向神经性和血脑屏障参与COVID-19
隆藤本
米歇尔·a·埃里克森
威廉。a .银行- 1医学系的分工——老年学和老年医学,华盛顿大学医学院的西雅图,美国佤邦
- 2神经外科学系长崎大学生物医学科学研究生院,长崎,日本
- 3老年研究教育与临床中心,VA普吉特海湾卫生保健系统,西雅图,美国佤邦
冠状病毒疾病的全球大流行2019 (COVID-19)是由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2)仍然存在,尽管疫苗接种的进步和增加自然免疫力。SARS-CoV-2不仅与相关肺炎和急性呼吸窘迫,但也有许多症状相关的中枢神经系统(CNS),包括失去味觉和嗅觉、头痛、抽搐、视觉障碍、意识障碍。此外,病毒已经涉及中枢神经系统疾病,如脑出血、脑梗死和脑炎。SARS-CoV-2结合的受体血管紧张素转换酶2 (ACE2),这是使用的病毒细胞进入受体。尽管SARS-CoV-2进入大脑的机制仍不清楚,直接进入的可能性通过嗅觉神经束和进入大脑通过血脑屏障(BBB)和blood-cerebrospinal流体屏障(BCSFB)通过血液循环。BBB可能作为一个网站的入口SARS-CoV-2进入大脑,并可能导致的中枢神经系统症状COVID-19由于其功能障碍由于SARS-CoV-2感染。目前的审查重点COVID-19在中枢神经系统的影响,特别是在BBB相关细胞参与。
1介绍
冠状病毒疾病2019 (COVID-19)是一种广泛流行造成的高度传染性严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2)没有被根除,尽管时间和接种疫苗的进展。许多变异已报告,各种症状观察,通常专注于呼吸功能障碍,但它也被证明在许多其他器官造成障碍。大多数COVID-19呈现轻度至中度症状,患者最常见的症状发生,发热、上呼吸道症状,比如干咳嗽和喉咙痛和头痛,尽管一些感染可以保持无症状。但是,只有一小部分情况下发展到严重阶段,导致严重肺炎,multiorgan功能障碍,而在最糟糕的情况下,死亡(黄et al ., 2020;Pascarella et al ., 2020;施et al ., 2020)。从流行的早期评估数据显示,大约有5%的COVID-19有严重症状的患者,如急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和multiorgan-dysfunction (Wiersinga et al ., 2020;拉赫曼et al ., 2021),死亡率约为0.15% - -1.63%,平均为0.27% (埃尼迪斯2020;AuthorAnonymous 2021)。
以来指出COVID-19患者的神经系统症状的早期疾病。常见的神经系统症状包括头痛、呕吐和头晕,除了失去味觉和嗅觉的感官特征(Menni et al ., 2020;王et al ., 2020)。有趣的是,即使没有COVID-19的典型症状,SARS-CoV-2能引起神经系统疾病如脑炎、格林-巴利综合征和癫痫发作(Karadaş、Ozturk Sonkaya 2020;Nalleballe et al ., 2020;约翰逊et al ., 2021)。在严重的情况下,急性脑血管疾病和受损的意识已报告(毛et al ., 2020)。COVID-19的严重性已经涉及到后续的神经和精神成果的风险增加,包括脑损伤机制如直接与病毒进入中枢神经系统和感应BBB的功能障碍,以及神经的影响免疫反应,炎症和血凝过快(谢哈塔et al ., 2021;Taquet et al ., 2021)。本文总结了中枢神经系统功能障碍的理解从血脑屏障(BBB)的角度与SARS-CoV-2感染和COVID-19。
