口服衰老:从临床研究的分子生物学
埃里克·肯尼斯·帕金森
*
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斯蒂芬·斯图尔特'*
__
- 免疫生物学与再生医学中心,英国巴兹和伦敦医学院和牙科,Blizard研究所,英国伦敦
细胞衰老是一个不可逆的细胞周期阻滞发生后多次细胞分裂(复制衰老)或细胞电离辐射等压力,信号失衡和氧化损伤应激过早衰老。甚至很小的衰老细胞的数量可以是有害的,有证据表明,衰老细胞在口腔疾病包括癌症,口服子粘液纤维化和癌症治疗的副作用。此外,衰老细胞和可能存在重要的牙周疾病和其他慢性炎性疾病的口腔。然而,衰老是一把双刃剑,因为尽管它是恶性肿瘤的抑制前期恶性上皮细胞、衰老细胞在肿瘤环境中促进肿瘤的生长和发展。许多衰老细胞的影响依赖于一系列不同治疗通道蛋白的分泌称为senescence-associated分泌表型。然而,随着衰老可能有益的角色在伤口修复,防止纤维化和干细胞激活衰老细胞的临床开发却并非易事。在这里,我们将讨论生物衰老机制和我们回顾当前目标衰老细胞治疗方法,包括senostatics和senolytics进入临床试验。
介绍
有几个评论的衰老细胞在人类疾病(1,2)。经典的细胞衰老的定义是一个不可逆的细胞周期阻滞,明显不同于静止,终端分化和细胞凋亡。这种形式的衰老发生多次细胞分裂后[复制衰老(3)或广泛的细胞后压力如电离辐射、信号失衡或氧化损伤应激过早开始衰老或口;(4)]。最近,衰老的定义已经扩大到包括发育衰老,衰老oncogene-induced (OIS)和癌症治疗导致衰老,一个不可逆的细胞周期阻滞是不稳定的(4),也可能不发生(5)。OIS并不发生在年轻健康的细胞(6- - - - - -8p16水平较低INK4A并不是所有的癌基因诱导衰老(9),所以细胞需要受损之前OIS运作,即便如此,只有当表达足够的水平(10)。衰老是一把双刃剑,它是抑制恶性肿瘤的早期阶段(11),但也有能力促进肿瘤发展(12)和肿瘤进展(11,13一旦肿瘤发展通过分子的senescence-associated分泌表型(SASP)如白细胞介素、基质金属蛋白酶(MMPs)、血管内皮生长因子(13)和某些代谢产物(14)(总结了图1)。甚至小数量的衰老细胞可以是有害的(15),有证据表明,衰老细胞对老年性疾病(是有帮助的16),为了应对癌症治疗(17)和慢性炎症条件(18)。
图1。细胞衰老的作用在口腔癌症发展和进步。图总结了衰老的作用是抑制角质细胞的恶性肿瘤及其矛盾的作用以促进发展中肿瘤的肿瘤恶化的环境。
SASP和衰老细胞外代谢组(ESM)
建立衰老期间,一系列的蛋白质(13)和代谢物(19)积聚在细胞外环境和集体被称为senescence-associated分泌表型(SASP;(13)或衰老细胞外代谢物(ESM;(19分别)。
更具体地说,SASP包含大量的细胞因子,趋化因子和免疫调节分子,生长因子,减少表面分子和生存因素,加上血管生成的倡导者,纤维化和组织re-modeling (13)。衰老的机制和SASP不同细胞类型的成分使SASP细胞类型和机制。最近的数据表明,SASP高度异构和变化暂时甚至在相同数量的细胞类型(20.)。的一些细胞因子SASP增加等离子体的检测水平提出了老年人类和生物标记等与年龄有关的症状的弱点(21)。这种无菌炎症被称为inflammaging (22),被认为是由于衰老细胞的积累这显示不恰当的细胞质染色质水平;是由循环GMP-AMP合成酶(cga)刺激干扰素基因(刺痛)(cGAS-STING)通路,诱导炎性细胞因子(23)。
最近,口语角化细胞SASP已经详细检查作为一个全面的调查的一部分口(24)。许多的转录和蛋白质SASP成纤维细胞和致命的肿瘤前期角质细胞之间是一致的。然而,senescence-specific液诱导干扰素通路在邻近的单核细胞通过cGAS-STING通路(25)和众多SASP因素(特定的前列腺素)和代谢物是依赖于角化细胞衰老程序(26,27)。虽然没有证据表明人类衰老的前期恶性病变在活的有机体内,它被描述在其他人类3条件(28)和p16INK4A是调节中高档前期恶性病变(29日)。当前的思考表明SASP可能发布的两个波依赖不同的途径和调节免疫系统以不同的方式共同的目标是促进肿瘤(30.)。
