颚骨坏死(ONJ)是一种相对少见但严重的药物不良反应可以发生在病人患有恶性或osteometabolic疾病和治疗各种代理用于防止骨并发症。它首先报道了罗伯特·马克思(2003)在患者接受磷酸盐(BPs)如磷酸盐或zoledronic酸由于其抑制的监测活动导致骨代谢的抑制。因此,术语二磷酸盐相关骨坏死的下巴(BRONJ)已经使用了超过十年,专门与静脉注射(IV)使用BPs骨肿瘤相关条件。

另外个基点,ONJ一直伴随着各种抗癌疗法制剂包括经典化疗组合,anti-resorptive代理(Denosumab),血管生成抑制剂,酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),哺乳动物雷帕霉素靶的抑制剂和免疫治疗药物( 1)。因此,这个词已被修改为与骨坏死的下巴据美国口腔颌面外科医生协会(AAOMS 2014) ( 2)。

MRONJ被定义为一种药物不良反应导致骨头暴露或骨头,可以探索通过intraoral或extraoral瘘(e)颌面部地区已持续超过8周。此外,病人应该治疗,目前或以前,开出抗再吸收或抗血管新生药物,应该没有历史的与放疗或明显的转移性疾病的大白鲨( 2)。

MRONJ的发病机制仍不清楚,但可能是多因子的抑制破骨细胞和血管生成被认为起着关键的作用。MRONJ通常是由当地的创伤引起的,主要影响下颌骨,如拔牙,小dentoalveolar手术和不合身的假牙。遗传或个体易感性MRONJ以来强烈参与发病机制并不发生在所有患者( 1, 3, 4)。

中最常见的症状是延迟伤口愈合,感染和组织肿胀、麻木、感觉异常、疼痛或改变的感觉。在许多情况下,病人可以无症状( 5, 6)。

MRONJ的诊断通常是执行放射学(例如,全景x射线,CBCT)骨质溶解,增厚板硬脑膜,牙周空间扩大,死骨或骨折。放射影像诊断被认为是一个基本工具完成,定义疾病的程度在骨骼层面,分期和正确的治疗计划。在临床接触坏死骨不能看到的,或者在怀疑诊断的情况下,额外的调查,如PET扫描和MRI可能会进一步帮助识别早期骨领域参与( 7)。

根据AAOMS意见书(2014),MRONJ分为五个阶段:在风险阶段,没有明显的坏死骨或任何类型的临床开出抗再吸收或抗血管新生药物的患者接受投诉。阶段0,即使没有临床证据坏死骨,非特异性的症状或临床和影像学结果。阶段我被定义为暴露和坏死骨或瘘的骨头可以探索在没有证据的感染和无症状的患者。在第二阶段中,除了暴露和坏死骨或瘘也有感染的证据,通常患者症状。最后,第三阶段需要暴露的存在和坏死骨或瘘的骨头可以探测,证据的感染和临床体征:暴露坏死骨延伸超出了牙槽骨的地区(即。上颌窦,下边界和分支在下颌骨),extraoral瘘,病理性骨折,oroantral口鼻的沟通或骨质溶解的边界延伸到下窦或下颌地板( 2, 8, 9)。

保守治疗策略从局部伤口护理积极resective坏死骨手术。保守的策略包括全身性抗生素,口服抗菌冲洗、清创松散坏死骨,不再有软组织覆盖。最近的文献表明,考试与牙科疾病预防和治疗前开出抗再吸收/的初始抗血管再生疗法是最有效的方法来降低ONJ发病率。在患者积极ONJ的保守治疗,治疗的目标是专注于使用抗生素预防疾病进展和洗必泰口腔冲洗。更多侵入性治疗策略,如病人在第二和第三阶段,可能包括当地刮除术和清创术、皮瓣进步和resective手术( 10)。关键信息保守之间的最好的治疗效果和手术方法,通过随机控制的研究中,仍缺乏( 11, 12)。最近,不同治疗方式提出了手术治疗的补充。骨形成蛋白,这些方法包括自体platelet-concentrates高压氧,臭氧疗法,teriparatide,间充质干细胞,pentoxifylline、激光、光动力治疗和fluorescence-guided骨手术。所有这些被认为是辅助疗法( 8, 13- - - - - - 15)。

