核苷测定DOT1L抑制剂的居留时间τRAMD模拟
卡洛斯·d·Flores-Leon
罗德里戈Aguayo-Ortiz- Departamento de Farmacia Facultad de Quimica大学根据墨西哥,墨西哥的墨西哥城
人类端粒的表观遗传酶粉碎机沉默1 (DOT1L)是一个关键的目标治疗急性髓系白血病的药物。一些核苷和非核苷DOT1L抑制剂开发抑制组蛋白甲基转移酶的活性。Non-mechanism-based核苷DOT1L抑制剂表现出良好的抑制活性和高目标居留时间。先前的计算研究的动态行为进行了探讨这群分子DOT1L设计化合物与增强约束力的亲和力。然而,众所周知,药物动力学也起着至关重要的作用在新药物的发现。因此,我们执行τ会加速分子动力学(τRAMD)模拟估计的居留时间核苷DOT1L抑制剂。高相关性计算和实验居留时间建议方法可以可靠地估计核苷DOT1L抑制剂的停留时间修改时的取代基,占领埋疏水口袋的活性位点,表现出与F245疏水相互作用或形成H-bonds D161和G163。总的来说,这项研究将会是一个一步了解绑定核苷DOT1L动力学抑制剂治疗急性髓系白血病。
1介绍
粉碎机的端粒的沉默1 (DOT1L)是一个non-SET域nucleosomal组蛋白甲基转移酶(HMTase)参与的特定甲基化组蛋白H3赖氨酸79 (H3K79) (冯et al ., 2002)。人类DOT1L 1537氨基酸表观遗传酶组成HMTase催化n端结构域(a。1 - 332,图1一个)和一个long-disordered c端部分必不可少的绑定到核小体和DNA (a . 333 - 1537) (分钟et al ., 2003)。几项研究已经证明了DOT1L c端域也与混合血统白血病MLL融合的合作伙伴,如ENL AF4 AF9, AF10 (穆勒et al ., 2007;Kuntimaddi et al ., 2015;奥田硕et al ., 2017);歌et al ., 2019)。超表达不同的目标MLL基因由于招聘的DOT1L这些融合伙伴有关急性髓系白血病(AML)的发展(Hosseini米努奇,2018年)。出于这个原因,DOT1L已成为一个关键药物治疗AML的目标。
图1。(一)山姆交互的描述DOT1L n端催化领域。山姆,长官和出口加工区- 5676化学结构底部所示(B)尿素抑制剂的化学结构与离解速率常数(k从)值和PDB标识码(38不确定)(Basavapathruni et al ., 2012;Yu et al ., 2012;Daigle et al ., 2013)。图左上角的康奈尔显示关键交互网站的这群抑制剂DOT1L催化的口袋里。
迄今为止,形成了核苷DOT1L抑制剂对MLL-rearranged白血病和测试模型(甘兰和歌曲,2013年)。这些抑制剂共享一个腺苷基,促进了他们的认可年代-adenosyl-L-methionine (SAM) DOT1L催化域代数余子式的口袋里。核苷抑制剂通过机制或灭活DOT1L non-mechanism-based抑制过程。长官,脱甲基山姆的产物,是一个强有力的non-mechanism-based核苷DOT1L抑制剂(K我= 160 - 320纳米,KD= 71海里)(甘兰et al ., 2012;Basavapathruni et al ., 2012)。不幸的是,这个分子还能抑制DNA甲基转移酶和其他HMTases (张和郑,2016年;Zhang et al ., 2021;Talukdar et al ., 2022)。对DOT1L增加选择性,几个修改了SAH结构(图1 b;补充表S1)(甘兰et al ., 2012;Yu et al ., 2013;Spurr et al ., 2016)。在以前的作品,SAH的氨基酸片段取而代之的是氨基甲酸酯、脲、苯并咪唑组保持氢键(H-bond)与D161互动,和添加了一个笨重的取代基末端与埋疏水口袋里(易和通用电气,2022年)。此外,硫化集团取代了叔胺模拟methyl-sulfonium取代基的山姆和显示一个与G163 H-bond交互主链羰基。从后者,EPZ003647 (KD= 167海里),EPZ003696 (KD= 1.70海里),syc - 522 / FED1 (KD= 1.99 nM), FED2 (KD= 26.9海里),和出口加工区- 5676 / pinometostat (K我表现出最好的抑制效果(= 0.08海里)甘兰et al ., 2012;Basavapathruni et al ., 2012;Yu et al ., 2012;Daigle et al ., 2013)。