血浆脑损伤标志物与体积状态而不是肌肉健康心脏衰竭患者
Shouri Lahiri
1*,
Mitra Mastali2,詹妮弗·e·范Eyk2,
塔拉c Hitzeman
3,
凯瑟琳Bresee
4,柯恩Raedschelders2,帕特里克·d·赖登5,
罗伯塔·a·戈特利布
2,James c .方6,
罗宾·m·肖
3和
婷婷在香港
3、7*- 1西奈医疗中心、神经学、神经外科和生物医学科学,洛杉矶,加州,美国
- 2西奈医疗中心、部门的生物医学科学和Smidt心脏研究所,洛杉矶,美国CA
- 3诺拉·艾克尔斯哈里森心血管研究和培训机构,犹他大学,美国犹他盐湖城
- 4癌症研究所,生物统计学和信息学核心西奈医疗中心,洛杉矶,美国CA
- 5因而Neurogenetic凯克医学院研究所、南加州大学洛杉矶,美国
- 6心血管医学医学部门,部门,犹他大学,美国犹他盐湖城
- 7犹他大学的药理学和毒理学,盐湖城犹他,美国
背景:神经丝蛋白轻链(NfL)和τ是等离子体神经损伤的生物标记物,可以提高患者的神经退行性疾病。氨基端pro-brain利钠肽(中位数水平以上病人)的标志卷状态患者的心力衰竭(HF)和血浆cBIN1得分(CS)是一个新兴的心肌健康的生物标志物。现在还不知道,如果在心衰患者中,有一个心脏标记和脑损伤标记物之间的相关性。
方法:我们研究动态与保存的心衰患者,减少射血分数(N = 50 HFrEF 25和25 HFpEF)和年龄和性别匹配的健康对照组(N = 50)。等离子体中位数水平以上病人和CS测定使用商业套件。bead-based ELISA试验是用来量化femtomolar浓度的血浆神经元标记NfL和总τ。
结果:等离子体水平的中位数水平以上病人和CS在心力衰竭患者明显高于健康对照组。HFrEF患者和HFpEF,我们发现独立,直接卷状态标记中位数水平以上病人之间的相关性,而非心肌细胞起源肌肉健康标志CS, NfL (r= 0.461,p= 0.0007)和τ(r= 0.333,p= 0.0183)。
结论:心力衰竭患者有或没有保存射血分数,等离子体水平的NfL和τ与体积状态而不是肌肉健康,表明体积overload-associated神经元损伤。
介绍
心力衰竭(HF)是一个目前日益流行影响近六百万的美国人,从2012年到2030年预计将增长46% (Virani et al ., 2021)。一个主要的并发症发生在超过40%的心力衰竭患者脑损伤和认知障碍,与不良预后相关的但经常被忽视的临床实践(Villringer Laufs, 2021)。不幸的是,等离子体水平的脑损伤之间的关系标记和心力衰竭的标记不清楚,防止有效的早期诊断脑损伤的心脏衰竭的病人。脑损伤神经丝轻链(NfL),一个标志,是一个68 kda支架蛋白组成部分神经细胞骨架提供结构支持轴突和树突(Bacioglu et al ., 2016)。损伤轴突释放NfL橄榄球的体循环和等离子体水平反映的程度从神经退行性神经损伤病因(Bacioglu et al ., 2016;Gattringer et al ., 2017;马特et al ., 2017)。等离子体τ总水平,这意味着τ是否被磷酸化,也是一个已知的生物标志物的一般认知能力下降的神经损伤和神经退行性变的预后价值(Mielke et al ., 2017)。
脑损伤的病因和认知障碍患者的心力衰竭与减少心输出量和体积过载合成大脑灌注不良(Villringer Laufs, 2021)。然而,等离子体水平的脑损伤之间的关系标记(NfL,总τ)和临床心力衰竭严重程度和体积标记状态(脑利钠肽)与心肌健康是不清楚的标志。氨基端pro-brain利钠肽(中位数水平以上病人)是76 -氨基酸氨基活性肽释放进入体循环的响应容量超负荷和心肌壁压力(其实,2017)。