2 SARS-COV-2的特点
许多人类冠状病毒引起呼吸道疾病;有些流行和普通感冒的原因,而另一些,如冠和MERS-CoV,造成严重的流行病与高死亡率。SARS-CoV-2冠和MERS-CoV一样,可能是第一次传染给人类通过接触受感染的动物,虽然这三个可以在人际间传播的病毒。SARS-CoV-2的主要结构由四个蛋白质,峰值(S),信封(E),核衣壳(N),膜(M)。S蛋白在细胞中扮演主要的角色绑定和入侵(Kumar和Al Khodor 2020;吴et al ., 2020)。上一个特殊年代蛋白是一种跨膜蛋白与预测和特点是两个S1和S2细胞外单元;S1亚单位促进受体结合,S2亚基介导膜融合和内化的病毒粒子(杜et al ., 2009)。S蛋白促进病毒对血管紧张素转换酶2 (ACE2),因此与细胞膜融合,让病毒进入细胞。SARS-CoV-2非典冠状病毒的相似,也会引起严重急性呼吸系统综合症(SARS),但一些突变(RBD)的受体结合地区S1蛋白的亲和力大大增强SARS-CoV-2 ACE2的病毒。这种差异可以COVID-19高传染性的基础(Angeletti et al ., 2020;Tai et al ., 2020)。S蛋白质进入靶细胞需要启动细胞蛋白酶,这已被证明是由细胞跨膜丝氨酸蛋白酶2 (TMPRSS2) (Glowacka et al ., 2011;霍夫曼et al ., 2020)。SARS-CoV-2主要呼吸道感染细胞,但感染中枢神经系统也被观察和机制已成为澄清(3),量化的病毒在患者死于COVID-19表示潜在的亲神经的病毒(Matschke et al ., 2020;Puelles et al ., 2020;所罗门et al ., 2020;塞拉诺et al ., 2021),和其他证据提出了从细胞,瀑样模型和动物。主要人类大脑内皮细胞被证明是有效的感染SARS-CoV-2 ACE2表达通过慢病毒转导(Nascimento Conde et al ., 2020)。实验3 d人脑瀑样同样表明SARS-CoV-2可以进入细胞,有可能毒害神经的效果(Ramani et al ., 2020;歌et al ., 2021)。几个实验用动物模型,主要是老鼠,也表明证据病毒进入大脑。利用转基因小鼠感染模型如hACE和Hfh4-ACE2老鼠大脑中的病毒RNA的存在的证据(Menachery et al ., 2016;保et al ., 2020;Dinnon et al ., 2020;董et al ., 2022)。研究非人类灵长类动物感染模型在恒河猴和非洲绿猴同样发现大脑中的病毒RNA,虽然神经炎症的病理结果,microhemorrhage,得到了和神经损伤,这表明SARS-CoV-2中枢神经系统感染可能会导致它的一些神经症状(Rutkai et al ., 2022)。
2.1 SARS-CoV-2进入中枢神经系统通过嗅觉通路
嗅觉障碍等临床症状,实验数据表明,SARS-CoV-2可能侵入中枢神经系统通过嗅感觉神经元,尽管它也有可能病毒穿过BBB和进入中枢神经系统。至于SARS-CoV-2进入中枢神经系统通过嗅觉神经元,提出病毒可以沿着轴突到嗅觉灯泡,大脑的其他部分(2021年就达Bougakov,戈德堡;伯克斯et al ., 2021)。通过嗅觉神经轴突运输的途径开始嗅上皮细胞的感染通过ACE2受体和扩散到中枢神经系统通过遍历嗅觉神经元和神经元之间的突触共享嗅球(OB)。RNA的数据映射的嗅觉神经束SARS-CoV-2感染中枢神经系统地区从人类尸体解剖材料证实病毒扩增在嗅觉神经束(莱恩et al ., 2021)。Neuropilin-1 (NRP-1)是一个多功能的跨膜受体影响发展轴突和建议为SARS-CoV-2进入大脑通过嗅觉上皮细胞(Perez-Miller et al ., 2021)。