其他研究小组进一步取代了腺苷7-deazaadenosine一半,导致化合物EPZ004450 (K我= 4.0 nM), EPZ004777 (KD= 0.253 nM), SGC0946 (KD= 0.056海里),SGC0947 (KD(= 3.35海里)Basavapathruni et al ., 2012;Yu et al ., 2012)。总的来说,尿素/ benzimidazole-containing抑制剂显示高选择性DOT1L超过其他HMTases和强有力的antileukemic活动(Daigle et al ., 2011;佩尔奈et al ., 2020)。
除了他们的高亲和力和选择性DOT1L,表面等离子体共振(SPR)的研究表明,尿素抑制剂也表现出目标居留时间(τ= 1 /k从)在这个后生蛋白(Basavapathruni et al ., 2012;Yu et al ., 2012)。当前计算机辅助药物设计协议寻求小说DOT1L抑制剂关注“互动的力量”(亲和力)之间的配位体和DOT1L (Raj et al ., 2015;罗et al ., 2016)。然而,药物动力学在药物发现模式(中扮演着重要角色汤奇2018)。因此,我们进行了τ会加速分子动力学(τRAMD) (Kokh et al ., 2018)模拟估算τ尿素的抑制剂和比较我们的预测报告绑定动力学实验数据。传统的模拟执行生成的起始副本τRAMD离解轨迹也分析研究相互作用的抑制剂DOT1L催化部位。本研究将是有用的估计绑定小说DOT1L动力学抑制剂治疗AML的。
2模型和方法
2.1系统设置
DOT1L准备模型包裹着SAH, EPZ003696 syc - 522, FED2, EPZ004777, SGC0946, SGC0947从最近获得定量结构−动力学关系(QSKR)研究由李和同事(刘et al ., 2022)。EPZ003647停靠了LeDock (王et al ., 2016)4 eki准备模型使用30×30×303集中在G163网格框大小。的N异丙基取代基的EPZ004777取代N甲基准备系统生成DOT1L-EPZ004450复杂。出口加工区- 5676,我们检索的晶体结构坐标4 hra条目从蛋白质数据库(PDB) (伯曼et al ., 2000)。失踪的循环和侧链残留建成使用分析员10.3 (韦伯和萨利·,2016年)模型/完善循环嵌合体UCSF v1.15模块(佩特森工作室内由手工制作完成et al ., 2004)。水分子和外部配体被移除,备用侧链残基的位置是固定的,和氢原子添加使用码头准备工具。
此外,非核苷DOT1L抑制剂CHEMBL4534250和CHEMBL4590355停靠的活性部位PDB IDs 5 dsx 5 dt2 (陈et al ., 2016),分别使用AutoDock 4.2 (莫里斯et al ., 2009)模块中实现AMDock (Valdes-Tresanco et al ., 2020)。PDB结构都是之前准备与嵌合体UCSF v1.15如上所述,虽然建立了配体和质子化了的使用阿伏伽德罗(大红人et al ., 2012),报一个能量最小化PM6方法采用高斯16 (弗里希et al ., 2016)。100分,10×106评估使用拉马克的遗传算法进行30×30×303网格框大小集中在DOT1L活性部位。
我们采用4 eki 5 dsx 5 dt2 EPZ003647的分子对接,CHEMBL4534250 CHEMBL4590355,分别,因为这些DOT1L的抑制剂co-crystallized结构份额高与这些化合物结构相似补充图S1)。此外,三个不同的程序,AutoDock 4.2, LeDock,七弦琴AutoDock 1.2 (爱伯哈et al ., 2021),是用来停靠这些核苷抑制剂DOT1L活性部位。对接算法对于每个抑制剂类型终于选择基于绑定模式相似co-crystal化合物。之前全面对接指标表明,没有一个对接程序提供了占主导地位的优势,并结合这些工具应该测试选择最合适的方法为特定项目(王et al ., 2016)。
2.2分子动力学模拟