中位数水平以上病人是一种良好的生物标志物的体积状态和预测心血管和全因死亡率(Haug et al ., 1993;Doyama et al ., 1998;其实,2017;Nikolova et al ., 2018)。另一方面,心脏缩小积分器1 (cBIN1)分数(CS),一个逆指标血浆浓度的心肌细胞特定膜支架蛋白cBIN1,心力衰竭是一个新兴的生物标志物分析心肌细胞的内在生化健康(徐et al ., 2017;Nikolova et al ., 2018;Hitzeman et al ., 2020)。的标记intra-cardiomyocyte横小管(连接)膜microdomains (徐et al ., 2017)的关键心脏inotropy和lusitropy (香港et al ., 2014;傅et al ., 2016;李et al ., 2020;刘et al ., 2020),CS有助于确定疾病进展,建立在心力衰竭患者预后(Nikolova et al ., 2018;Hitzeman et al ., 2020)。同时,中位数水平以上病人不同,体积变化敏感状态,CS更准确地测量稳态心肌细胞健康稳定的心力衰竭患者(Nikolova et al ., 2018)。
由于神经退化是常见的心力衰竭患者卷过载(Vogels et al ., 2007 a;Vogels et al ., 2007 b;索维et al ., 2009;阿尔梅达et al ., 2012;Alosco et al ., 2013;Athilingam et al ., 2013;Huijts et al ., 2013;清水et al ., 2014;Alosco海耶斯,2015),在这项研究中,我们调查了NfL的血浆浓度与体积之间的关系状态标记中位数水平以上病人和心肌健康标志在动态稳定的慢性心脏衰竭患者CS。
材料和方法
本研究西奈医疗中心的机构审查委员会批准和参与者给书面知情同意。我们利用等离子体样品收集来自50个病人参与心力衰竭血库存储库,其中25与射血分数保留有心力衰竭(HFpEF)和25与射血分数降低心力衰竭(HFrEF)。血浆样本50年龄和性别匹配的控制从创新研究获得了完整的病史和知情同意如前所述(Nikolova et al ., 2018)。简而言之,所有登记控制病人的个体有或没有已知心血管风险因素(肥胖、高血压、糖尿病等),但没有心力衰竭。在所有患者中,静脉血是K2-EDTA管,在2250 g离心20分钟在4°C分离血浆,快速冷冻和储存在整除−80°C分析之前,并立即解冻之前分析。
神经生物指标量化
使用bead-based ELISA与执行一个完全自动化的Quanterix Simoa HD-1分析器,我们能够量化femtomolar等离子体浓度NfL和总τ(猫# 102153,Quanterix公司,列克星敦,妈,美国)。Simoa HD-1分析仪分析是基于个人immunocomplexes的隔离在femtoliter-sized井顺磁珠,允许的数字读出每个珠绑定到目标分析物。分析仪中,蛋白质浓度量化使用高度敏感bead-based三明治免疫测定(Neurology-4丛,Quanterix)。神经病学4-PLEX工具包包含八校准器和两个控制目标分析物,样本稀释剂,珠子,探测器试剂、链霉亲和素β-galactosidase和fluorogenicβ-galactosidase。所有的试剂都是建立在Simoa仪器按制造商的协议。简而言之,所有Simoa校准器、控制和试剂被允许达到室温和捕获珠试剂是涡前1分钟立即执行分析。解冻血浆样本轻轻涡和离心机8分钟沉淀微粒12000克、100µl等离子体被稀释后Quanterix样本稀释缓冲400µl的最后一卷。在试验期间,每个样本与磁珠结合捕获抗体混合,随后与探测器抗体混合,链霉亲和素β-galactosidase和fluorogenicβ-galactosidase。每个样本重复运行。所有样本变异系数超过20%与适当的校准器和重复控制。
