评论文章

前面。性。,09 January 2023
秒。分子和结构内分泌学
卷13 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fendo.2022.1038874

调节大脑综合行为药理方法提供一个新的视角神经精神疾病

曼Marcoli ^{1、2、3 *},

路易吉·Agnati^{4 * __},

拉斐尔·弗朗哥 ^5、6、7,

Pietro Cortelli ^8、9,

密欧迪安娜 ¹⁰,

圭多林迭戈 ¹¹,

奇亚拉Cervetto^1、2和

圭多莫拉 ¹

¹药学、药理学和毒理学的部分,热那亚大学意大利热那亚
²促进大学间的中心3 r原则在教学和研究(Centro 3 r),比萨,意大利
³卓越中心的生物医学研究,热那亚大学意大利热那亚
⁴生物医学、代谢科学和神经科学,摩德纳大学Reggio Emilia,意大利摩德纳
⁵CiberNed网络中心的神经退行性疾病,西班牙国家卫生研究所卡洛斯三世,马德里,西班牙
⁶分子神经生物学实验室、生物化学和分子生物医学。巴塞罗那大学,西班牙巴塞罗那
⁷巴塞罗那大学化学学院,西班牙巴塞罗那
⁸生物医学和神经运动的科学(DIBINEM),母校Studiorum,博洛尼亚大学、意大利博洛尼亚
⁹史di Ricovero e看台Carattere Scientifico (IRCCS)史delle愿望Neurologiche di博洛尼亚,意大利博洛尼亚
¹⁰感觉运动表现中心,昆士兰大学,昆士兰,澳大利亚布里斯班
¹¹帕多瓦大学神经科学部门,意大利帕多瓦

治疗药物开发的一个关键方面的神经精神疾病是“目标问题”,也就是说,选择一个合适的目标不仅仅etiopathological分类,而是检测后的结构和/或功能改变大脑的网络。有新颖的方式接近药物的发展能够克服或者至少减少赤字而不会引发有害的副作用。为此,需要大脑网络组织的典范,其综合行动的主要方面也必须建立。因此,为了这个目标,我们在这里提出一个更新模型,大脑hyper-network我)penta-partite突触提出大脑hyper-network的关键节点和ii)细胞表面受体相互作用表现为信号到达网络解码器和中枢神经系统疾病的目标。大脑网络的综合行为遵循“俄罗斯娃娃”组织包括微观(即。突触)和纳米(即。、分子)的水平。在这个场景中,综合行动结果主要来自蛋白质-蛋白质之间的关系。重要的是,从这些相互作用产生的大分子复合物通常有小说结构变构性质的结合位点。以G protein-coupled受体(GPCRs)作为一个潜在的目标,GPCRs heteromers提供了一种提高药物治疗的选择性如果适当的变构药物设计。这种假设是建立在可能的变构选择性干预G protein-coupled受体尤其是组织为“受体马赛克”penta-partite突触水平。

1。神经精神症状的“目标问题”或如何选择一个合适的目标,设计一个有效的药物治疗

让我们打开文章的引用詹姆斯•布莱克爵士(1988年诺贝尔奖获得者):

…药理学分子生物学将带来的好处是可能的,我相信,是国家限制的生理知识,模型和概念(1)。

基于大脑hyper-network(布氏硬度),大脑的模型操作之前我们提出的(2),我们在这里提出一个合理的方法来寻找治疗靶点在分子水平上获得通过讨论数据的概念“目标问题”(TP)。

一个关键的评估标准来描述神经精神疾病和开发的科学诊断方法检测结构和/或功能改变的大脑区域可能是疾病的原因(3)。从这些初步的步骤,TP将如何继续发展适当的药物治疗来解决症状和/或疾病进展而不引起有害的副作用。因此,基本的假设是,一个或多个大脑结构和功能影响的生理标准和这样的混乱应该发现基于大脑运作的典范。

的示意图图1说明了布氏硬度模型morpho-functional组织中枢神经系统(CNS)认为大脑是由塑料边界内的功能模块;这些模块相互作用通过多个线路传输(WT)和卷(VT)信号传输(2)。

