迷你评论文章

前面。凹痕。地中海,2022年8月11日
秒。牙髓学
卷3 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fdmed.2022.985558

回顾il - 1信号在根尖牙周炎的发展

Kento Tazawa^1、2,

珀尔马费伊Azuma压力机¹,

尚子Furusho³,

菲利普Stashenko^{4 *} ^__和

Hajime佐佐木 ^{1 *}

¹牙体,恢复科学和牙髓学,密歇根大学牙科学院的安阿伯市,美国
²纸浆生物学系和牙髓学,口腔卫生分工科学,医学和牙科科学研究生院,东京医疗和牙科大学(TMDU),东京,日本
³口腔颌面病理学、生物医学和健康科学研究生院,广岛大学、日本广岛
⁴部门平移牙科医学和牙髓学、波士顿大学高盛牙科医学院的,美国波士顿,MA

根尖牙周炎(美联社)发展由于牙髓的细菌感染的免疫反应,以及各种细胞因子参与美联社的发病机理,与白介素1 (IL)被认为是一个关键的细胞因子。il - 1的作用在美联社的发病机制研究。众所周知,il - 1的表达在根尖周的病变与美联社的发展密切相关。il - 1是一个强大的骨吸收细胞因子,诱导破骨细胞形成和激活。因此,抑制其信号与il - 1受体拮抗剂(IL-1RA)导致根尖周的病灶大小的减少。另一方面,抗细菌感染的细胞因子il - 1也是中央通过激活先天免疫反应。因此,一个完整的il - 1信号导致失败的损失限制细菌的传播,从而加剧了美联社。在活的有机体内,il - 1表达管制十分严格,其信号调制优化免疫反应。肥胖会导致系统性轻度慢性炎症,增加心血管疾病的风险,肾和其他疾病。在实验诱导美联社,肥胖显著增加根尖周的骨质流失,尽管这种现象的潜在机制仍不清楚。最近的技术创新使比以前更全面和详细的分析,导致新见解IL-1RA的作用在调节il - 1信号和调制顶端病变进展肥胖。在这次审查中,我们提供一个简要的概述il - 1的功能在美联社开发中,特别强调正常体重和肥胖状态的最新发现。

介绍

根尖牙周炎(美联社)包括慢性炎症和牙槽骨丢失。Kakehashi等人首次证明美联社是由牙髓的感染引起的。老鼠中维护传统的微生物环境开发的纸浆曝光后牙髓坏死和根尖周的炎症;在无菌环境中,果肉仍然至关重要,没有根尖周的骨破坏,暴露纸浆和牙本质桥形成,说明组织再生能力没有感染(1)。

为了应对感染、复杂混合免疫细胞迁移到受感染的网站。第一个中性粒细胞浸润,紧随其后的是单核细胞/巨噬细胞,随后通过淋巴细胞(T、B和自然杀伤(NK)细胞](2,3)。这些细胞天然免疫与适应性免疫中扮演关键的角色。先天免疫包括非特异性反应之前,不需要抗原致敏。吞噬细胞是天生的反应的关键;中性粒细胞和巨噬细胞吞噬细菌,NK细胞消除感染细胞。天生的细胞也产生炎性细胞因子,调节免疫和结缔组织细胞活动(4- - - - - -6)。消除病原体和建立免疫记忆,适应性反应激活抗原帮助者CD4 +, CD8 +细胞毒性T细胞、B细胞和浆细胞产生抗体(7,8)。先天免疫系统最后消除细菌,凋亡/坏死细胞和碎片。这些反应正是由复杂的细胞因子网络。