自体血小板集中提出了手术治疗的一部分,被广泛应用于现代牙科的再生能力,改善骨愈合。Plasma-rich纤维蛋白(脉冲),最初由Choukroun引入(2001),是一种治疗生物材料慢慢改建类似血块有潜力巨大骨和软组织再生没有炎症反应。它可以单独使用或结合骨移植,促进止血,增殖,分化成骨细胞、骨生长和成熟( 16)。

Photobiomodulation疗法(PBMT),以前称为低水平激光疗法(低)的本地应用程序是单色光能源附近的红色和红外波长提供组织修复,减轻疼痛,神经刺激,炎症反应和减少水肿的调制( 17)。PBM由激光或发光二极管进入所谓的“治疗窗口”(约600 - 1200海里),剂量,遵循“biphasic-dose反应”的规则已经被证明可以提高细胞增生的成纤维细胞,角质细胞、内皮细胞和淋巴细胞。激光辐照的影响扩大骨有机基质,增加成骨细胞的有丝分裂指数,刺激其增殖和分化。这增加成骨细胞的细胞的数量,提高他们的活动,促进骨形成。由于有益biomodulative PBMT提供对软硬组织愈合的影响,它被认为是一个有前途的辅助治疗方法MRONJ ( 13, 18- - - - - - 20.)。

在MRONJ疗法的临床成功通过治疗改善MRONJ站点从高到低MRONJ及其转变阶段,或完全愈合没有后遗症,在随访期间无复发至少12个月( 2)。这并不总是可行的,尤其是对于那些严重病史患者没有资格获得广泛的手术。因此,提升需要改善临床结果导致不同的研究小组使用新技术开发协议的微创疗法,结合不同的治疗模式。这将对患者的生活质量有积极作用( 13, 14, 21- - - - - - 24)。

牙的临床协议,开发部门,这是有效地促成MRONJ管理和同事PBMT富含血小板纤维蛋白(A-PRF),将会呈现。

60岁的白人女性在亚历山德拉医院的牙科部门在雅典与担忧是一小块没有治愈口腔病变在右下颌前磨牙区。在记忆过程中,病人报告的使用alendronate(每周70毫克一次> 4年)对她温和的骨质疏松症。时药物假期超过三个月,右下颌第二前磨牙(№45)和左下颌智齿(№38)已经在同一会话中提取。前磨牙,endodontically治疗,根断裂而智齿遭受反复牙周脓肿。

临床和影像学评估显示正常愈合面积左侧下颌智慧和一小块没有治愈伤口和进步的骨质流失超过6个月的前磨牙,无论各种抗生素的广泛使用和局部防腐剂。由于放射治疗的病人的病史是负面的或明显的转移性疾病的下巴,延长使用alendronate提出的可能性MRONJ(第二阶段)的情况。由于保守的方法不足,病人知情并同意进行另一种协议,它将有效地去除坏死骨,促进骨愈合和组织使用A-PRF膜和Photobiomodulation疗法( 图1)。

所有手术都是在局部麻醉的情况下进行与肾上腺素1:20万(盐酸Articaine 4%)。Mucoperiosteal襟翼高架osteonecrotic周围区域和炎性组织都彻底删除。Piezosurgery (Piezotome,独奏,Satelec,法国),坚定地移动在坏死骨在一个集成的生理盐水冷却面积保持低温手术部位。A-PRF膜获得根据Choukroun的协议。病人的血液收集10毫升管无抗凝离心立即被执行在1300 rpm 14分钟(脉冲组合Quattro、法国)。缓慢聚合生成的纤维蛋白膜网络,类似于自然凝固,放置到套接字覆盖整个地区紧随其后张力缝合丝绸(4/0)。

口服系统性是抗生素(阿莫西林/克拉维酸675毫克,每天2次,甲硝哒唑500毫克,每日3次、10天)和日常冲洗洗必泰连续15天每天两次(0.12%)。

PBM开始后立即手术。设备有两个激光发射探测器在810 nm (GaAlAs)和660 nm (InGaAlP)(托尔光医学有限公司)是使用在伤口上顶部和边缘。810纳米探针的辐射参数:平均功率200兆瓦,梁面积0.09厘米²辐照度1.97 W /厘米²时间每点30年代,能源6 J积分通量59 J /厘米²和总能量2×6 = 12焦耳,而660纳米探针的:平均功率75兆瓦的电力,梁地区2.54厘米²辐照度0.026 W /厘米²30年代,时间每点、能源2.25焦耳,影响0.75 J /厘米²和总能量3×2.25 = 6.75焦耳。每个会话交付的总剂量为12 + 6.75 = 18.75焦耳( 25)。PBMT重复了3次每周三个星期。