NRP-1增加病毒的传染性在嗅上皮细胞,和高表达的NRP-1 COVID-19患者的嗅觉上皮表明NRP-1中发挥着重要作用的病毒通过嗅觉通路(Cantuti-Castelvetri et al ., 2020)。然而,一些研究已经提出,提供有限的支持,这个途径的病毒。S1吸收的动力学研究发现大脑嗅觉率远低于运输在BBB的速度(土卫五et al ., 2021)。另外,当检测到SARS-CoV-2嗅觉神经元,它主要存在于未成熟神经元,缺乏必要的轴突预测运输病毒到大脑。因此,它是有争议的嗅觉路线是否SARS-CoV-2进入大脑的主要途径(Butowt et al ., 2021;张,李,et al ., 2021)。
2.2 SARS-CoV-2和血脑屏障/ blood-cerebrospinal流体屏障
另一个前景看好的路线SARS-CoV-2进入大脑通过血性的路线,穿越BBB和/或blood-cerebrospinal流体屏障(BCSFB)。SARS-CoV-2之间的交互和BBB是多因素疾病,病毒可能穿过BBB,感染大脑内皮细胞,或改变BBB的功能,数据表明几种受体和信号级联(复曲面的et al ., 2021;海达尔et al ., 2022;Krasemann et al ., 2022)。BBB主要是由大脑内皮细胞,这与其他细胞如密切相关的周和支持BBB内皮细胞表型的星形胶质细胞。大脑内皮细胞紧密连接蛋白的表达,抑制细胞间物质的扩散,和低数量的胞饮作用形成的囊泡,防止transcellular扩散。因此,病毒可以进入中枢神经系统通过通过在运输BBB必须这样做通过过程,如吸附transcytosis,或者通过改变BBB属性然后允许直接输入(埃里克森et al ., 2021)。BCSFB,脉络丛上皮细胞的形成,也是一个障碍将中央和边缘系统和被认为是一个潜在的条目SARS-CoV-2路线。实验评估使用瀑样病毒的神经亲和力的脉络丛上皮细胞模型表明,SARS-CoV-2选择性感染脉络丛上皮细胞,也扰乱了BCSFB (佩莱格里尼et al ., 2020)。然而,SARS-CoV-2不定地脑脊液样本中检测到PCR COVID-19的病人,包括那些与神经症状(Jarius et al ., 2022),这表明大部分的病毒可能隐藏在大脑组织。自进入中枢神经系统通过BCSFB首先要求SARS-CoV-2进入脑脊液,它是有争议的考虑BCSFB为主要入口的路线。
几项研究都集中在S蛋白质、病毒的主要成分,它与BBB的交互。在早期的实验使用二维静态和3 d微流体在体外BBB模型来验证BBB和蛋白质之间的关系组成SARS-CoV-2,包括蛋白质,表明这些蛋白质破坏BBB的屏障功能的完整性(Buzhdygan et al ., 2020)。然而,S蛋白研究中使用的剂量是变量,用一些高于S蛋白浓度通常血液中检测到(Ogata et al ., 2020),范围从0到25 ng / ml,在大多数情况下小于1 ng / ml,所以需要仔细考虑。实验,静脉注射radioiodinated S1蛋白显示,S1到大脑更好的相比,鼻内的路线。这表明S1容易穿过BBB,和额外的相关研究表明,这种机制是吸附transcytosis (土卫五et al ., 2021)。相同的研究还发现,炎症引起的细菌脂多糖(LPS)引起的一些微小泄漏的S1 BBB,但并未改变传输机制占大多数的S1进入大脑。在老鼠和仓鼠模型宽容SARS-CoV-2感染,病毒没有造成明显的超微结构或BBB紧密连接蛋白的表达变化,但是改变引起的基底膜和伊文思蓝染料渗漏进入大脑,表明有BBB破坏。病毒感染的大脑内皮细胞,调节炎症细胞因子表达,越过BBB在体外,尽管它只有适量paracellular中断引起的仓鼠内皮细胞,这表明病毒穿过BBB通过transcellular机制和不会造成paracellular泄漏(张周,et al ., 2021)。因此,对BBB SARS-CoV-2可能施加影响通过它直接与大脑内皮细胞相互作用和间接通过免疫系统。然而,它应该仔细考虑,SARS-CoV-2低复制能力在大脑内皮细胞炎症条件或超表达ACE2 (常数et al ., 2021;舒密尔et al ., 2021)。证据支持这两种病毒及其峰值蛋白质可以穿过BBB和进入大脑。S1和在BBB SARS-CoV-2介导的影响正在通过其他类型的脑细胞。