主要细胞因子从而保护牙髓和牙周组织感染;然而,cytokine-activated免疫和炎症反应引起组织破坏,尤其是骨吸收(9,10)。关于骨吸收,霍顿等人首先报道,免疫细胞会影响破骨细胞活动在1972年。破骨细胞活因子(白痴),一个强大的刺激器监测骨吸收,是人类外周血白细胞释放的有丝分裂原刺激植物凝集素,或抗原物质存在于人类牙菌斑(11)。1985年,呆子随后纯化同质性和测序,并证明是相同的interleukin-1-beta (IL-1β)。后来证明macrophage-derived il - 1是一个杰出的中介发展中骨破坏性的根尖周的病变(12- - - - - -15)。这些和其他基本研究免疫系统之间的相互作用和骨后牙髓的感染已经在建立重要领域近年来。这些基本的研究提供了一个理论的临床研究il - 1 / il - 1信号在美联社和基础解释他们的结果(16- - - - - -22)。

肥胖是最常见的非传染性疾病之一,易诱发各种疾病,包括高血压、2型糖尿病(DM)、血脂异常、冠心病(23,24)。与肥胖相关的发病率增加是一个全球公共卫生问题(25)。除此之外,肥胖的人更容易感染比非肥胖同行发展严重并发症常见的感染(26)。美联社是最常见的口腔传染病之一。在DM科目,肥胖是最大的风险因素,根管治疗成功的减少,在牙齿与美联社(27,28)。此外,啮齿动物食源性肥胖(戴奥)模型的研究显示,肥胖促进实验的进展和严重性美联社(29日- - - - - -31日)。然而,肥胖的潜在机制(s)改变了免疫反应在美联社尚不清楚。

作为未来的基础和临床研究的背景,这个迷你回顾的目的是首先重申il - 1的作用信号发展的AP在倾斜状态,然后为可能的机制提供新的见解的扩张根尖周的骨破坏与肥胖有关,根据最新的实验结果。

il - 1信号是中央在根尖周的病变发展途径

11细胞因子il - 1的家庭包括:7促炎介质(IL-1αIL-1β,地震,IL-33, IL-36α,IL-36β,和IL-36γ),4抗炎细胞因子(il - 1受体拮抗剂(RA), IL-36RA IL-37,和IL-38) (32)。每个家庭成员都绑定到一个特定的主要受体相结合与共同受体转导促炎和抗炎活性。主要包括il - 1受体1型受体(IL-1R1) IL-1R2, IL-1R4 IL-1R5, IL-1R6。共受体包括IL-1R3 IL-1R7、IL-1R8 IL-1R9和IL-1R10 (32,33)。IL-1α、IL-1βIL-1RA的主要成员是调节根尖周的病变的发展,和他们的角色已经被充分研究过。相比之下,其他家庭成员的角色发展的美联社没有系统地评估。

IL-1α和IL-1β编码IL1A和IL1B分别在人类(34)。两种亚型结合IL-1R1和显示类似的生物活动,包括免疫细胞激活(33,35)。il - 1也密切参与骨形成(36)和吸收(12,15)。il - 1抑制成骨细胞结节形成的剂量依赖性的方式(36)。il - 1强烈间接促进破骨细胞分化诱导的表达NF-κB配体受体激活剂(RANKL;肿瘤坏死因子配体超家族成员在成骨细胞(11)37)。il - 1直接诱发的融合单核pre-fusion破骨细胞,增强破骨细胞功能(吸收pit-forming活动)(38- - - - - -40)。此外,激活NF -κ由il - 1 B提升延长破骨细胞生存(41,42)。然而,IL-1αIL-1β在许多方面都有所不同。首先,物种在根尖周的病变中表达的差异。在啮齿动物病变,IL-1α而不是IL-1β(主要对碘氧基苯甲醚43,44)。相比之下,人类根尖周的IL-1β渗出物的蛋白质水平是IL-1α的两倍(45)。此外,骨吸收的力量IL-1βIL-1α的13倍,一只老鼠试验系统(10)。其次,根管治疗后表达水平是不同的。在根尖周的治疗后,水平IL-1β渗出液减少,而IL-1α水平增加。这表明IL-1αIL-1β可能愈合过程中发挥不同的生理作用(45,46)。在这方面,这一发现bacteria-induced IL-1βIL-1RI-myeloid分化因子88 (MyD88)信号是必要且充分的,有效的伤口愈合和组织再生(47)很有趣。第三,IL-1β不能绑定到IL-1R1除非是裂解成它的生物活性的成熟形式。相反,IL-1α前体可以绑定并激活没有蛋白质水解的il - 1受体(48)。