病理检查得出结论“炎性细胞浸润嗜碱细菌菌落和不规则的边缘骨吸收与著名的逆转。“研究结果符合MRONJ由于alendronate使用超过3年。

在6个月随访期间患者无症状无临床和影像学ONJ复发的迹象,而残余骨和牙槽粘膜正常愈合( 图2)。

现年55岁的白人男性被称为血液学的牙科部门——我们医院的肿瘤科疼痛、肿胀、脓性分泌物,暴露在下颌骨骨。

他的医疗病历包括诊断为急性淋巴细胞Leukemia-Ph + (2010)。他一直处理GMALL协议(地塞米松、长春新碱、idarubicin peg-Asparaginase、环磷酰胺、巯嘌呤)+酪氨酸-激酶抑制剂伊马替尼(每天400毫克)紧随其后的第二阶段整合-治疗(长春新碱、甲氨蝶呤、依托泊苷、cytabine,地塞米松,aracytin) +伊马替尼(每天400毫克)完全缓解疾病的分子。3.5年的治疗后,没有复发的迹象,病人继续维持治疗只与伊马替尼(400毫克/天)4年。

8个月前,病人接受了提取牙# 37的私人办公室。

左下下颌骨的一小块没有治愈伤口出现在临床检查射线可透过的区域包围在提取网站披露透明度全景x射线。临床和影像学评估,按照负历史局部骨转移放射治疗或甚至骨头——针对代理使用,提出的可能性MRONJ(第二阶段)情况下由于伊马替尼( 图3)。

伊马替尼已经决定立即停止和一个保守的方法是使用口服抗生素治疗系统性:阿莫西林(每日3次、每次1个g, 10天)继续克林霉素(300毫克,每日3次,7天)和抗菌漱口水(0.20%洗必泰,每天2次30天)。

6周后随访检查显示没有临床改善的迹象,因此后通知病人与血液学和协议-肿瘤科外科清创术的区域使用piezotome进行结合A-PRF膜的位置在第一种情况下描述的套接字。张力缝合后立即用丝绸(4/0),PBMT应用连续3天。

PBMT相同的设备使用(托尔光医学公司)。除了intraoral激光探针(810/660 nm)和设置(如前所述),另外69集群领导(34 35××660 nm + 850海里)探测器与辐射extra-orally使用参数:功率= 1390 mW,频率2.5赫兹,Pd_Avg²= 44岁6 mW /厘米,时间每点60和84焦耳的总能量。每个会话交付的总剂量为12 + 6.75 + 84 = 102.75焦耳。

口服全身抗生素(阿莫西林/克拉维酸675毫克和灭滴灵500毫克,每日3次、10天)和日常冲洗洗必泰0.12%,连续15天每天两次被规定。

病理组织检查得出结论“坏死骨骨小梁炎性浸润和嗜碱细菌菌落,发现确认的主要假设MRONJ(第二阶段)与伊马替尼。

病人无症状在随访期间无临床和影像学ONJ复发的迹象,因此他一直在第二代伊马替尼维持治疗。

的影像学评估区域,3和6个月后,验证了反向溶骨的过程的趋势的新骨重塑区域( 图4)。

管理MRONJ对口腔颌面外科医生仍然是一个挑战,尤其是与anti-resorptive的存在,反血管增生或其他靶向治疗。根据AAOMS意见书(2014),建议治疗应该限制感染,减轻疼痛,控制坏死进展,这可能并不总是实现抗生素处方和手术治疗( 2)。成功的手术治疗MRONJ定义里斯托和Pautke完全删除所有坏死骨头,总覆盖粘膜修复和重新油漆,没有经历任何症状至少4个月( 26)。为了达到更好的临床结果,额外的辅助方法,如脉冲重复频率和使用PBMT由于他们提出了有利于组织修复特性。

stage-specific治疗的概念已经得到临床医生的注意选择不同的方法申请每个特定阶段的疾病( 27)。非侵入性的治疗方案是首选在0风险或阶段,患者与预防措施,良好的口腔卫生,0.12%洗必泰漱口水和常规牙科随访( 1, 14)。高级阶段建立MRONJ需要抗生素治疗结合手术治疗(清创术/切除)。这就是为什么在很多情况下,特别是在医学上受损的病人,提出了额外的使用各种辅助疗法,并导致有益的结果( 3, 13, 14, 24, 27- - - - - - 29日)。