每个DOT1L-inhibitor复杂提交三个独立100 ns的分子动力学(MD)模拟(12系统的总时间= 3.9μs)使用琥珀14某人力场(麦尔et al ., 2015)实现GROMACS 2020 (亚伯拉罕et al ., 2015))。配体的拓扑是准备使用ACPYPE (苏萨·达·席尔瓦和Vranken, 2012年),分配的原子部分指控AM1-BCC方法。准备DOT1L-inhibitor复合物溶剂化在一个周期性的立方盒子使用TIP3P模型之间的最小距离为1.0 nm蛋白质和盒子的边缘。钠离子和氯离子被随机添加到系统中和电荷和浓度达到0.15米。每个系统是能量最小化和平衡1.0 ns下规范(NVT)和isothermal-isobaric不扩散核武器条约》(NPT)的集合体。温度是固定的300 K V-rescale (Bussi et al ., 2007恒温器)耦合,而压力设定在1.0酒吧使用Parrinello-Rahman恒压器(Parrinello拉赫曼,1982)算法。所有涉及氢债券都是通过约束求解线性约束(距离)算法。完整的静电相互作用和Lennard-Jones潜在截止半径设置为1.2 nm,和粒子网格埃瓦尔德(中外)方法被用来近似无限周期库仑求和。最后使用GROMACS内置工具MD轨迹进行了分析。疏水相互作用与Protein-Ligand交互的独立版本计算分析器(PLIP) (Adasme et al ., 2021)。PyMOL v2.5.4 (薛定谔2022)和Gnuplot v5.2 (威廉姆斯et al ., 2017)被用来生成的人物和情节,分别。
2.3τ-random加速分子动力学
原子坐标和速度从100年最后的三个独立的快照ns MD模拟执行每个DOT1L-inhibitor开始复杂了副本执行τRAMD模拟(Kokh et al ., 2018)。每个开始副本提交给20τRAMD离解轨迹(总= 720τRAMD轨迹)通过应用一个力大小为879和586 kJ摩尔−1纳米−1配体的质心(闲逛com分别)的核苷和非核苷抑制剂。随机方向的力被保留(闲逛com移动至少0.0025海里)或固定(闲逛com搬不到50 0.0025海里)步骤(100 f)。分离模拟时停止达到最大距离为5.0 nm的闲逛com。最后,我们计算的相对τ20从副本的每个复杂的三种提取快照使用时间分布分析。对数的值的计算和实验居住时间计算为每个系统使用以下min-max正常化和规范化算法:
3的结果
均方根偏差(RMSD)和波动(RMSF)三个独立的分析100 ns MD副本执行每个系统报告的补充材料,以及统计分析的τRAMD离解轨迹用来计算τcalc(ps)(见补充表S2;补充数据S2-S5)。RMSF分析强调了低流动性的结合位点残留物(a。140 - 245年)与有界的化合物,由于其分子间相互作用而RMSD确诊的配体的高稳定DOT1L抑制剂的活性部位在仿真时间。表1显示了实验(τ经验值(s)]和τRAMD计算[τcalc(ps)]目标居留时间核苷DOT1L抑制剂。像其他MD模拟研究来确定目标居留时间(Mollica et al ., 2015;Schuetz et al ., 2019),τ值归一化比较估计居留时间与实验数据。inhibitors-dissociation通路和标准化日志(τ)的值τcalc和τ经验值对对方所示绘制图2。高确定系数(R2= 0.87)表明,τcalc计算τRAMD方法可以可靠地预测实验住宅。
表1。实验(τ经验值)和τRAMD计算(τcalc)目标住宅的核苷DOT1L抑制剂。
图2。(一)描述DOT1L inhibitors-dissociation通路(B)标准化日志(τcalc(ps)]策划反对标准化日志(τ经验值(s)]的七个尿素抑制剂。
为了理解protein-ligand交互的角色配置文件在目标居留时间,我们计算分数的交互(如果)H-bond (HB)和疏水(嗨)DOT1L之间形成接触和近50的核苷抑制剂ns为每个模拟复杂的三个独立的副本。值得注意的,没有明显的盐桥或π-stacking交互识别的模拟九核苷DOT1L抑制剂。热量地图图3显示每个分子间相互作用中形成的如果值分析仿真时间。结构描述了DOT1L活性部位残留和抑制剂取代基参与protein-ligand交互配置文件。黑颜色的热图突出地区最高的频率protein-ligand交互,而轻颜色显示比较频繁的互动对。