il - 1的表达水平,积极扩展相关的骨破坏和美联社的严重性。IL-1αmRNA和蛋白表达中确定鼠根尖周的早期病变的发展,增加水平发现牙髓感染后7天(43,44,49)。更高水平的IL-1α在人类发现和IL-1β根尖周的比轻度炎症病变严重的炎症(50,51)。在根尖周的病变,il - 1是由各种细胞,包括巨噬细胞、成纤维细胞、多形核白细胞,内皮细胞,成骨细胞和破骨细胞在感染(44,49)。在这些细胞,巨噬细胞il - 1的主要来源。Macrophage-derived il - 1中扮演着一个关键的角色在根尖周的免疫力。IL-1βIL-1α分别为1000和75倍更有效在刺激骨吸收比TNFα或TNFβ分别(淋巴毒素)在体外(10)。此外,il - 1中和提取物显著降低骨吸收活动根尖周的组织外植体,而TNF-α中和没有效果(13,15)。

这些研究集中在bone-destructive il - 1的影响,但il - 1也保护宿主细菌后早期的挑战。抗体介入中和IL-1α和IL-1β导致未能包含男性而不是女性感染牙髓的老鼠,导致orofacial脓肿和脓毒症(52)。切除卵巢的老鼠也会患上败血症,但受到雌激素植入。因此,il - 1信号加强与主要吞噬细胞雌激素信号增强的抗菌活动导致感染本地化。IL-1R1缺陷小鼠相同显示严重骨破坏和脓毒症后牙髓的感染(53,54)。综上所述,il - 1信号的严重不足导致感染控制不佳,传播感染,提高骨破坏。

后续研究使用IL-1RA证实il - 1之间的相关性和骨吸收。IL-1RA,由巨噬细胞和单核细胞(55),竞争性阻断il - 1的作用。IL-1RA结合IL-1R1亲和力与等于或大于IL-1α和IL-1β但不激活下游信号(34,55,56)。IL-1RA抑制根尖周的病变发展有重大的影响。Stashenko等人证明了14天IL-1RA治疗可以抑制约60%病变发展(57)。维护il - 1和IL-1RA平衡防止过度炎症和骨破坏。一旦这种平衡被打破了,炎症和组织损伤可能恶化(58)。阻止IL-1-mediated骨吸收体外老鼠胎儿长骨头和鼠标新生儿calvariae需要大约10倍和100 - 1000倍IL-1RA il - 1,分别为(59)。在根尖周的病变,IL-1RA更丰富的il - 1(意味着IL-1RA: IL-1β率= 128:7)。有趣的是,渗出液从人类病变症状包含IL-1RA IL-1β比显著低于渗出液从无症状人类病变(22)。综上所述,当地的il - 1平衡和IL-1RA根尖周的病变发展都是至关重要的。

在根尖周的病变细胞因子网络集中在il - 1信号

巨噬细胞是参与细胞因子网络的主要玩家,并分泌各种免疫调节介质,包括il - 1 (35,60)。TNF-α巨噬细胞表达的是另一种促炎细胞因子(61年)和增加在根尖周的病变(44,49)。TNF-α促进从小鼠居民腹膜巨噬细胞il - 1的分泌在体外(62年)和增加osteoclastogenesis上调RANKL (63年,64年)。然而如上所述,TNF-α本身并不多的骨吸收il - 1亚型,和TNF-α缺乏的老鼠表现出类似的根尖周的野生型控制病变大小(65年)。