ESM代谢物(柠檬酸,C-mannosyl色氨酸,尿酸盐,和eicosapentaenoate), 22个代谢物中最显著升高和实足年龄老化特征[肺功能和骨矿物质密度(31日));这些代谢物的功能与年龄相关的疾病,然而,目前还不清楚。C-mannosyl色氨酸在细胞凋亡的作用已经基于生物信息学预测,最近,柠檬酸的作用被建议在2型糖尿病的病理学(32),内存(33)、心率(34)、血压(34)和癌症(35,36)。
口语角化细胞Snescence
而衰老监管者端粒酶,p53和复审委员会/ p16INK4A是常见的角化细胞和成纤维细胞,其确切作用不相同。从力学上看,端粒功能障碍,禁用p53在成纤维细胞(37)和角化细胞(38)扩展了成纤维细胞的增殖的寿命,但不是角质细胞,而p16的击倒INK4A对自己没有影响。然而,p16和p53的结合击倒INK4A进一步扩展成纤维细胞的增殖寿命,导致这种现象类似危机在两种细胞类型(37,38)。在无血清培养系统,p16INK4A,但不是好东盟地区论坛,积累后增生性疲惫没有端粒磨损(39)。p16INK4A积累在角化细胞也与层粘连蛋白的表达有关伽马5δ2,一个两癌——hyper-motile表型现场,在实验受伤在体外(29日)。这种形式的衰老是绕过电镀角质细胞在胶原蛋白1型,禁用p16INK4Ap53和延迟的抑制转化生长因子β(TGF-β)通路(40)。表皮角化细胞进行表型类似老年人衰老(41),这似乎是由一个旁分泌机制与衰老相关的黑色素细胞,从而诱导telomere-associated DNA损伤病灶(taf)在邻近suprabasal角质细胞。然而,没有p16的证据INK4A积累在老化角质细胞原位,目前尚不清楚是否taf坚持鳞状上皮细胞的基底层,因为端粒酶应该逐步解决taf (4,42)。
衰老的抑制口腔鳞状细胞癌的发展
拉和英国皇家空军癌基因诱导衰老当过表达(10)。衰老是前期恶性病变中观察到的几个癌症类型(43,44)和消除小鼠衰老细胞沉淀,肿瘤进展(11)。同时拉和英国皇家空军突变是罕见的在口腔癌(45,46),p16INK4A积累在口腔癌原位(29日),是衰老的暗示。口和古典衰老都是由审查委员/ p16INK4A,好东盟地区论坛/ p53通路(1)和他们的障碍在口腔癌,端粒危机和遗传不稳定发生(38,47),其次是端粒酶放松管制和细胞永生(38,47- - - - - -49)。p16的障碍INK4A、p53和端粒酶在人类乳头状瘤病毒(HPV)积极的和消极的头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)几乎是无处不在的(50)。进一步说,放松管制的端粒酶的激活突变酶的催化组件的启动子叔是一种常见的事件在HPV -癌(51),但这并不足以解释HNSCC的端粒酶增加90% (52),需要进一步的基因改变(53)。
纤维母细胞衰老在口腔癌的环境
肿瘤微环境包括肿瘤上皮细胞和non-neoplastic基质细胞。主要基质程控是成纤维细胞,当这些细胞成为“激活”这个词癌相关成纤维细胞(CAF)。成纤维细胞激活发生新创活性氧(ROS)来源于上皮癌细胞(图1的成分)和SASP [IL-1β、il - 6、骨桥蛋白(54)]。战乱国家异构和表达各种不同的蛋白质,的意义还不清楚。当前的思考表明成纤维细胞激活是上下文相关的,塑料和可能沿着一个连续体,而不是陷入离散子集(55)。这些观察结果可能占到最近的观察与pro-tumorigenic战乱国家,anti-tumorigenic表型被描述。基质特性预测死亡率(56)和ECM沉积和组织与预后不良(57)在口腔鳞状细胞癌(OSCC)。
有大量的数据显示,战乱国家拥有的能力影响癌症的标志(54)。在OSCC,例如,战乱国家促进入侵和上皮dis-cohesion,诱发epithelial-mesenchymal过渡,导致抗细胞凋亡(30.,58,59)。战乱国家调节成纤维细胞激活以自分泌的方式,改造ECM以旁分泌的方式导致pro-fibrogenic表型,保持持续的慢性炎症。此外,战乱国家上调的糖酵解和下调的氧化磷酸化(反向Warburg效应(60),创建一个良好的缺氧环境上皮肿瘤发展和进展。
战乱国家接受衰老通过二级从其他衰老细胞衰老感应虽然目前尚不清楚这是否会导致功能异质性。虽然衰老成纤维细胞可能会导致肿瘤促进环境,他们或许还得符合non-senescent战乱国家以互补的方式。未知的基质细胞是否帮助角质细胞逃避细胞衰老,这需要进一步调查。