2.2.1 SARS-CoV-2和大脑内皮细胞的相互作用
大脑内皮细胞被认为SARS-CoV-2入侵中发挥重要作用,因为他们面临循环动力学和表达受体与病毒入侵,如ACE2和TMPRSS2 (贝格et al ., 2020)。SARS-CoV-2感染内皮细胞通过ACE2受体没有明显的BBB破坏和进入大脑,同时,建议SARS-CoV-2感染导致endotheliitis在几个器官,导致脑功能障碍,使病毒直接进入大脑(巴尔加et al ., 2020)。人类大脑内皮细胞表达ACE2支持实验用主要人类大脑内皮细胞和hCMEC / D3细胞系,这也表明SARS-CoV-2可以感染和大脑内皮细胞的增殖(Buzhdygan et al ., 2020;张周,et al ., 2021)。有趣的是,这些研究的结果表明,SARS-CoV-2感染大脑内皮细胞表型总值不造成任何改变,不影响紧密连接蛋白的完整性。宿主蛋白核因子(NF) -κB基本调制器(NEMO),这是参与调节许多基因的转录信号级联,调节细胞生存能力,和SARS-CoV-2 NEMO乳沟和大脑内皮细胞的细胞凋亡,导致可能的BBB的弱点(文策尔et al ., 2021)。
几项研究表明,大脑内皮细胞的相互作用和SARS-CoV-2可以增加某些并存状况。脑缺血、吸烟和糖尿病已被证明加强ACE2在大脑内皮细胞受体表达,支持,这些因素可能会增加SARS-CoV-2感染或交叉大脑内皮细胞的能力,从而增加COVID-19-associated神经sequalae的风险(崔et al ., 2020)。缺氧也显示调节ACE2表达和TMPRSS2在人类大脑内皮细胞,建议参与引起的内皮损伤SARS-CoV-2 (Imperio et al ., 2021)。结果表明COVID-19可能涉及炎症和细胞凋亡的诱导大脑增强内皮细胞参与血栓形成患者严重COVID-19 (脑桥et al ., 2020),这可能会导致脑血管疾病。β分泌酶1 (BACE1)、天冬氨酸蛋白酶,是一种跨膜蛋白,有助于BBB的完整性的损失(程et al ., 2014)。SARS-CoV-2 BACE1增加大脑内皮细胞,导致减少紧密连接蛋白的表达和积累senescence-associatedβ-gal和p21,参与细胞衰老。这些结果支持的可能性SARS-CoV-2原因BBB脆弱性和衰老的大脑内皮细胞血管导致脑血管疾病(崔et al ., 2022)。
2.2.2 SARS-CoV-2和bloodbrain障碍相关细胞的相互作用
星形胶质细胞有一个重要的角色在BBB的感应和维护大脑内皮细胞表型和解剖学上接近。一些研究表明,星形胶质细胞可以通过SARS-CoV-2被感染。的样品显示病理解剖COVID-19患者脑损伤的迹象,尤其是在星形胶质细胞,病毒复制观察病变(Crunfli et al ., 2022)。同样的研究还发现,对感染的易感性通过NRP-1是人类所示星形胶质细胞来源于神经干细胞,强调星形胶质细胞可能导致中枢神经系统感染的可能性等离子体生物标志物检测患者COVID-19显示胶质原纤维酸性蛋白(GFAP),增加一个标记星形胶质细胞的活动和损害(Kanberg et al ., 2020)。