1型辅助的角色(Th1)细胞因子(γ干扰素(IFN-γ)、白介素,地震)和Th2细胞因子(il - 4、il - 6、il - 10)在根尖周的骨破坏也被评估。IFN-γ、il - 12和地震加强炎性信号(66年- - - - - -68年在根尖周的病变)和他们的表达增加(43,69年,70年)。IFN-γ调节macrophage-derived il - 1的表达,但其效果并不一致。IFN-γ促进分泌的il - 1 LPS-stimulated人类巨噬细胞在体外(71年),而抑制il - 1在老鼠生264.7巨噬细胞(72年)。白介素诱发Th1细胞发展,地震,白介素,激活产生IFN-γestablished-Th1细胞。因此,il - 12和地震被认为是促炎细胞因子,促进1型反应(67年,73年)。然而,先前的研究表明,基因il - 12的淘汰赛中,地震,IFN-γ都表现出类似病变大小野生型控件(65年,74年)。重组IL-12-infused野生型老鼠也显示类似的骨吸收的控制。这些发现与IFN-γ没有证实在另一项研究报道,IFN-γ-deficient⁽⁻⁻⁾比野生型小鼠出现根尖周的损伤更大的动物(75年)。il - 1的表达水平在根尖周的病变在这些老鼠持平(74年)。总的来说,这些结果表明,这些细胞因子具有非冗余功能的调节根尖周的骨吸收。

另一个macrophage-derived细胞因子il - 6,也发现红肿根尖周的组织(76年,77年)。它的表达被发现是暂时性的增加感染后14天,减少在慢性阶段(43)。il - 6是一个著名的促炎症细胞因子,促进骨吸收通过osteoclastogenesis (78年- - - - - -80年)。最近的研究表明,il - 6也有抗炎作用通过促进巨噬细胞IL-1RA分泌(81年)和成骨效果提高成骨细胞分化(82年- - - - - -84年)。此前,il - 6在根尖周的损伤的保护作用在活的有机体内。骨破坏在il - 6显著增加^−−/小鼠与野生型小鼠(69年,85年)。il - 6抗体介入中和也增加了骨吸收而未经处理的控制。在il - 6^−−/老鼠,增加骨吸收重要的是与破骨细胞计数和il - 1的表达在根尖周的病变,和反向消炎il - 10表达(69年)。

il - 4和il - 10都增加了在根尖周的病变(69年)。il - 4是一种抗炎细胞因子在炎症(多效性的角色86年,87年)。所产生的强效抗炎细胞因子il - 10,调节性T细胞(Treg)、巨噬细胞、树突状细胞、Th - 2细胞,以及Th1细胞等免疫细胞(88年- - - - - -90年)。然而,il - 4和il - 10对巨噬细胞有不同的抗炎作用。在巨噬细胞刺激口腔病原体,重组il - 10抑制IL-1α生产,而重组il - 4无显著抑制效果(91年)。符合这些在体外发现,il - 10^−−/小鼠表现出明显更多infection-stimulated比野生型老鼠骨吸收,以及明显升高il - 1生产在根尖周的炎症组织中(91年)。相比之下,根尖周的病变大小il - 4之间没有区别^−−/和野生型小鼠(75年,91年)。

IL-17是多向性的Th17细胞产生的细胞因子诱发大量的促炎介质(92年)。的表达IL-17增加在侵染诱导根尖周的病变(65年),在有症状和无症状明显高于病变(93年)。IL-17诱发人类巨噬细胞产生和分泌促炎细胞因子IL-1βTNF-α在体外(94年)。IL-17A^−−/老鼠对根尖周的病变与野生型控件(65年)。然而,IL-17受体缺失型(IL-17RA^−−/)相反表现出显著增加小鼠骨破坏和炎症。在IL-17RA il - 1的表达显著调节^−−/病变在活的有机体内和IL-17RA^−−/巨噬细胞在体外。IL-17RA的病灶大小^−−/老鼠是减少IL-1β中和(95年)。IL-17A利用两个IL-17受体,IL-17RA有四个配体(96年),因此,该系统必须精心分析理解这些数据。然而,IL-17RA信号可能在根尖周的损伤具有保护作用通过il - 1信号和中性粒细胞启动。

