验,FGF21类似物已被证明改善肝脏的健康(22)。这一结果表明,在未来,FGF21类似物可以用作纳什治疗药物。

胰腺胰岛FGF21的一个重要目标。在糖尿病的动物模型,FGF21改善β-cell函数和生存(23)。此外,在FGF21-KO老鼠,胰岛形态学改变和受损GSIS被观察到。这些影响可能是冥想通过生长激素(GH)的调制信号(24)。最后,FGF21表达的差别在db / db的老鼠,对这些观察(25)。这一发现可能表明胰岛素FGF21维持体内平衡的作用,胰岛β细胞的功能。在db / db老鼠,FGF21淘汰赛lipid-induced增加胰岛β细胞衰竭和抑制GSIS。相比之下,胰腺FGF21超表达显著增加胰岛素表达,增强GSIS,改善胰岛形态学和减少β细胞凋亡。FGF21机制的行动表明胰岛素基因转录因子的增加,可溶性N ethylmaleimide应承担的附件蛋白质受体(陷阱)蛋白质敏感因素,以及胰岛的激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K / Akt信号设备(25)。其他信号通路参与i)肉碱的upregulation palmitoyltransferase 1 (CPT1甾醇监管元素绑定的差别)表达和对这些转录因子1 (SREBF1)和脂肪酸合酶(FASN在β-cells)表达,减少脂质积累;(二)恢复基因的表达负责β-cell表型的分化和维护(胰腺和十二指肠同源框1 (PDX1)、胰岛素(INS)和加BZIP转录因子(MafA)]和iii)减少免疫细胞浸润和激活胰岛内(22)。

Follistatin

Follistatin是一个单体的糖化蛋白,表达了在几个组织,包括肝脏、束缚和中和苯丙酸诺龙高亲和力和中和它们的生物活性。Follistatin还结合亲和力较低的其他成员将增长factor-β总科包括肌肉生长抑制素和骨形态发生蛋白2、5、7、8 (26)。苯丙酸诺龙在胰腺癌发展起着重要的作用和体内平衡(27)。产量增加在许多急性和慢性炎症刺激炎性细胞因子,toll样受体配体和氧化应激(28)。苯丙酸诺龙的数量可以减少成熟β-cells和增加的数量不成熟β-cells当劝劝主要鼠标小岛。

Follistatin T2D和NAFLD有关。——卵泡在这方面,更高水平的过分生长最近也被关联到一个更高的发展T2D的风险,建立独立的风险因素(29日)。汉森等人表明,肝脏是一个主要因素——卵泡循环过分生长在运动。这增加肝细胞的表达似乎受胰高血糖素和胰岛素,可以促进或抑制其表达,在活的有机体内和体外。作者——卵泡还表明,短期过分生长的治疗可以减少从胰腺胰岛胰高血糖素的分泌,而——卵泡长期过分生长的治疗可以防止细胞凋亡和诱导鼠β-cells扩散(30.)。超表达——卵泡的过分生长的胰腺db / db鼠标增加β-cell小岛质量和降低空腹血糖水平。胰岛扩大在这种情况下似乎归因于β-cell扩散造成的肌肉生长抑制素、苯丙酸诺龙bioneutralization这种激素(31日)。Follistatin基因传递最近也能够促进胰岛素血症和显示大量的insulin-positive胰腺β-cells在老鼠,即使治疗管理与先进的糖尿病小鼠,支持机制来改善血糖控制与维护功能β-cells (32)。

肝生长因子

肝生长因子(HGF)是一种mesenchyme-derived因素作为循环分子参与肝损伤后肝再生。最近,被证明是一个多效性的因素,促进胶质瘤细胞生存和组织再生和改善慢性炎症和纤维化在各种各样的组织(33)。