这一发现意义重大,严重COVID-19病人和可能参与了这些患者的脑部疾病的发展。在数据调查SARS-CoV-2感染后星形胶质细胞基因的表达情况,发现星形胶质细胞的亚种群基因的表达参与炎症和神经毒性,如IFITM3、GFAP、和CHI3L1基因的调节,调节异常支持神经传递也观察到(杨et al ., 2021)。此外,感染和病毒复制人类从SARS-CoV-2曝光证实星形胶质细胞,诱导显示广泛的炎症和细胞因子的分泌。有趣的是,ACE2受体并不确定在这些星形胶质细胞,这表明其他入侵因素,DPP4和CD147密切相关(安德鲁斯et al ., 2022)。大脑对周围血管和发挥重要作用在维护BBB,包括血管成熟和稳定,神经保护和修复的损害。ACE2已被证明是大量血小板源生长因子受体表达(PDGFR)β血管周的细胞,这主要是由周,已经涉及到可能SARS-CoV-2感染。感染COVID-19病人与周围的周血管周的炎症和纤维蛋白原泄漏,表明BBB的完整性被破坏(地掷球et al ., 2021)。年代蛋白质暴露增加ACE2表达和触发炎症反应在对额外的证据表明,缺氧提高S蛋白相关影响大脑的周,SARS-CoV-2可以导致vascular-mediated脑损伤(Khaddaj-Mallat et al ., 2021)。小胶质细胞是免疫细胞对感染和有一个广泛的功能,包括星形胶质细胞的激活和调节神经元。小胶质细胞集群突出COVID-19患者周围血管,建议他们(诱导神经炎症Schwabenland et al ., 2021)。小胶质细胞和星形胶质细胞,显示与COVID-19相关的亚种群,展示水平的提高(多个基因参与神经炎症杨et al ., 2021)。
3讨论
自COVID-19大流行的早期阶段,神经系统症状,如丧失嗅觉和味觉已经指出,很多研究都集中在这方面。神经系统并发症COVID-19重症患者尤其常见,甚至残余影响观察症状缓解后(赫尔姆斯et al ., 2020)。严重的脑部疾病,如脑梗塞、脑炎、急性中毒性脑病,癫痫发作也被报道在许多情况下(罗伊et al ., 2021)。最近的研究报道Long-COVID综合症和识别几个神经迹象,尤其是脑雾,暗示着存在的存在(Theoharides et al ., 2021)。这可能与大脑内皮细胞损伤引起的蛋白质和诱导的炎症和自身免疫反应(Theoharides 2022)。
这些积累很多报告表明,中枢神经系统受到COVID-19,还有各种讨论有关机制,但没有明确的证据。SARS-CoV-2本文关注神经亲和力,尤其是其跨越能力BBB和感染大脑内皮细胞,星形胶质细胞和周。大量的论文表明,BBB参与COVID-19中枢神经系统感染,SARS-CoV-2改变了BBB的自我平衡的功能。因此,BBB药物开发是一个理想的目标旨在预防或促进复苏SARS-CoV-2引起的神经损伤和疾病。
作者的贡献
特遣部队进行了文献综述,解释数据,并准备手稿。我和世行写或导致了写作的手稿。
资金
这项工作是支持jsp KAKENHI格兰特21 k16635数量。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
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关键词:COVID-19 SARS-CoV-2、血脑屏障、嗅觉神经中枢神经系统
引用:马藤本T,埃里克森和银行佤邦(2022)向神经性和血脑屏障参与COVID-19。前面。药物。Deliv。2:1073815。doi: 10.3389 / fddev.2022.1073815
收到:2022年10月18日;接受:2022年12月05;
发表:2022年12月14日。
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