表1综述了细胞因子的影响或受体缺陷/慢性根尖周病变中和。尽管很难评估每个细胞因子的影响,因为他们的复杂的相互作用(97年),超过了实验模型表明,抗炎细胞因子il - 10等,在较小程度上,il - 6,是显性的冗余功能,而美联社炎性细胞因子在免疫调节。此外,il - 1水平之间的正相关和病变大小意味着il - 1是一个主要的细胞因子在根尖周的损伤扩展和一个有用的生物标志物来评估炎症。

表1

表1。缺陷的影响/慢性根尖周病变中和每个细胞因子或受体。

慢性根尖周病变的影响肥胖和糖尿病

现在人们普遍认为,肥胖会导致系统性轻度慢性炎症(98年)。如上所述,肥胖会增加严重的炎症的风险(26),易诱发术后和院内感染的发展,以及严重的并发症常见的感染(98年,99年)。肥胖还会增加严重的病毒感染症状和预后不良,包括冠状病毒疾病2019 (One hundred.)。在口腔中,肥胖与牙周炎的发病率和严重程度(101年)。Deshpande等人报告说,肥胖加剧牙龈指数,探测深度、牙龈萎缩、附件和临床水平比非肥胖患者(102年)。

糖尿病,肥胖并发症,糖尿病也有负面影响在美联社。减少牙髓学的治疗的成功率与美联社术前的牙齿,和增加治疗后的牙齿脱落的风险(27,28,103年- - - - - -105年)。根据之前的在活的有机体内啮齿动物的研究中,肥胖在实验性诱导美联社显著增加骨质破坏(29日- - - - - -31日)。正如在下一节中所讨论的,一些潜在的机制obesity-induced炎症已经提出,但实际作用机制尚不完全清楚。

的潜在机制obesity-exacerbating根尖周的骨破坏

许多研究提供证据表明肥胖改变免疫反应。在肥胖,白色脂肪组织巨噬细胞显著积累(106年,107年);和积累了巨噬细胞的表型具有促炎症M1-polarized状态,而居民老鼠巨噬细胞在精益pro-resolving M2表型(108年- - - - - -111年)。M1-dominant脂肪的巨噬细胞可能开发一个炎症环境(112年)。促炎细胞因子的循环水平,包括TNF-α,il - 6, IL-1β高架在肥胖受试者(113年,114年)。慢性暴露于这些细胞因子可能导致胰岛素抵抗导致高血糖症(115年,116年)。此外,血清脂肪tissue-derived细胞因子的水平,发病和脂联素也改变处于肥胖状态。肥胖的脂肪组织增加发病炎症,包括瘦素、抵抗素,visfatin, il - 6, TNF-α,和单核细胞化学引诱物蛋白1,减少抗炎发病时,包括脂联素、omentin, il - 10、il - 4。adipokine生产可能改变细胞免疫功能的失调,导致慢性低度炎症和疾病病理学(117年- - - - - -118年 119年)。肥胖的人口也会增加CD4 +和CD8 + T细胞激活脂肪组织(120年),可以显著减少循环T_注册细胞(121年- - - - - -123年),可能维持轻度慢性炎症。此外,肥胖诱导胸腺退化和收敛的T细胞,损害受损的免疫反应,增加感染的风险和严重程度(124年)。