血清HGF水平与肝脏疾病相关,肥胖和IR。近二十年前,Balaban等人表明,纳什患者血清HGF水平更高,尽管观察增加不显著(34)。HFD-NASH小鼠模型中,李等人表明,HGF改善肝脏脂肪变性和炎症通过激活Janus激酶(激酶)2 -信号传感器和激活的转录(STAT) 3信号通路(35)。

在胰岛细胞的情况下,HGF已经观察到在不同物种的小岛(36)。此外,Garcia-Ocana等人表明,HGF的insulinotropic代理是有丝分裂原,胎儿和成人胰岛细胞在体外(36)。为此,作者开发的转基因老鼠overexpressing HGF在大鼠的胰岛胰岛素启动子(RIP)控制。这些研究人员发现RIP-HGF小鼠胰岛大小和β-cell数量增加。此外,老鼠显示低禁食和非空腹血糖浓度,血浆胰岛素水平和更好的葡萄糖耐量高于正常的同胞。这些小鼠的胰腺胰岛显示更好的GSIS (36)。此外,HGF能增加再生的表达蛋白质,蛋白质与胰腺再生,在人类胎儿胰岛(37)。另一项研究表明,腹腔内管理HGF在移植后糖尿病小鼠血糖水平改善胰岛细胞数量不足(38)。这些研究表明胶质瘤可以提高数量,功能和胰岛细胞的生存。其他的研究使用HGF受体KO小鼠模型表明,当HGF在胰腺β-cells抑制。HGF受体KO动物,减少β-cell GLUT-2表达,减少胰岛素的分泌,降低糖耐量。然而,总β-cell质量,扩散和胰岛形态没有改变(39)。相比之下,戴等人显示减少的大小岛屿,循环胰岛素水平较低和中等高血糖(40)。Alvarez-Perez等人表明,HGF信号需要β-cellβ-cell消融后再生(41)。T2D的模型(KO小鼠胰岛素受体底物(IRS)),β-cell HFG过度补偿相关的负面影响没有正常化的IRS2β-cell质量和改善葡萄糖稳态(42)。最后,在肥胖、胰腺β-cells释放更多的胰岛素来补偿红外和为了正常血糖水平。观察到的高胰岛素血T2D的开始的第一步。因为HGF提高GSIS和β-cell质量和HGF等离子体水平更高的肥胖,有人建议,HGF可能连接红外和β-cell增生(43)。

胰岛素样生长因子结合蛋白

胰岛素样生长因子结合蛋白IGFBPs)生产的几个组织,包括肝脏,在生长激素(GH)。大多数的循环IGFBPs在肝脏合成(44)。最近,几个IGFBPs与葡萄糖的调节体内平衡和非酒精性脂肪肝病理生理学。特别是IGFBP-7可以作为循环非酒精性脂肪肝严重程度的标志。最后,同样的研究表明IGFBP-3 IGFBP-7促进红外(45)。

IGFBPs对胰岛素信号是至关重要的。在这方面,低循环IGFBP水平与T2D相关联。此外,在小鼠,IGFBP水平提高胰岛素敏感性的增加(46)。最后,在斑马鱼中,老鼠和人类胰岛细胞、IGFBP1了促进β-cell再生诱导α-to-β-cell分化转移(47)。事实上,培养老鼠和人类胰岛与重组IGFBP1共同表达胰岛素和胰高血糖素的细胞的数量增加(47)。

Kisspeptin

kisspeptin肽编码的一个家庭KISS1基因被确定为G-protein-coupled受体的内源性配体54 (GPR-54)。KISS1最初发现在乳腺癌和黑色素瘤细胞系和作为转移抑制基因(48)。此外,这个分子中扮演一个重要的角色在hypothalamus-pituitary性腺轴调节青春期的开始(49)。KISS1表达式是增加患者的肝脏和血清T2D在肥胖和糖尿病小鼠模型(50)。