图1

图1表示大脑的“大脑Hyper-Network”(见原文(2)。形成大脑作为一个“hyper-network集成组合的神经,神经胶质组织和细胞外的分子网络经常在不同大小和分隔的隔间塑料边界(2)。细胞外的分子网络产生和动态调制神经元和胶质细胞。反过来,细胞外的分子网络发挥作用的形成和动态调制neuro-glial,这和intra-glial拱门的组件组合的三个网络形式隔间(例如,功能模块)由塑料分隔开的边界;隔间包含电路组织根据“俄罗斯娃娃模式”(4)。这意味着大规模的,中尺度、微尺度和纳米电路可以在每个功能进行描述。模块。修改(2)。缩写:EMF电磁场。要想知道更多的细节,请见(2)。

根据布氏硬度模型,几个结构组件在不同小型化水平应考虑大脑复杂的综合的调查行动。事实上,除了神经网络等网络胶质,小胶质细胞外的分子,和大脑组织液(BIF)通道网络必须考虑。这些网络都聚集到布氏硬度通过多种通信模式(5)。除了多方面的沟通模式操作在大规模的网络水平,药物开发必须探索位置和生化特性的细观单元电路,微尺度(细胞)和纳米分子相互作用水平(6)。实际上,突触联系发挥相关作用在中尺度和微尺度水平,神经递质释放和解码过程就发生在这里。这些高度塑料过程涉及到微尺度和纳米级的水平,也就是说,在化学突触发生的细胞和分子机制。因此,详细分析morpho-functional组织的中枢神经系统特别是在微尺度和纳米级水平的相关性来解决药物开发的主题框架的TP概念(7)。

澄清目前的主要话题小一个简短的历史总结的方法,几十年来一直是药物开发集中在微尺度和纳米级水平将得到。换句话说,在TP的上下文的一些主要特征作为细胞表面受体激动剂或拮抗剂的药物神经受体将总结,特别参考G protein-coupled受体(GPCRs)。随后,扩大对突触联系将从微尺度和纳米机制的角度在penta-partite突触(PPS)。

2。“目标问题”的背景下化学突触

在突触的神经精神药理学经典视图(见图2左面板)¹仍然是最后面参考框架为基础的药物发现和开发。事实上,早期的研究结果表明,突触受体的作用水平,标志着综合大脑功能的变化可以实现(17);看到(18)综述开创性工作发现多巴胺在大脑和神经递质效果;参见(19)讨论针对特定受体对大脑的影响综合功能)。然而,频繁的失败的药物在药物开发和/或药物副作用,特别是在长期治疗,表明,TP没有很好地解决了这种直接的方法(例如,见(20.)n -甲基- d(门冬氨酸)受体药物目标)。第一步是iso-receptors的特征(即受体亚型)在突触水平,因此作用于更有选择性的目标的可能性,也就是说,突触传递的识别/解码组件能够引发一些特殊的反应在突触水平(e。g (21)。多巴胺受体亚型的发现;看到(22)作为神经递质受体亚型微妙的方式调节神经元的功能;看到(23)多巴胺传输和探讨多巴胺受体亚型在神经精神药理学作为目标;看到(24羟色胺受体亚型)血清素激活的传播和讨论在神经精神药理学作为目标)。再次,TP与那些更有选择性药物没有完全解决针对iso-receptors由于治疗失败和/或副作用,比之前的要轻一些(23- - - - - -25)。

图2

图2提出了化学突触模型。(一)几个神经递质(NT)输入显示的计划可能影响突触后端。综合的输入导致突触后输出:火/不火。原则上药理干预可以设计任何这四个步骤的化学突触。(B)几元的输入显示的方案可能影响突触后端。集成输入结果不仅在突触后输出:火/不火还在复杂生化调整。原则上药理干预应该设计在一个更复杂的背景。详情见(8),因此引用的书目。参见(9- - - - - -14)。NT,神经递质;REC,受体。

进一步发现了重要进展Burnstock (26,27由Hokfelt)和(28- - - - - -30.不同的神经递质)的共存和co-release相同的突触前终端(图2右面板)。这些突破性的发现促使我们小组建议在突触水平,神经传递素的共存和co-release应该伴随着co-decoding释放神经递质感谢我)不同细胞表面受体复合物的组装(31日,32)和(二)变构相互作用来源于receptor-receptor交互(RRI) (33,34)。RRIs导致受体二聚体和多聚体的形成,也称为受体马赛克(RMs) (35),组装成的天然构象可能受其他蛋白质和膜脂质(36)和引用其中)。数篇论文中指出,RRIs被发现发生在突触前,突触后水平和胶质细胞(评论看到(37- - - - - -41);参见(42,43))。可用生化证据GPCR复合物和调制的细胞膜结构和功能的蛋白质和脂类的上下文中可以打开新的场景布氏硬度综合行动,因此,在神经精神疾病的药理方法。