图3。(一)H-bond (HB、蓝色)和疏水(嗨,红色)交互分数(如果)十个核苷与DOT1L抑制剂活性位点残基。如果计算了过去50 ns的三个独立的MD模拟(B)的描述与DOT1L SGC0946交互。H-bonds显示为虚线黄线。
相反SAH交互配置文件,核苷DOT1L抑制剂没有显示T139和Q168 HB交互。EPZ003647、SGC0947 EPZ003696表现出较低的哈佛商学院主要残留D161和G163相比其他化合物。此外,这三个化合物并没有表现出疏水相互作用F245由于小胺取代基。有趣的是,这些不匹配的H-bond和疏水相互作用解释低停留时间预计EPZ004450和高停留时间估计为出口加工区- 5676。
我们也计算非核苷的居留时间DOT1L抑制剂CHEMBL4534250 (τcalc= 493±70 ps)和CHEMBL4590355 (τcalc= 416±47 ps)使用较低的力量在τRAMD级模拟。然而,预测居住时间不与实验信息因为更高的τ值预计CHEMBL4590355 (τ经验值>比CHEMBL4534250(14400年代)τ经验值= 2580年代)(陈et al ., 2016)。
4讨论
的亲和力,对目标化合物是一种广泛使用的参数用于药物设计确定的“强度”target-ligand复杂。然而,复杂的时间分离(绑定动力学)也在药物发现中扮演着重要角色的工作流。在此,我们执行τRAMD模拟(Kokh et al ., 2018)来估计目标停留时间(τcalc)的核苷DOT1L尿素抑制剂。数据规范化进行了比较计算τRAMD停留时间与之前报道的实验信息。一个类似的数据处理进行了在先前的研究(Mollica et al ., 2015;Schuetz et al ., 2019)。高度相关(R2= 0.87)表明,该方法可靠地预测核苷DOT1L抑制剂的停留时间比报道的实验数据(τ经验值)。值得一提的是,增加得团体高估了化合物的停留时间,这就是为什么估计停留时间(τcalc= 1322±355 ps)和实验数据(τ经验值= 10)(Basavapathruni et al ., 2012)的SAH并不包括在分析中。
高之间的相似性τcalc值syc - 522、EPZ004777 SGC0946表明方法是变化不敏感的腺苷一半。然而,显著差异观察这些配体与氨基的修改和笨重的取代基,占据了疏水口袋里。第一,交互剖面分析表明,异丙胺上的取代基的缺席导致损失的一个至关重要的疏水作用与F245残渣。我们的研究结果还表明,这种分子间交互作为一个锚,允许配体与D161 H-bond交互G163和增加其在催化部位停留时间。可以看到在互动中分数的热图(见图3一),没有异丙组也出现大幅减少H-bonds质子化了的胺和G163骨干。特别是,减少脂肪族胺之间的链接器和尿素(EPZ003647)导致的损失H-bond交互G163和D161由于取代基不可能重新定位和形式都在同一时间的交互。虽然这种行为也可以归因于一个可能的分子对接的工件,我们相比DOT1L-EPZ003647复杂李和同事报道,与G163 H-bond互动不是最初的显示。有趣的是,三个独立的MD模拟和τRAMD离解与这个复杂的轨迹也显示较低分数的哈佛商学院D161(如果= 0.33)和G163(如果= 0.03)和低目标化合物(τ的停留时间calc= 140±20 ps)(见补充图S6)。因此,这一结果证实了低停留时间的EPZ003647可能是由于这些关键的损失H-bond交互。另一方面,4 -叔-butylphenyl替换的4-methylphenyl FED2导致的损失与L143交互和Y312残留物由疏水口袋里。与胺替代一样,这些交互的损失与疏水空腔可以解释为FED2低停留时间。
众所周知,平衡离解常数(KD=k从/k在)和停留时间(τ= 1 /k从)并不总是具有负相关性由于协会速率常数的方差(k在)(科普兰,2016;汤奇2018)。几项研究已经表明,化合物与一个共同的结合亲和力相似药物目标可以表现出截然不同的居住时间(科普兰,2021)。然而,科普兰(科普兰,2016)发现之间的高度相关性KD和k从报告的核苷DOT1L抑制剂(Basavapathruni et al ., 2012)。后者是可能的因为k在不同抑制剂之间的值几乎是不变的。在此,我们绘制规范化日志(τ经验值(s)]和日志(τcalc(ps))值的归一化负对数实验KD[pKD=日志KD(M))(见补充图S7)。