量化为每个目标(NfL和总τ)是基于荧光读出代表平均酶珠。等离子体浓度来自每珠平均酶值通过了8分校准曲线的生成与验证其精度较低,高浓度重组控制。这个分析是由西奈蛋白质和代谢组学的核心。
氨基端pro-brain利钠肽量化
浓度中位数水平以上病人得到的等离子体研究的每一个病人。西奈医疗中心临床实验室发出血浆样本探索诊断实验室执行中位数水平以上病人使用电化学发光分析。中位数水平以上病人选择而不是巴黎银行由于其优良的稳定性和高意味着复苏时获得存储冷冻血浆(Nowatzke和科尔,2003年;穆勒et al ., 2004)。
心肌桥接积分器1分数量化
等离子体CS获得了之前报道ELISA方法(Nikolova et al ., 2018)使用商用设备(Sarcotein诊断,Inc .)。详细的CS测量是生产指令后获得的。
统计分析
统计分析使用SAS 9.1为Windows (SAS研究所有限公司卡里、数控、美国)和GraphPad Prism 9.0版(GraphPad软件,拉霍亚,CA,美国)。学生的t以及或Mann-Whitney测试用于测试两组之间的差异。日志转换数据,单向方差分析之后,未修正的费雪的LSD测试被用于三组之间的比较。对于非参数数据,克鲁斯卡尔-沃利斯测试之后,未修正的邓恩的多重比较测试被用于三组之间比较。皮尔逊相关性(r)计算评价指标之间的相关性和线性回归建模用于测试协会同时为病人因素控制。前数据进行对数转换异常值的分析,显示和残差检验确认。一个双边p值< 0.05被认为是具有统计学意义。提出了数据与标准差(SD)或意味着计数和百分比。
结果
人口特征和个体患者数据控制军团和心力衰竭患者50所示表1。的平均年龄为56.3±11.8年,平均体重指数(BMI)为29.1±5.6。没有明显差异指出在不同的种族/民族类别或性别。50岁的病人登记,一半的患者(n= 25)HFrEF和另一半HFpEF (n= 25)。所有患者动态稳定与类似疾病心脏衰竭阶段HFrEF和HFpEF人群之间表1疾病阶段由纽约心脏协会功能Classification-NYHA FC)。与年龄和性别匹配的健康对照组(n= 50),心力衰竭标志物CS和中位数水平以上病人都显著升高患者HFpEF和HFrEF (表1),与以前的观测一致(Nikolova et al ., 2018)。HFrEF患者有显著高于中位数水平以上病人浓度(p= 0.022)和c水平较低的趋势(p比HFpEF (= 0.067)表2)。有趣的是,HFrEF患者增加的趋势意味着等离子体水平的NfL HFpEF相比,患者(p= 0.068)。这些数据表明,脑损伤标记物可能与心力衰竭的严重程度,而不是在心力衰竭患者心肌地位。
表1。控制和心力衰竭患者的特征。
表2。心力衰竭患者与射血分数保留的比较(HFpEF)和射血分数降低心力衰竭(HFrEF)。
我们接下来探讨等离子体水平之间的相关性脑损伤标记和心脏衰竭标记。等离子体水平的NfL呈正相关,与总τ(r= 0.395,p= 0.005),验证共享能力检测脑损伤。等离子体浓度的增加NfL也与年龄(增加有关r= 0.468,p= 0.0006),表明与年龄有关的神经退化。有趣的是,中位数水平以上病人之间有显著的正相关和橄榄球或总τ(图1一个)。甚至在控制了患者性别、年龄、体重指数,和类型的心脏衰竭,中位数水平以上病人之间的显著正关联仍然和NfL (p= 0.003)和中位数水平以上病人和总τ(p在线性回归建模= 0.040)。当占额外混淆的危险因素包括高血压、高血脂、糖尿病、吸烟、中位数水平以上病人之间的积极的协会仍然NfL (p= 0.005)。此外,亚组分析HFrEF(红色符号和线条)和HFpEF(蓝色符号和线条)军团表明类似的中位数水平以上病人之间的正相关性和NfL和总τHFrEF和HFpEF (图1 b, C)。另一方面,分析中位数水平以上病人和CS之间没有识别两个心脏衰竭标记之间的显著相关性(r=−0.2471,p= 0.0836)。不同于中位数水平以上病人,CS不与NfL (r= 0.01208,p= 0.9337)和总τ(r=−0.137,p= 0.3427)(图2)。这些数据表明,神经元损伤了NfL容量超负荷的反映比肌肉的健康。