布氏硬度有至关重要节点PPS,作为复杂的计算结构形成的神经(pre -和突触后),病患,小胶质细胞外基质分子网络;以协调的方式他们计算信号传播通过BIF频道(图3,4)。它最初提出的概念三方突触(45,46),预处理和突触后的结构,和perisynaptic星形胶质细胞过程(PAPs)鞘突触,集成功能。变得那么明显,突触的一个全面的视图包括细胞外基质不仅塑料还玩signal-modifying角色tetra-partite突触(44,47- - - - - -50)。此外,小胶质细胞的参与,可以是暂时性的突触联系和细胞外基质和发送信号在PPS集成是公认的;特别是,似乎小胶质细胞参与微调的神经回路在病理条件下(51- - - - - -56)。因此,建议pps可能基本计算模块中扮演至关重要的综合任务在健康和患病的条件。

图3

图3神经胶质细胞、细胞外基质和神经元建立突触penta-partite (pps): penta-partite突触是至关重要的组件的大脑Hyper-Network(布氏硬度)节点和周围脑组织液(BIF)通道,允许一个控制信号的突触之间的交换和细胞外液。应该注意的是,一些非常普遍的信号作为电磁场不需要BIF渠道到达PPS组件。而神经元、星形胶质细胞和细胞外基质的结构组成突触,小胶质细胞可以在瞬态主要涉及功能调节作用在正常大脑突触体内平衡和疾病。修改(2)。布氏硬度,大脑Hyper-Network;BIF,脑间质;液体,GNs胶质网络;得到的神经网络。

图4

图4主要的示意图表示morpho-functional penta-partite突触的功能(PPS)。星形胶质细胞、细胞外基质和神经细胞和小胶质细胞建立pp。VT pps信号可以达到通过脑组织液通道(BIF渠道)侵犯他们。突触后,除了经典的预处理和pp的综合功能的基本重要性的几个分子组件表示的计划,和小胶质细胞因子/趋化因子参与了疾病的脑内稳态和稳态损失。修改(2,44)。凸轮细胞粘附分子,电磁场,电磁场;卫生计量系统网络、水平分子网络;NT,神经递质;VMN垂直分子网络导致信号转导;VT,体积传输;WT、线路传输。

通过影响BIF的渗透性通道控制信号侵犯突触,perisynaptic星形PPS流程规范事件的多样性。此外,其他高普遍pps信号可以达到。在这种背景下一些线索应该提到的,即电磁场、生物光子,氧气和二氧化碳,和一氧化氮气体传感器,因为它们可以调节morpho-functional方面的各种网络上面所提到的,感人至深penta-partite突触(57- - - - - -60)。特别是,随着电磁场而言,他们是由神经活动和施加电压的直接行动传感器的电压门控钙通道参与神经递质的释放(61年- - - - - -64年)。在这种背景下播放neuro-connectomes的概念提出了描述这些高度普遍的信号可能会如何影响大脑处理信息网络特别是在小型化高水平(2)。播放neuro-connectomes,实际上,可以调节纳米等“计算节点”RMs pps (图4)(2,44,58)。²

膜受体复合物,因此,建议作为主要集成商能够将多个细胞外信号转换成适当的细胞生化反应(37,41,65年)。这些方面,打开新的可能性解决TP,将在某种程度上详细的在接下来的部分中。³

3所示。Allosterism receptor-receptor交互:一个新的球员来解决“目标问题”

不同的突触后解码过程可以从corelease不同的结果从突触前神经递质(信号)终端。通常,不同化学发射器包装在单独的突触囊泡的数量,因此可以发布多个信号在一个适当的刺激。然而,多个信号也可以释放的情况下两个或两个以上的不同化学发射机存在于相同的囊泡(66年)。监管机制导致co-transmitter包装还没有完全澄清(67年- - - - - -70年)。这些发射机信号可以被不同的解码机制前和突触后级别(66年,71年)。

这些机制包括分子网络(见(72年)审查),也称为水平分子网络(休斯顿)(图4);它们位于突触前和突触后膜microdomains元素,并在相关的神经胶质细胞的膜。下午可以作为“智能设备”,因为他们不仅可以感知细胞外和胞内环境的不同组件还multi-facet等penta-partite化学突触的结构,例如,细胞外的分子网络的组件(图1,3)。