Hauge-Evans等人证明,孤立的老鼠和人类胰岛,KISS1强化GSIS glucose-dependent的方式(51)。

Leukocyte-Neutrophil弹性蛋白酶抑制剂

Leukocyte-neutrophil弹性蛋白酶抑制剂,也称为serpin B1,已被确定为一个hepatocyte-derived分泌蛋白酶抑制剂的蛋白质。合成特定的中性粒细胞弹性蛋白酶和竞争性抑制剂叫sivelestat显示保护作用在肝脏炎症状态和局部缺血和再灌注损伤52)。此外,它已经表明,中性粒细胞弹性蛋白酶及其抑制剂alfa1-antitrypsin比率的增加密切相关,患者的肝脏炎症纳什(53)。

在胰岛细胞,serpin B1调节小鼠、斑马鱼和人类β-cell扩散(54)。此外,sivelestat显示增加β-cell增殖培养的胰岛细胞和胰岛移植(55)。serpin B1是守恒的,定义了不同物种之间的活动,它有可能作为治疗化合物促进β-cell再生。

性Hormone-Binding球蛋白

性hormone-binding球蛋白是一种糖蛋白由肝脏和负责运输性类固醇激素(56)。以前一直与红外的,SHBG肝脏脂质代谢和非酒精性脂肪肝(57)。低血清水平与SHBG的非酒精性脂肪肝的患病率更高T2D患者(58)。在体外,它已被证实,胰岛素抑制肝SHBG合成(59)。此外,一些研究已经表明SHBG与胰岛素血症之间的负相关,表明SHBC可以认为是红外的标记,从而预测后来T2D (60)。

SHBG里斯等人调查之间的关系和男性胰腺癌β-cell分泌不同的身体成分。研究人员观察到循环SHBG水平之间的负相关和胰腺β-cell分泌(61年)。这项研究表明,男性之间存在着负相关SHBG水平和β-cell功能。

硒蛋白

硒蛋白(9月)是一个硒(Se)丰富的血浆蛋白主要在肝脏。9月函数作为Se-transport蛋白质提供Se从肝脏到其他组织(62年)。这种蛋白质在Se发挥关键作用代谢和抗氧化防御(63年)。大多数研究表明,Se对肝脏脂肪变性有积极影响,炎症和纤维化(64年)。此外,9月已被确定为一个hepatokine导致T2D IR患者(65年),因此被发现增加T2D患者(66年)。然而,尽管如此,只有少数研究报告之间的联系9月和肝脏疾病,如非酒精性脂肪肝或纳什。此外,这些临床研究显示冲突的数据。然而,更多的研究表明更高的循环水平在非酒精性脂肪肝和纳什患者(64年)。事实上,最近的一项研究表明,在非酒精性脂肪肝患者,增加浓度的SeP与腹部肥胖和IR。此外,研究表明,高水平的9月增加非酒精性脂肪肝的风险开发的7.5倍(67年)。

在这方面,十年前,斯泰因布里纳等人表明,9月出现在α-和β-cells小鼠胰岛细胞。9月胰岛细胞表达调节在高葡萄糖浓度和胰岛细胞受到氧化应激条件下,如链脲霉素。这表明9月可能作为一种抗氧化剂保护胰岛细胞(68年从氧化应激损伤。然而,最近的研究表明,在活的有机体内注入的SeP T2D GSIS小鼠模型减少,胰岛素血症和胰岛细胞的面积(69年)。也有减少的水平β-cells和α-cells胰岛细胞(69年)。这些数据显示,9月影响胰岛功能和再生。

由胰岛细胞分泌的因素,与肝脏

胰岛可以被认为是一个小器官,这是由各种各样的内分泌细胞和其他细胞的支持mini-organ non-endocrine谱系。胰岛的功能和活动是由循环血糖水平和一个复杂的各种内分泌、旁分泌、神经和营养信号,在多个水平。由于胰岛细胞是由各种类型的内分泌细胞和它们的功能和协调它们之间的精细调节,假设在胰岛细胞有强烈的相声。关于intra-islet相声,α-β-cells之间的关系是研究最多的方面。最近,δ细胞已被证明是胰岛素和胰高血糖素释放的重要调节器(70年)。