我们的分析表明,τ经验值有很强的相关性KD(右2= 0.80),而较低的相关性得到τcalc值(R2= 0.62)。确定系数的降低KD和τ相关协会FED2速率常数(k在= 3.68×105米−1年代−1),因为这个值大于那些报道其他核苷抑制剂(k在= 1.20×1078.37×106米−1年代−1)(Basavapathruni et al ., 2012;Yu et al ., 2012)。尽管有上述规定,这些数据表明,高相关性的缺乏对抑制剂的分子间的相互作用发现短τ值也可以解释他们的低亲和力绑定到DOT1L。因此,保护D161和G163 H-bond交互,以及接触疏水口袋和F245,关键因素是设计核苷DOT1L抑制剂与理想的结合亲和力和目标居留时间。
尽管EPZ004450预计停留时间不包括在相关分析是由于缺乏实验数据的情况下,概要文件的交互和停留时间的配体化合物类似估计没有一个异丙胺组(即。、EPZ003647 SGC0947和EPZ003696)。另一方面,交互和停留时间(τcalc= 3142±741 ps) - 55676非常相似的预测出口加工区和syc - 522,所观察到的EPZ004777, SGC0946,同意其高DOT1L由SPR停留时间(τ经验值> 86400 s) (Daigle et al ., 2013)。因此,很可能这个方法可以可靠地估计这种DOT1L抑制剂的停留时间。然而,这估计可能不会进行非核苷抑制剂以来τcalc值获得CHEMBL4534250和CHEMBL4590355不与实验观测。在这种情况下,这两个化合物表现出非常相似的交互配置文件,只改变一些疏水相互作用(见的频率补充图S8)。与核苷抑制剂不同,不同概要文件不允许我们解释的交互停留时间估计。因此,该方法可能不是有用的预测目标居住的非核苷抑制剂。然而,与非核苷抑制剂实验决定将需要支持这个结论。
数据可用性声明
最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充材料,进一步的调查可以针对相应的作者。
作者的贡献
所有作者准备初始protein-ligand复杂系统,传统和τRAMD模拟执行,和分析数据。RA-O写了第一个版本的手稿。CF-L、LC-P MS-C审查和编辑的手稿。
资金
这项研究是由项目Apoyo la Investigacion y el Posgrado (PAIP 5000 - 9197)。
确认
RA-O感谢Direccion一般de陆地一样均出自同一名设计师Tecnologias de给y手(DGTIC)支持在使用惠普集群平台3000 sl的超级计算机“Miztli”(lancad -自治- DGTIC - 398)。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
补充材料
本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fddsv.2022.1083198/full补充材料
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关键词:τRAMD DOT1L、核苷抑制剂分子动力学,停留时间
引用:Flores-Leon CD, Colorado-Pablo低频,Santos-Contreras MA和Aguayo-Ortiz R(2023)测定核苷DOT1L抑制剂的居留时间τRAMD模拟。前面。药物。越是加大。2:1083198。doi: 10.3389 / fddsv.2022.1083198
收到:2022年10月28日;接受:2022年12月21日;
发表:2023年1月09年。
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Yudibeth Sixto-Lopez西班牙格拉纳达大学版权©2023 Flores-Leon、Colorado-Pablo Santos-Contreras Aguayo-Ortiz。这是一个开放分布式根据文章知识共享归属许可(CC)。使用、分发或复制在其他论坛是允许的,提供了原始作者(年代)和著作权人(s)认为,最初发表在这个期刊引用,按照公认的学术实践。没有使用、分发或复制是不符合这些条件的允许。
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