一个至关重要的角色在休斯顿可能由GPCR复合物。给定GPCR或不同GPCRs可以存在于质膜单体、二聚体或低聚物和不同分子安排功能有重要影响。事实上,在视图的变构效应现象,GPCRs休斯顿水平作为高度塑料综合运营单位自allosterism造成RRIs可以不同调制(2,40,72年- - - - - -75年)。事实上,“变构效应”可以被描述为生化现象,允许传播,内部和相关大分子之间的信息从效应结合在一个遥远的地方功能地方GPCR受体激动剂结合(76年)。因此,复杂的大分子允许监管活动的外观,通过小说的大分子组装、属性(见(34)和提到的参考书目同此)。因此,在这种情况下常常被著名的莫诺的句子说“变构效应”对蛋白质功能应该被视为“第二生命的秘密,只因为它是第二重要的遗传代码(77年- - - - - -79年)。作为我们小组讨论了在以前的论文,orthosteric的行动和变构GPCRs的配体,形成一个装配提供细胞解码装置和复杂的动力学(80年调制)的绑定,G-protein-mediated信号和选择性,受体脱敏,切换到β-arrestin-dependent信号(见(81年)最近的一次审查)。

在这种背景下,受体形成复杂的后果值得考虑GPCR-based药物发现;在临床试验中有几个变构调节器(82年)因此显示的潜在变构调节剂GPCRs在多种中枢神经系统疾病(83年)。除了减少副作用(83年),变构配体可以提供更大的受体亚型选择性以及颞选择性(82年)。在这方面,小说特定的变构变构网站敏感目标可能出现在产生的四级结构组装的受体原体。选择性配体可能存在特定的受体结构,它只存在于heteromeric上下文;这种可能性进一步扩大的可能性调制解码流程(见(84年)审查)。事实上,那些变构绑定网站有吸引力的药物开发目标(40,72年,74年,85年)。没有晶体结构的GPCR heteromers除了细胞外的域类C的heteromers GPCRs (86年- - - - - -89年)有可靠的四聚物的模型报告类GPCR heteromers (90年- - - - - -95年)。

很明显,推测蛋白质-蛋白质之间的关系,co-localization的证据(即。,近距离(< 10 nm)细胞膜的水平了。因此,co-localization两个GPCRs和解码过程的相互作用是初步的实验证据需要评估RRI (31日,73年,96年)。因此,早期的证据在RRIs间接证据是基于两个受体通过计算机辅助的粗co-localization采用图像分析。生化方法导致的结果表明,膜的准备从离散的大脑区域,配体结合的两个受体heteromer调制绑定到另一个受体(96年,97年);看到(81年)审查)。这样的证据进一步支持的功能进行研究在活的有机体内评估的功能相关性在体外发现在生理条件和中枢神经系统疾病的动物模型(31日,98年- - - - - -101年)。在过去的几十年里,一些生物物理技术已经开发,允许直接演示不仅密切(< 10 nm)的空间距离也直接在神经元和神经胶质细胞膜受体之间的相互作用。在这种背景下特定相关的实验方法是:能源transfer-based方法、双分子的发光或荧光互补、全内反射荧光显微镜、荧光相关光谱,coimmunoprecipitation,基于双价配体和化验原位接近结扎化验((41,102年),因此包括参考书目)。我们意识到一些协会的受体形成异源表达系统中可能不存在在活的有机体内,解决特定位置的细胞的受体可以避免一些heteromers。因此,它似乎至关重要的取证RRIs的本地GPCRs heteromers通过物理化学和功能的方法。

RRIs的让我们简要地研究一些特殊方面由于GPCRs齐聚反应集中在细胞形成PPS的RMs的概念。

当然可能没有受体受体colocalization heteromerization也可能没有变构RRIs heteromerization,当亚基相互作用不会导致其他亚基的构象变化复杂(103年)。然而,RMs特别是在PPS布氏硬度可能至关重要的节点,因为这些塑料马赛克也可以进行重组,包括添加新的蛋白质(“入场券”的马赛克通过,例如,VT的Roamer-Type (5,74年,104年))或改变其拓扑结构和秩序的扩散变构信号的马赛克(的讨论主题和“中心受体”的可能作用RMs见下文)(40,74年,75年,105年)。