图1。中位数水平以上病人的血浆浓度之间的相关性和血浆神经元标记NfL(A, B)和总τ(A, C)心力衰竭组(一)或单独HFrEF(红色符号和线条)和HFpEF(蓝色符号和线条)军团(B, C)。所有浓度pg / mL日志转换之前,相关的分析。r相关系数;中位数水平以上病人,氨基端pro-brain利钠肽;NfL,神经丝轻链蛋白。
图2。等离子体水平之间的相关性NfL的CS和血浆浓度(A, B)和总τ(A, C)总共高频群(一)或单独HFrEF(红色符号和线条)和HFpEF(蓝色符号和线条)军团(B, C)。所有浓度pg / ml日志转换之前,相关的分析。r相关系数;CS, cBIN1分数;NfL,神经丝轻链蛋白。
我们下提取肺毛细血管楔压(PCWP)获得的数据从右心导管术3个月内抽血。表示在表2,我们的结果表明,没有PCWP水平HFrEF和HFpEF患者之间的差异。相关分析进一步表明,与中位数水平以上病人PCWP显著相关(r= 0.487,p= 0.0252)和神经元标记(NfL,r= 0.456,p= 0.0376;τ,总r= 0.542,p= 0.0111)(图3)。有趣的是,亚组分析确定之间的正相关性血液标记和PCWP几乎总是HFrEF队列中依然重要,但不一定HFpEF队列(图3)。虽然这是一个可能的结果由于更少的数据对可用HFpEF组(n= 9与nHFrEF = 12),这些数据点可能更复杂的病因和病理生理学HFpEF患者的神经损伤。
图3。PCWP之间的相关性和中位数水平以上病人的血浆浓度(一),橄榄球(B),或全部τ(C)。所有浓度pg / mL日志转换之前,相关的分析。r相关系数;PCWP、肺毛细血管楔压(毫米汞柱);NfL,神经丝轻链蛋白。黑线:总心力衰竭;红色符号和线条:HFrEF;蓝色的符号和线条:HFpEF。
讨论
在这项研究中,我们发现等离子体NfL和中位数水平以上病人浓度之间的正相关关系但不心力衰竭患者CS含量。这些发现与之前的研究相一致,表明高架右心房压力在其他人群和神经退化的发病机制表明,等离子体NfL可能是一个动态的临床生物标志物反映的利益减少体积状态(Zuccala et al ., 2005;Alosco et al ., 2013;李et al ., 2017)。等离子体中位数水平以上病人之间的正相关和总浓度τ临床心力衰竭的严重程度提供了额外的支持,可能导致脑损伤,τ是众所周知的等离子体轴突损伤的生物标志物和认知障碍(Grundke-Iqbal et al ., 1986;Zetterberg et al ., 2013;马特et al ., 2016;Mielke et al ., 2017)。此外,NfL之间缺乏相关性和τCS进一步表明,在心力衰竭hypervolemic地位,而不是直接心肌健康,与心脏failure-associated脑损伤。总的来说,这些发现表明,高频的hypervolemia可能导致神经损伤,而等离子体NfL可能是一个动态的临床生物标志物反映的利益减少体积状态。
心力衰竭的流行预计将增加在未来20年随着人口老龄化(邱et al ., 2006;杨斯·et al ., 2013;杰斐逊et al ., 2015;Troncone et al ., 2016)。神经退化发生在多达80%的心力衰竭患者然而确切的机制,导致这个尚不清楚,有一些治疗(Vogels et al ., 2007 b;Heidenreich et al ., 2011;研究et al ., 2016),(封隔器et al ., 2002;水槽et al ., 2009;Huijts et al ., 2013;李维Marpillat et al ., 2013;Solfrizzi et al ., 2013;McMurray et al ., 2014)。