在上面给出的情况下,在MRONJ阶段II,一个病人一直在BPs疗法(alendronate) 4年以上而第二个使用了一种酪氨酸-抑制剂(伊马替尼)很少被描述在文献中可以导致ONJ ( 30.)。两个病人接受的方法,将抗生素治疗与外科清创术使用piezosurgery受影响的地区。此外,A-PRF膜被插入到缝合后立即可行的骨组织PBMT紧随其后。

很明显,暴露骨支持微生物污染而导致组织炎症和坏死。完整的切除坏死骨的平和骨尖锐的边缘和感染控制必然是必要的。Piezosurgery设备,由于空化效应,直接杀死细菌,较低的热损伤和骨削减控制维护至关重要的骨的连续性,证明了它们的有效性在MRONJ手术治疗( 14, 23, 24, 27, 31日)。

由于正常口腔组织的修复能力是被开出抗再吸收/抗血管新生药物的的负面影响在不同细胞系,软硬组织的愈合的支持是一个成功的结果的主要目标( 10, 20., 32)。

自体血小板浓缩液(血小板丰富的等离子体,等离子体富含生长因子、白细胞-富含血小板和纤维蛋白)已经使用在口腔外科取得了可喜的成果在软硬组织再生( 33, 34)。文献提出了富含血小板纤维蛋白(脉冲)作为MRONJ的辅助治疗,因为它促进成纤维细胞和成骨细胞的迁移和增殖,紧固愈合过程( 24, 35)。A-PRF是一个变异的原始L-PRF使用更低的离心速度,一个稍大的离心时间和玻璃管。A-PRF膜促进巨噬细胞的分化和释放大量的生长因子(PDGF、VEFG TGF-β)激活诱导的血管形成一连串的事件受伤组织( 24, 36)。在文献中有几个报告评估,使用脉冲重复频率似乎是一个不错的选择预防MRONJ促进一个高效成功的外科干预措施和改善伤口愈合( 14, 27, 34)。

Photobiomodulation疗法获得了利益MRONJ管理作为一个有前途的治疗方法由于其能够减少药物相关细胞毒性,促进多种口服细胞系包括角质细胞固有的愈合能力,成纤维细胞和成骨细胞( 32, 37)。PBM刺激成骨细胞的增殖和分化 在体外和 在活的有机体内和碱性磷酸酶和骨钙素表达的活性增加,导致骨形成增加( 18, 38)此外,与biomodulative PBM是一种非侵入性的方法,属性,增加胶原蛋白的合成,加速了炎症的过程,促进neoangiogenesis,系组织修复过程( 21, 29日)。Intraorally和extraorally PBMT管理被认为是更有效的解决炎症和术后水肿,促进淋巴放松 通过血管舒张,减少病人的发病率( 39, 40)。临床研究表明积极成果Photobiomodulation作为单一疗法post-extraction愈合过程,而其他人则显示更高的治疗成功率PBMT结合传统或手术干预(时 13, 41- - - - - - 43)。

最近与全身性抗生素微生物增长控制的协会和地方灌溉、良好的生物力学效应与Piezosurgery坏死骨切除,脉冲重复频率的论述性质随着biomodulative PBMT的属性作为一个多学科的方法给了有前景的结果MRONJ管理( 14, 21, 24, 29日)。这种方法一直在定期跟踪我们的牙科部门与血液学/肿瘤学部门,病人患有MRONJ。大多数情况下是成功的治疗,12个月的随访期间无复发。之前我们的发现有助于文学通过提供另一种方法特别是那些情况下不能推迟骨目标或抗血管新生药物。很明显,更有大量的样本前瞻性控制研究还需要验证的有益补充协议。

所有患者治疗与bone-targeting代理或发展中MRONJ抗血管生成药物的风险。ONJ的发病率估计增加由于迫切需要新的生物疗法。

在目前的病例报告合并协议旨在控制微生物感染全身抗生素和当地口腔冲洗,清除坏死骨使用最小piezotome和伤口愈合的额外奖励的影响论述(脉冲)和biomodulative (PBM)因素,被证实是一个有益的选择MRONJ的管理。为了减少病人的风险,严重的患者病史没有资格获得广泛的手术可能是最合适的候选人。