RRIs不仅造成明显影响的识别/解码过程二聚体对单体也已经证明iso-receptor二聚体可以有一个清晰的认识的转变对于iso-receptor单体/解码特征。例如,k-δ和δ-μ阿片受体形成显示转变(k,δ或μ单体)受体亲和力和细胞反应阿片类分子(106年,107年)。另一个引人注目的发现是开关检测到的D₁r d₂R heteromer从Gs(多巴胺D₁R)和多巴胺Gi / o (D₂耦合(R)《Gq》/ 11108年)。因此,也简单的RMs,这样的二聚体,显示先前未知的属性对组件单体;此功能突显了RRIs的可能至关重要的作用,特别是在PPS在组件的“智能接口”额外的沟通——和胞内环境。事实上,几种机制允许不同在RMs综合过程由三个或三个以上GPCRs,这一事实让我们提出一个“集线器”受体的存在,在某种程度上坐标的激活各种组件添加一个新的塑料能力马赛克(105年,109年)。因此,它提出了定义一个GPCR的RM作为“中心受体”,如果它有以下特点:

1。它与多个合作伙伴RM的受体或与质膜相关蛋白;

2。至少在某种程度上,它可以控制一系列顺序根据单个组件的马赛克马赛克的综合作用。

这个场景中添加一个新图层brain-wide以来大脑连接连接现在可以描述宏观尺度,细观微尺度和纳米级水平(连接体概念见(110年,111年))。我们一直特别感兴趣和参与调查的综合机制相互释放和解码流程的多个信号在细观,微尺度和纳米级水平特别是考虑到pps和RMs (2,6,112年,113年)。

在这种背景下,我们的目标是计算节点关联的morpho-structural特征布氏硬度与WT和VT多方面的沟通模式的方式让综合的行动。正如上面指出的,建议进一步研究应探讨可能的至关重要的作用,变构相互作用在RMs位于神经元和神经胶质细胞,尤其是在PPS。

神经元和神经胶质细胞之间的串扰发生由于WT和VT,就是明证,例如,腺苷receptors-mediated信号。事实上,腺苷是神经元和星形胶质细胞释放的允许RMs包含四个腺苷酸受体之间复杂的互动可能出现在两个细胞类型(114年,115年)。腺苷酸受体被认为是目标几个外围疾病,主要心血管(116年,117年),而且对各种神经精神疾病(118年,119年)。应该强调,尽管腺苷存储在突触囊泡释放并没有完全澄清和模式(120年- - - - - -123年),化合物可以调节神经递质释放/再摄取和神经传递本身,其他,行动涉及神经元兴奋性突触可塑性(124年- - - - - -129年)。同意多方面的腺苷行动,它已经表明,腺苷酸受体,尤其是通过神经胶质和神经元之间RRIs,可以调节和glia-glia细胞间的沟通,不仅对突触活动也产生了重要影响对大脑网络综合功能。因此,很明显的变构调节器上的潜在相关性调查RMs包含腺苷酸受体局部神经元和神经胶质细胞表面(41- - - - - -43,94年,130年- - - - - -135年)。

在下一节将讨论这一重要主题强调的潜在影响的设计新的药理方法对抗神经精神疾病(42,43,74年,133年,136年,137年)。

4所示。小说药理方法基于受体针对变构网站马赛克:专注于腺苷酸受体

正如上面指出的,通过几组(83年,129年)的一种新方法来推进解决TP是开发变构调节器能够选择性地支持或减少所选iso-receptor orthosteric配体反应。因此,变构调节器尤其是iso-receptors在RMs代表一种新的治疗方法可能减少副作用的附加值而古典受体受体激动剂和拮抗剂。

提供治疗的好处,变构调节器可以被认为是基于三个属性被Korkutata概述et al。(129年)

1。亲和力调制的绑定orthosteric配体受体;

2。调制orthosteric引发的解码信号的受体配体;

3所示。可能影响的变构调制器受体构象和/或膜位置没有orthosteric配体。

后者财产往往是低估了,尽管它可能扮演重要的角色在RMs的形成和位置在细胞膜的水平。

变构调节器可以至少有三种不同影响orthosteric结合位点作为受体激动剂/拮抗剂的亲和力和有效性而言,即可以是积极的,消极的或中性的变构调节剂(138年)。中性变构调节器没有影响orthosteric配体的亲和力/功效但通过占领变构结合位点抑制积极/消极的活动变构调节器。

总结,因为信号的综合行动RMs是基于inter-GPCRs交互,变构调节器可以扮演重要角色在至少部分地解决TP。换句话说,变构调节器可以提供一个新的视角来解决“选择性问题”,即。,how to hit only the proper target avoiding side effects due to targeting receptors in cells located within not altered brain areas. In view of the possible crucial role of RMs at this BHN node, the most suitable “allosteric drugs” would be those acting on GPCRs (tesserae) of the RMs especially at PPS. In this context it is important to briefly report some experimental evidence supporting the relevance of the allosteric modulations of adenosine receptors in RMs resulting in marked modulatory shifts in their integrative actions.