脑梗塞由于心房心律失常和脑灌注不足由于减少射血分数被认为有助于神经与血管的损伤;然而,研究表明神经退行性变的流行甚至在病人没有心房纤颤或射血分数下降,这表明其他机制(诹访元Ito, 2009;Kindermann et al ., 2012;Huijts et al ., 2013)。我们的结果是一致的这些发现表明等离子体浓度的神经损伤的生物标志物之间没有显著差异HFrEF患者和那些HFpEF。此外,在当前队列研究,等离子体水平的NfL和总τ与左心室充盈压力相关联(PCWP),表明可能的贡献增加填充压力和神经损伤的机制。另一方面,因为中位数水平以上病人是一个建立了生物标志物的体积状态,因此右心房压力(Sallach et al ., 2009;Nikolova et al ., 2018),右心房压力可能升高引起逆行脑静脉充血和血脑屏障损伤,从而导致神经退化(Lahiri et al ., 2017;李et al ., 2017;目黑et al ., 2017)。这个假定的病理生理学类似于cardio-renal综合症,右心房压力升高被认为促进肾损伤由于逆行renal-venous拥堵在心力衰竭患者(达曼et al ., 2009;马伦et al ., 2009)。
总之,我们发现独立的等离子体中位数水平以上病人之间的相关性和橄榄球或τ浓度在心力衰竭患者。本研究的优点包括使用一种高灵敏度免疫测定技术来检测和连续测量小说认知损伤的生物标志物femtomolar浓度两组不同的心脏衰竭的病人。然而,相对较小尺寸的心力衰竭组和缺乏临床神经系统疾病状态或神经影像数据仍然限制,应该在将来的研究中得到解决。未来更大的临床研究也需要建立的关系,随着时间的推移,体积之间地位和神经损伤的直接证据。
数据可用性声明
最初的贡献提出了研究中都包含在本文/辅料,可以针对相应的作者进一步询问。
道德声明
涉及人类受试者的研究回顾和批准的西奈医疗中心机构审查委员会。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。
作者的贡献
SL、RS和t的构思和设计研究。SL从企业获取和分析数据与援助,毫米,合资企业,业务信道,CB,基米-雷克南,PL, RG,和摩根富林明;以及助理业务信道的统计分析,CB, t。SL、RS和t与输入的作者写的手稿。
资金
资助这项研究包括NIH /加州大学洛杉矶分校CTSI UL1TR001881 (SL), P01 HL112730 (RG) R01HL133286 (t), R01HL094414 (RS), R01HL138577 (RS), R01HL159983和R21AG074593 (RS和t)。
确认
我们要感谢西奈蛋白质组学和代谢组学的核心。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
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关键词:神经丝轻链(NfL),总τ,心脏衰竭,卷状态,cBIN1得分
引用:Lahiri年代,Mastali M, Van Eyk我Hitzeman TC, Bresee C, Raedschelders K,赖登PD, Gottlieb RA,肖方JC, RM和香港TT(2022)血浆脑损伤标志物与体积状态而不是肌肉健康心脏衰竭患者。前面。药物。越是加大。2:1042737。doi: 10.3389 / fddsv.2022.1042737
收到:2022年9月12日;接受:2022年10月06;
发表:2022年10月18日。
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