除了通信在小岛,邻近组织,尤其是那些导致代谢体内平衡,也参与这个对话框。从这个意义上说,在过去的十年中,越来越多的证据表明,外周组织如脂肪组织,骨骼肌、肝脏、肠、骨骼、大脑和免疫系统发送消息到胰岛细胞(71年)。

值得注意的是,所有的通信发生在胰岛的内部,以及和其他器官,变化条件下的代谢失调。事实上,有证据表明,很多发生在代谢疾病的临床表现是由于故障或修改的沟通已经提到,精细调节健康胰腺胰岛的功能(72年)。

值得注意的是,不同的组织之间的对话框和胰岛细胞广泛涉及许多合作伙伴。相比之下,胰岛细胞只出现彼此交谈很少与外界沟通。虽然小岛不是很健谈,他们从外部接收大量的信息,但他们不与其他组织的有机体。因此,看来沟通基本上是单向的。这一发现可能是三倍的原因:我)这种现象很少有研究;(二)沟通的小岛没有;和iii)到目前为止我们还没有找到许多使者的胰岛细胞的其他组织。如果我们选择最简单的解释,它通常是正确的,最可能的原因必须是第三个。

之间的通信的胰岛细胞和肝,一个叫做拉皮条的因素被发现。

胰腺派生因素

迎合,也被称为家庭序列相似性3成员B (FAM3B)是一种细胞因子,已涉及多个生物过程,其中最是其作为葡萄糖和脂类代谢的激素(73年)。老鸨是235氨基酸的蛋白质分泌信号肽(74年)。这种蛋白质是由胰岛分泌胰岛素一起β-cell颗粒。类似于胰岛素的释放,迎合分泌也发生在Ca^{2 +}influx-dependent方式胰腺β细胞线路和主要培养小鼠胰岛(75年)。老鸨分泌也由葡萄糖和参与葡萄糖稳态(76年,77年)。因此,迎合可能参与胰岛素分泌的调节。重组迎合治疗或迎合基因超表达诱导胰腺α和β细胞凋亡(77年,78年)。此外,葡萄糖,游离脂肪酸和促炎细胞因子诱导显示迎合胰腺β细胞的基因表达(79年,80年)。胰腺胰岛的db / db老鼠,迎合mRNA和蛋白表达增加。这个表达式被罗格列酮逆转,诱导高血糖和红外(减少81年)。所有的这些发现表明勾引有有害的影响红外或高血糖的条件下对胰腺β细胞。然而,迎合基因敲除小鼠受损GSIS展出。孤立的小岛从这些动物还显示钝化胰岛素分泌与葡萄糖(挑战时82年)。这些观察表明,勾引有双重角色在胰腺β细胞功能。在生理条件下,迎合改善胰岛素分泌,而在红外条件,增加迎合表达和分泌产生有害对胰腺β细胞功能的影响。

循环迎合增加代谢综合征患者,可以预测T2D的风险在中国人口(83年)。人们已经发现,血清迎合水平β-cell函数呈低度负相关,糖尿病患者(84年),这表明迎合与β-cell障碍在这些病人。增加循环迎合水平可能与T2D的进展。

它已经表明,迎合与一些未知的蛋白质对肝脏膜。事实上,肝脏迎合受体仍未确定。老鸨结合小鼠肝细胞的细胞膜和人类HepG2细胞,诱导IR (85年)。HepG2细胞预处理,迎合显著抑制刺激蛋白质的活化参与胰岛素信号通路(86年)。因此,这些结果表明,肝脏是一种新颖的目标islet-secreted拉皮条。转基因小鼠PDX-1-driven超表达特定的老鸨在胰腺β-cells发达空腹高血糖,肝脏IR和增加脂肪变性(87年)。老鸨mRNA和蛋白表达增加肝脏的HFD-fed老鼠和db / db老鼠。相比之下,肝迎合沉默改善全球红外和db / db小鼠脂肪变性(88年)。