结果所提供的一个例子是在CHO细胞稳定与多巴胺co-transfected D₂和腺苷₂受体。这两个受体之间的相互作用是第一个报告类GPCRs (139年,140年)。

在CHO细胞表达₂- d₂受体heteromer,同型半胱氨酸(Hcys)选择性地降低了内化这些heteromers D2受体受体激动剂引起的刺激。重要的是要强调Hcys不干扰或阻止的heteromerization₂和D₂受体,这表明Hcys可能表现得像一个调制器的变构之间的能量传输过程的两个合作伙伴(见图5)(74年,105年,141年)。因此,Hcys充当变构调制器,特别结合特别的(变构)结合位点提供heteromer的结构。

图5

图5修饰符的可能存在的变构在受体heteromers沟通渠道。变构沟通heteromers受体(受体马赛克,RMs)可以调节修饰符。变构通路连接₂与维₂受体,同型半胱氨酸(Hcys)可以调节heteromer综合行动。左面板:Hcys变构结合位点是一个抗原决定基的ICL3 D2-R,因此它可以有效地调节三分之二的领域参与绑定口袋里的D₂受体(实验过程见(141年))。以来的重视这一发现可以表明一个新的药理方法产生一个偏压RMs行动参与帕金森病。局域网et al ., 2006 (142年);Agnati et al ., 2006 (141年)。哒,多巴胺;ECL细胞外循环;ICL,细胞内循环;帕金森病,帕金森病;TM,跨膜。

值得注意的是,Hcys之前报道的变构调制不同的系统关联的本地受体的表达了在星形胶质细胞形成Hcys降低D₂受体介导的抑制谷氨酸释放没有改变₂- d₂受体相互作用;事实上,一个₂受体介导多巴胺拮抗作用行为是维护图6)。这些研究结果,讨论也在最近发表的论文,有可能探索小说,glia-mediated策略解决神经退行性和功能性布氏硬度疾病如帕金森病(136年,143年)。事实上,抑制星形D₂受体介导的信号由一个₂受体受体激动剂可能导致纹状体glutamatergic传播障碍通过增加细胞外谷氨酸水平。因此,星形₂- d₂受体heteromers可以控制一个合适的目标,通过变构调节器,纹状体谷氨酸在帕金森病传播。

图6

图6表示星形的₂- d₂受体heteromers纹状体。共焦图像显示免疫荧光染色与星形胶质细胞标记星形胶质细胞胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)从成年大鼠纹状体片。的存在₂- d₂纹状体的星形胶质细胞在受体heteromers证明perisynaptic过程和星状小枝(42,137年)。激活一个₂受体在heteromer阻止D的影响₂受体激活(42);细胞内同型半胱氨酸(Hcys)表现为变构D2受体的拮抗剂而保持₂- d₂交互(136年)。heteromers参与控制的谷氨酸释放流程(42,136年)。研究结果表明₂- d₂受体heteromer可能扮演重要的角色在纹状体功能模块控制glutamatergic传输,支持战略目标的勘探heteromers解决神经退行性和纹状体功能障碍。黄色箭头:变构对立;红色箭头:抑制疱疹谷氨酸释放。

因此,Hcys D2沉默在星形级别可以有效目标的上下文中被认为是经典的治疗目的,尤其,减少帕金森病发病neuro-inflammatory级联(74年)。

5。结束语

很明显,每个组件的布氏硬度可以药物治疗的目标,但是组件在一个综合经营的模式更适合药物开发的目标。适当的药物治疗可能是那些引发协同效应补偿morpho-functional改变中枢神经系统疾病。例如,细胞表面上的动作(例如,脂质筏)会影响RMs组合和组合,因此信号的识别和解码流程。例如,RMs可以调制电磁场和流浪者类型VT以来,如上所述,micro-vesicles GPCRs可以转移/交换。然而,评价药物有效性和副作用可以在poly-therapies包括药理和后备手段更加困难。