如上所述,肥胖对免疫功能的影响是多方面的。然而,目前尚不清楚肥胖是如何与根尖周的骨破坏的扩张。因此,我们小组检查可能的途径参与了肥胖的骨质流失使用bulk-mRNA下一代测序分析。全面的基因表达分析显示,在总共15029表达基因,只有51个差异表达在根尖周的病变DIO-B6老鼠和精益控制。其中,Il1rn编码IL-1RA显著下调(Log2褶皱变化=−1.18,错误发现率(问值)= 0.0002)。与此同时,Il1a,但不Il1b,也降低了(−0.994倍,问= 0.046)(31日)。这些结果说明戴奥损害IL-1RA-dependent稳态抑制il - 1的信号,至少在当地的环境。

系统,显著提高血清il - 1的水平(114年,125年)可能导致恶化的胰岛素抵抗肥胖的条件下(116年)。然而,由于缺乏显著变化的表达il - 1信号基因,包括NF -κB,在美联社(31日),系统增加了美联社的il - 1可能效果甚微。有趣的是,在肥胖IL-1RA血清水平也升高(126年)。然而,IL-1RA的浓度可能不足以阻止il - 1升高的影响。事实上,政府IL-1RA改善胰岛素敏感性的肥胖动物模型(116年),这表明IL-1RA-dependent稳态调节il - 1信号不全功能的肥胖。因此我们检查如果减少或丧失IL-1RA有助于肥胖相关根尖周的炎症感染小鼠DIO-B6 IL-1RA政府。值得注意的是,根尖周的IL-1RA抑制41.2%的骨质破坏(图1一个,p< 0.05)。组织学分析显示,IL-1RA-treated老鼠表现出更少的炎性细胞浸润和发达的纤维化(图1 b)。这些结果表明,炎症被IL-1RA理气,病变是主要由肉芽组织成熟相比在控制免疫肉芽肿。因此,免疫调节到IL-1RA可能对美联社的控制很重要,即使是在肥胖。

图1

图1。(一个)代表microCT图像和根尖周的病变大小在磷酸缓冲盐(PBS)阀门和IL-1RA管理局后42天牙髓学的感染。值意味着和SD;*p< 0.05。箭头:根尖周的病变。(B42天)根尖周的组织学病变后牙髓学的感染。代表图像的苏木精和伊红染色(他)每组。PBS,磷酸缓冲盐;AB,牙槽骨;R,牙科根;酒吧= 200µm规模。

适当的监管il - 1信号根据主机和感染状况可能导致最优免疫/炎症反应及时出现的分辨率和足够的宿主防御。在第一节中,我们解释说,过度的il - 1及其信号导致恶化的美联社非肥胖状态。同时,IL-1RA自我平衡地调节il - 1信号,抑制过度IL-1-mediated反应。在第二部分中,我们描述,肥胖也许IL-1RA-dependent稳态il - 1信号调节,导致慢性的炎症,组织破坏,和长时间的治疗。感染牙髓学的戴奥可能加重骨质破坏长期的通过长期提升il - 1信号在低水平的差别,由于对这些Il1rn。然而,il - 1信号是多样和复杂的角色。il - 1信号对系统的影响和当地条件尚未完全了解。因此,进一步的研究是必要的对il - 1的变化信号与系统的各种条件下,底层机制和infection-stimulated骨破坏。

作者的贡献

PS和HS设计研究。KT和MMAP戴奥实验老鼠。心力衰竭导致组织学分析。KT, MMAP、高频和海关数据分析。KT、HS和PS准备手稿。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

这项研究的部分资金支持国家牙科和颅面研究所/国家卫生研究院(R01DE024796 HS)。

确认

我们感谢博士Mutsumi Miyauchi(口腔颌面病理学部门生物医学和健康科学研究生院广岛大学)合作组织学分析。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

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引用

1。斯坦利Kakehashi年代,人力资源,菲茨杰拉德RJ。在无菌手术暴露的影响牙科纸浆和常规实验室老鼠。口腔杂志口腔医学口腔病理学研究。(1965)20:340-9。0030 - 4220 . doi: 10.1016 / (65) 90166 - 0