总的来说,慢性高血糖和红外诱导胰岛素分泌增加补偿。老鸨co-secreted与胰岛素,这可能会导致增加生产迎合的小岛。过度迎合GSIS产生不利影响。此外,迎合结合肝细胞和脂肪变性和肝葡萄糖代谢增加,产生更高的红外光谱。因此,迎合已被建议作为一种新颖的链接器红外与T2D表明循环迎合可能是一种新型生物标志物对非酒精性脂肪肝和T2D,可能代表了小说两种疾病的治疗策略。

电动汽车也会导致肝脏和胰腺胰岛相声

在过去的十年里,大量的研究表明,电动汽车的贡献作为器官相声的介质。电动汽车,包括微泡和液,携带不同的生物活性物质的蛋白质、脂质、代谢物、DNA和RNA(特别是微RNA (microrna)和小监管RNA)。

最近,电动汽车已被证明参与代谢疾病,如非酒精性脂肪肝、IR和T2D (89年)。电动汽车的作用的一个重要方面的对话是microrna的货物能够修改组织的基因表达的目标。这可能意味着不同的通路器官相声可以彼此连接,以协同的方式行动。

EVs释放通常是增加肝脏疾病,常常用不同的货物。这意味着他们可能参与肝脏病变的发病机理(90年)。在这方面,老鼠,老鼠和人类肝细胞培养时增加了电动汽车释放的饱和脂肪酸(90年)。此外,在纳什小鼠模型,发现增加血清的电动车,连同相关肝细胞凋亡和纤维化(91年)。大多数的货物发布的电动汽车相关肝脏生理和病理生理学。事实上,等人利用蛋白质提取物的大鼠肝细胞的蛋白质组学分析液发现超过251种不同的蛋白质,可以分配给不同的基因组本体类别(92年)。

在肝脏EVs公布的货物,几个microrna可以调节不同的胰腺癌β-cells等几个组织代谢功能。在这方面,许多microrna的增加与非酒精性脂肪肝已被证明在肝脏,调节胰岛素释放。例如,microrna - 375 (93年),miRNA-9 (94年)和microrna - 143 (95年GSIS)减少了。最后,microrna - 7218 - 5 - p,释放EVs源自HFD诱导肥胖老鼠提升β-cell行MIN6(扩散96年)。

在胰岛细胞的情况下,许多研究已经证明了在β-cell液发展的重要作用,功能和生存。此外,microrna的修改已被观察到小鼠模型的糖尿病和糖尿病患者(97年)。与肝细胞发生,许多exosomal micrornaβ-cells形成通信网络之间传输(98年)。然而,一些exosomal microrna源自β-cells对肝细胞也产生影响。许等人表明miRNA-26a不仅调节胰岛素分泌和β-cell复制,也防止obesity-induced肝脏代谢变化和红外(99年)。最后,miRNA-29s可以调节肝脏的胰岛素敏感性和控制葡萄糖稳态(One hundred.)。

电动汽车领域正在迅速蔓延,他们的货物的作用,主要是microrna在葡萄糖的调节通过参与肝细胞和体内平衡β-cells相声正变得越来越重要。

讨论

在本文中,我们侧重于分析胰腺β-cells之间的串扰和肝脏和这种沟通如何影响胰腺β-cell生理学。在这个意义上,我们发现胰腺β-cells不住他们的环境隔绝,除了建立关系与其他胰岛细胞的细胞系,与肝组织他们也这样做,与他们分享调节代谢的重要作用。总之,我们发现蛋白质和肝脏释放的因素有助于调节胰岛β-cells的病理生理学。同样,胰腺β-cells公布的因素作用于肝脏,调节这个器官的代谢功能。