根据本文中讨论的提议,一个理性的可能的方法是基于“目标问题”:

1。仔细调查通过布氏硬度的不同诊断技术结构改变的综合机制;

2。检测生化指标(特别是在PPS级别)中扮演着重要的角色功能失调,特别强调GPCRs;

3所示。发展的变构调节器作用于目标GPCR-containing大分子复合物RMs恢复适当的PPS的函数。

至于药物的发展作用于选择GPCRs而言,药物作用于二聚体的发展,因此二价配体也被考虑(144年- - - - - -153年)。二价配体由两个pharmacophoric实体联系在一起的一个适当的间隔。以这种方式应该是可能的目标GPCR heteromers由足够的强大,receptor-selective药效团。一个潜在的缺点可能是化合物的水解前到达中枢神经系统。

此外,值得评估药物的疗效目标heteromers GPCRs组成的神经递质/ gliotransmitters和GPCRs细胞因子和趋化因子。这些不同类型的受体的结合在RMs PPS,让小说发展的可能性非常选择性变构调节剂;这种策略可能会收购集成在PPS信号的相关性,即当激活小胶质细胞在邻近的神经元和星形突触结构(51,52,55,56)。事实上,heteromers由趋化因子和阿片受体淋巴细胞的质膜或细胞模型提供了新颖的功能属性针对阿片类药物和趋化因子(154年- - - - - -156年);参见(157年))。

总结,药理学,旨在反对神经精神疾病需要回顾目标选择标准,包括综合模块中形态学和/或功能改变的疾病。从这个意义上说,实验调查应该开发,寻求能够恢复的过程,至少部分,生理条件没有导致严重的副作用。结构域的变构调节剂开发选择性GPCR heteromers似乎是一种非常有前途的战略。

作者的贡献

所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

这项工作是由FFABR(洋底di finanziamento / le attivita基地di ricerca;MIUR-Italy)毫米,由格兰特pid2020 - 126600 - ob - i00由西班牙MCIN AEI / 10.13039 / 501100011033射频,适当的,由“ERDF让欧洲的一种方式”,由“欧盟”或“下一代欧盟/ PRTR”射频,博洛尼亚大学(博洛尼亚大学RFO PC)和由FFABR(洋底di finanziamento / le attivita基地di ricerca;CC MIUR-Italy)。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

缩写

BIF、脑组织液,布氏硬度,大脑hyper-network,中枢神经系统。中枢神经系统,D₁R,多巴胺D1受体,D₂R,多巴胺D2受体,GPCRs, G protein-coupled受体,Hcys,同型半胱氨酸,休斯顿,水平分子网络,PPS, penta-partite突触,RRIs, Receptor-Receptor交互,RMs,受体马赛克,TP,目标问题,VT,卷传输、WT、线路传输。

脚注

^应该强调,在这个简单的突触传递方案导致突触后神经元的“发射/停火”McCulloch和皮特提出了一个理论模型基于布尔逻辑的中枢神经系统(15),几十年来一直灵感的源泉的中枢神经系统的理论模型综合函数(16)。
^一个有趣的评论RRIs的生物化学和也是一个非常有价值的文化讨论这个主题中可以找到40。
^知识目标的区域分布和它的存在在不同的中枢神经系统细胞类型(和在不同亚细胞室)是关键的重要的解决TP和前景的治疗方法的疾病,大脑的一个地区,或者一个机制。另一方面,理解不同的细胞类型的节点之间的关系的复杂性促进大脑综合功能是理解的先决条件的机制,可以在病理条件下目标。PPS在不同的细胞类型收敛甚至信号从远处可以整合,代表了节点信号集成导致系统功能,或功能障碍的疾病。关注PPS可能会打开一个新的模式来解决TP,通过更好的理解病理条件,因此通道的机制。

引用

1。黑色的j .前言。:高贵的D,博伊德车,编辑。逻辑的生活:综合生理学的挑战。纽约:牛津大学出版社(1993)。

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2。Agnati低频,Marcoli M,莫拉克,树林,赶走d .大脑“hyper-network”:关键作用的神经网络集成的主要生产商大脑行为尤其是通过neuroconnectomics“播放”。J神经闪络(2018)125 (6):883 - 97。doi: 10.1007 / s00702 - 018 - 1855 - 7

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