衰老在纤维化的作用是复杂的。在短期内,衰老细胞能促进伤口修复(61年),还可以改善皮肤纤维化在活的有机体内(62年)。进一步,衰老细胞的目标先天和适应性免疫系统(11)和禁用衰老或免疫系统促进纤维化(63年)。矛盾的是,持续的炎症,许多口腔疾病的一个属性,可以诱导衰老(64年)如果衰老细胞逃避免疫系统并持续下去,他们可以增加纤维化。损坏了衰老细胞避免免疫识别通过矩阵metalloproteinase-dependent NKG2D配体钢筋脱落通过旁分泌抑制NKG2D受体介导免疫监视作用(65年)。
衰老在癌症治疗和癌症幸存者的健康状况不佳
衰老细胞积聚在鼠标DNA损伤后组织(66年)和化疗(17)及其去除由基因或药理删除改善小鼠的这种疗法的副作用,包括海波流涎症(67年)、纤维化(68年)和溃疡(69年)。此外,癌症幸存者的组织短端粒和衰老细胞的数量增加(70年- - - - - -73年)和口腔粘膜炎,癌症治疗的主要副作用,与角化细胞衰老(74年)。
口服子粘液纤维化(OSMF)
OSMF衰弱和咀嚼引起的癌前期病变的“槟榔”包含槟榔果,有时烟草(10,16)。OSMF年初,有上皮萎缩,juxta-epithelial炎症和子上皮结缔组织变得无血管的增厚导致胶原蛋白的积累。在先进的疾病,纤维化延伸到更深层次的组织和增加炎性浸润(17)。在OSMF、生物活性生物碱和黄酮类化合物在槟榔果刺激成纤维细胞胶原合成增加(18,19);同时,减少胶原降解由于增加胶原蛋白的稳定性结构(20.,21)和胶原酶活性降低(22)。这些事件是由监管的变化几个SASP因素如TGF-β1、纤溶酶原activator-1物和基质金属蛋白酶(MMPs)及其抑制剂。结果是进步的透明样变化和纤维化的口腔黏膜下层。
衰老的作用OSMF已经全面回顾了最近(75年)。它已经被归因于槟榔果生物碱(76年,77年)和发生在角化细胞,成纤维细胞和内皮细胞;成纤维细胞的机制与ROS,不可挽回的DNA损伤和线粒体质量和膜电位的增加(76年)。消耗OSMF中的纤维母细胞衰老细胞的人口大大减少金属蛋白酶- 1的水平和条件培养液MMP-2暗示与战乱国家,既有non-fibrogenic和pro-fibrogenic成纤维细胞(76年)。在角化细胞衰老,然而,导致上皮萎缩和基底具备干细胞的下调,在内皮细胞衰老时占多血管减少导致缺氧状态的发展。细胞衰老的结果是生成一个SASP, ROS生成和角化细胞的诱导DNA双链断裂(78年)。只有当角质细胞逃避衰老恶变发生但myofibroblasts持续下去,因为他们逃避免疫清除。
在其他口腔疾病衰老的作用
口腔的创伤,也会受到毒素和药物接触,响应的影响系统性疾病和衰老和暴露于微生物感染。虽然衰老已经涉及牙发生的病理学(79年- - - - - -81年),牙齿的支撑结构的变化(82年,83年),唾液腺的病理(84年)和内稳态的破坏口腔黏膜,它被认为发挥根本性作用的最普遍的人类疾病,即牙周疾病(82年)。它提出了革兰氏阴性细菌感染导致牙龈角质细胞和成纤维细胞DNA损伤反应,慢性炎症导致ROS-mediated氧化DNA损伤和角化细胞衰老导致的宫颈上皮屏障(62年)。此外,细菌毒素诱导局部免疫抑制导致未能清除衰老细胞和永存的障碍。
针对衰老细胞的疾病
抑制SASP生产/函数(Senostatics)
从早期阶段,蛋白质的SASP视为治疗靶点治疗癌症图2)。然而,最近的数据表明,SASP特异性,因此这种方法不实用。最近的评论凸显了一些潜在的药物靶点,尤其是那些与inflammasome和纤溶酶原激活物抑制inhibitor-1 (85年)。这些目标包括p38增殖激酶(MAPK14;(86年),p38 MAPKAPK2/3 (87年),Janus-activated激酶1 (JAK1;(88年)和类固醇(89年);这些药物可以改善脆弱的影响(88年和2型糖尿病小鼠90年)。MAPK14抑制剂和类固醇已报告抑制多样化SASP的分泌蛋白(86年,89年),但JAK1抑制剂只有报告目标的一个子集inflammasome (88年)。监管机构等可变剪接PTPB1已被证明抑制SASP治疗和可能也是有吸引力的目标(91年)。此外,雷帕霉素,促进自噬可以改善口腔粘膜炎与衰老的影响(74年)在老鼠身上,但尚未在人类身上。senostatics主要问题,然而,是他们可能需要持续的管理,从而提高每个病人的成本(92年)。
图2。针对衰老细胞治疗。图总结的工具性作用在人类的疾病和衰老细胞抗氧化剂的潜在作用,senostatic, senolytic疗法。
Senolytics