值得注意的是,虽然有流体肝脏和胰腺β-cells之间的沟通,不发生相反的方向相同。对肝脏,9个蛋白质和因素在相声描述了胰岛细胞(图1)。相比之下,只有β-cells发布的一种蛋白质,作用于肝脏已经发现到目前为止,而且,这种蛋白质的肝受体结合(不知道图2)。的解释可能是胰腺的神经中枢是β-cells两个组织之间的沟通。然而,这也是合理的,更多的信号分子起源于胰腺β-cells尚未被发现。

图1

图1肝因素参与肝组织的讨论与胰腺β-cells脂肪肝的存在。在营养过剩的条件下,产生脂肪肝,加上红外。脂肪肝能产生增加释放的hepatokines有害影响胰腺癌β-cells(红色框)。此外,还有其他的增加hepatokines触发补偿机制增加β-cell核扩散和GSIS增强对抗红外(蓝框)。相比之下,有一种释放的减少其他hepatokines生产增加β-cell扩散补偿中存在的障碍(绿框)。

图2

图2胰腺衍生因子(迎合)是唯一的词使用的胰腺β-cells与肝脏。的营养,迎合co-secreted胰岛素和行为调节胰岛素释放。当存在IR,β-cells增加胰岛素和迎合。在这种情况下,老鸨的增加细胞凋亡β-cell GSIS下降。此外,迎合旅行到肝脏,其肝细胞细胞膜受体结合,导致增加糖质新生和脂肪变性。

在过去的5年,EVs强烈进入肝细胞的场景——β细胞相声。大部分货物发布的电动汽车在肝脏和胰腺胰岛主要用于调节组织的生理和病理生理学。然而,越来越多的证据积累的参与分子发布的电动汽车,尤其是microrna在两个组织之间的对话(图3)。这个新的数据表明,存在一个更大的潜力EV-mediated相声的重要性,因为几乎所有的组织在体内释放电动汽车。这还需要进一步的研究来理解EVs货物将如何影响复杂的肝细胞之间的串扰和β-cells。

图3

图3EVs货物参与肝细胞和胰腺β-cells之间的串扰。脂肪变性肝细胞释放EVs microrna - 375、9和143年β-cell GSIS减少。此外,microrna - 7218 - 5 - p发布的脂肪肝促进β-cell扩散。此外,miRNAs-26a和29日公布的年代β-cell EVs调节肝脏IR。

另一个方面是很重要的,讨论的是蛋白质,参与到对话框都发布的组织以不同的方式在病理情况下,甚至在两个组织的规定是不同的。因此,需要进一步研究肝脏和胰腺之间的串扰β-cells T2D的条件下,脂肪变性和肝病。然而,药物用于T2D治疗可能发挥作用在肝脏和胰腺β-cells之间的相互作用还没有探索到目前为止。

最后,在未来几年,我们应该调查两个器官之间的串扰,因为有这个对话框的许多方面仍然没有解决。β-cells肯定并不是唯一的任务,调节血糖和收到的输入从肝脏是最根本的。然而,肝脏最可能需要的帮助β-cells为葡萄糖的调节体内平衡。在这个意义上,它将发现小岛互动结构与其他组织通过强烈的沟通。这些知识的进步很可能转化为新的发展代谢疾病的预防和治疗。最后,更好的理解之间的双向对话肝脏和胰腺β-cells可能导致新的治疗途径旨在预防或改善T2D和非酒精性脂肪肝的治疗。

数据可用性声明

最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充材料。进一步调查可以直接到相应的作者。

作者的贡献

所有作者直接参与了手稿。调频和GB写的原稿。LL-B、地基、DM、RG-D JA, mr g审查和编辑手稿和数字。执行GB数字艺术。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

从下列来源资金用于此手稿:agl2017 - 86927 r和pid2020 - 116731 - rb - c21从Ministerio de Ciencia e Innovacion调频和pc - 0148 - 2016 - 0148来自军政府的安达卢西亚调频和RG-D。

的利益冲突

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确认

数据创建BioRender.com。

引用

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