上面的方法对某些senescence-derived可能是特定的分子,而这将减少副作用的可能性,另一种方法是使用药物选择性地目标衰老细胞。Senolytics (图2乌本苷)包括BCL-XL抑制剂,finestin, quecertin和达沙替尼(92年)。此外,FOXO4可以绑定与p53蛋白诱导细胞衰老和肽与FOXO4竞争可以作为senolytic排除p53离原子核(93年)。这些药物改善许多小鼠衰老相关疾病的影响和临床试验已经开始测试他们在人类疾病的影响。同时senolytics只能管理在短时间内由于已知的副作用(如血小板减少),有证据表明,他们可以改善特发性肺纤维化(94年),可以是暂时性的清除衰老细胞脂肪和皮肤组织的糖尿病肾病患者(95年)。另一种方法是使用嵌合抗原受体(汽车)目标T细胞衰老细胞(96年)。衰老细胞成为hyper-inflammatory,为了应对病原体和压制抗病毒基因表达在non-senescent细胞通过旁分泌机制(97年);senolytics改善老老鼠的生存SARS-CoV-2等病原体感染。除了已知的副作用senolytics (98年),它的注意的是,它们并不总是工作(92年特异性)暗示某种程度的程控/机制。因此,新药需要被识别。此外,口由p16介导的部分INK4A(见上图)沉默的子集的中年妇女,乳腺细胞被认为是乳腺癌的前兆(85年)。因此,尽管p16INK4A阳性细胞在小鼠体内可能改善老年性疾病没有伴随癌症的风险,这可能不是人类。
防止衰老细胞的积累
上述两种方法目前正在大力追求但患有长期都需要政府如果单独使用和方法,降低衰老细胞的生产将需要考虑并行执行。这些方法可能包括刺激免疫系统,抗氧化剂如线粒体过氧化氢酶抑制剂(99年- - - - - -101年)、活化剂的DNA修复(102年端粒酶活性)和诱导物(103年,104年)所有这一切会以不同的方式延缓衰老(图2)。
针对衰老细胞在口腔疾病
到目前为止,还没有发表的临床试验这一目标在口腔疾病衰老细胞。然而,有许多小鼠模型表明senolytics或许可以有效地改善OSMF;类固醇块SASP的许多组件(89年),是一个已知的治疗是有益的在OSMF (105年)。衰老没有抑制剂用于治疗OSMF,但他们提出了可能的价值的减轻辐射诱导纤维化(106年)和溃疡(83年)和治疗癌前期病变(107年)。
检测衰老细胞
现在有几个临床试验评估的潜力senolytics在人类疾病(108年),但其中一个问题是提供证据表明,他们实际上是工作。即使在重病患者,衰老细胞是罕见的和SASP因素是检测不到(94年)或需要几个因素来验证衰老的筛选(95年,109年);即使几SASP因素检测,他们从病人病人(是不一致的95年)。
一些代谢物积累在衰老成纤维细胞的细胞外环境在体外(19),事实上,代谢物(15-deoxy-delta-12 14-prostaglandin J2)表明senolytic活动已被确定(110年)。然而,它没有检测代谢物效用senolytic -人类或伴随老化疗法。
讨论
虽然很明显,衰老细胞仪器在各种老年性疾病小鼠模型,将这些发现对人类仍然是一个重大挑战。衰老细胞发生在非常低的频率在病变组织和大多数SASP因素重叠与其他进程,尤其是氧化损伤和炎症。删除在人类衰老细胞可能也有一个关联的癌症风险。SASP因素的水平在血浆/血清在发表的研究到目前为止非常低和不一致,从而证明了很多方法原理非常困难。Senolytic疗法持有一些承诺,但更安全、细胞特定类型版本可能会需要。很明显,需要进一步的研究来识别和消除衰老细胞的人类疾病包括口腔。
作者的贡献
EP手稿和数字的初稿。EP和SP进行文献搜索和修改和编辑的手稿。两位作者的文章和批准提交的版本。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
确认
作者希望感谢林赛·帕金森的援助与图形。
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关键词:衰老、口腔、癌症、纤维化,端粒酶,炎症,SASP,新陈代谢
引用:帕金森EK和SS(2022)口服衰老:从分子生物学到临床研究。前面。凹痕。地中海。3:822397。doi: 10.3389 / fdmed.2022.822397
收到:2021年11月25日;接受:2022年1月18日;
发表:2022年4月1日。
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莫妮卡卡塞雷斯智利大学,智利审核:
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