心血管药物输送的重大挑战

尽管入侵心血管的持续发展干预和药物治疗在过去的25年,心血管疾病(CVD)继续占全世界所有死亡的31%。这相当于每年1790万人死亡,这一数字预计将增长到超过2360万到2030年,据世卫组织估计。根据欧洲心血管疾病统计2017 (威尔金斯et al ., 2017仅在欧洲),心血管疾病引起390万人死亡。据2019年心脏病和中风美国心脏协会的统计数据(本杰明et al ., 2019),每40年代,美国将患有心肌梗死(MI)。

近年来,有效的药物允许更好地控制血液中胆固醇的水平,降低血压,最后,减少炎症,导致改善心血管疾病患者的管理。然而,心血管疾病的第一症状在超过50%的情况下是急性心血管事件或心源性猝死。这个背景要求更可靠的风险评估允许早期疾病检测和改进的治疗方法。

动脉血栓形成,动脉粥样硬化和心血管道德的根本原因,可以表现为急性冠脉综合征、中风或外周动脉疾病。药物输送系统,使药物例如目标应用程序应该有一个巨大的影响对受影响的病人来说,个性化的工具来支持医生在选择和推荐的治疗方法。在小说的潜在治疗靶点药物输送系统和生物材料植入脆弱的动脉粥样硬化斑块,缺血性心肌,表示“大脑”,retino,也和肾血管性疾病,但血栓形成。此外,心血管支架、假肢和补丁可以作为工具对当地药增强血管愈合和防止neoatherosclerosis。路上的雄心勃勃的临床常规实验的想法仍然是困难的,然而。有几个必须解决的重大挑战克服障碍发展的药物输送系统,将提高心血管疾病患者的结果。除此之外的最大障碍,临床安全性和翻译,还创新、个性化和药需代表重大挑战。这些挑战将在下面详细讨论。

创新

理解的基本分子机制的发展和不稳定动脉粥样硬化斑块有助于建立心血管疾病患者的治疗标准。从如hydroxy-methyl-glutaryl辅酶a还原酶(β)的关键酶利用药物他汀类药物的目标,基础和临床研究的结合促成了小说anti-atheroslerotic药物的发展,包括蛋白质转化酶枯草杆菌蛋白酶/可馨类型9 (PCSK9)抑制剂。最近与抗炎试验抗体(即章试验使用canakinumab / anti-IL 1β)是基于对动脉粥样硬化的炎症背景和显示影响患者的积极成果。创新方法也需要改善心肌梗死和心力衰竭的治疗,造成冠状动脉粥样硬化性斑块的破裂。尽管病人护理发展,缺血性心脏病仍然是全球死亡的主要原因。现有的药理干预旨在保护和改善心室功能,但主要症状,无法恢复心肌组织一旦左心室发生永久性损伤。新型小分子药物、生物制剂和缺血性心肌再生策略解决因此迫切需要。

因此,深化疾病的知识,在持续的药物化学和药理学研究的同时,应该为发现新型药物抑制动脉粥样硬化,atherothrombotic和缺血性流程。药物物质,然而,可能遭受生物利用度差,半衰期短在活的有机体内容易蛋白酶损伤,稳定在存储不足,或高生产成本。创新是因此也需要对小说运营商的发展,包括人们,聚合物,或水凝胶定义本地交货,已在一些欧盟资助项目的重点在过去(NanoAthero项目(Chauvierre Letourneur, 2015;Cicha et al ., 2018)现在(Cupido项目,https://www.cupidoproject.eu/)。创新药物交付的设备和方法应该大大提高疗效和临床实用的新的治疗方法。

个性化

一般医学的重大挑战之一,尤其是心血管药物输送,是个性化治疗的需要。目前,医学适应个别病人的需要长时间的尝试和犯错的过程,即标准治疗方案显示效果应用在大型军团和随后改编,根据病人的反应和结果。同时,很明显,每个病人都有它们各自的疾病负担,风险因素,遗传背景和环境的生活方式。

为了提高临床决策和治疗方案,因此它可能需要使用广泛的诊断包括蛋白质组学、DNA测序,成像,理想情况下结合人工intelligence-supported数据挖掘和无线健康监测设备,为了描述病人的脆弱状态,并获得有关疾病负担和本地化的信息。这个过程应该允许从系统性药物对靶向治疗根据病人的需要。的一个例子说明这种需要在心血管领域的药理治疗缺血性中风,使用酶组织纤溶酶原激活物(tPA),唯一的溶栓药物自1996年以来,FDA批准这个指示(查普曼et al ., 2014)。推荐的溶栓治疗急性缺血性中风患者,包括系统性管理固定剂量的tPA(0.9毫克/公斤,最大90毫克)发病4.5 h内的(rt-PA中风研究小组,1995年)。使用tPA强烈限制通过狭窄的资格和管理窗口,和出血性并发症的风险(米勒et al ., 2011)。另一个缺点是使用固定剂量的静脉输液tPA,这可能会导致一个情况,在一些病人服用剂量太低,导致疗效不足。同时,其他病人的固定剂量可能过高,导致危及生命的出血并发症。因此,迫切需要策略,允许适应药物剂量的病人的个人需求和/或有针对性的应用如纤溶酶原激活物物。个性化药物交付预计在长期减少副作用,改善心血管疾病患者的治疗效果。

交货需求

药物疗法的主要缺点是他们相当大的副作用在耐受剂量和低功效。这些缺点造成系统性管理小分子药物或生物制剂,所以,他们的生物利用度和浓度的区域可能过低导致有意义的改进。同时,系统管理意味着药物在血液中循环,影响健康组织的代谢和功能,从而导致不相干的不利影响。控制,“按需”药物输送的优点针对疾病的治疗和允许脱靶效应减少stimuli-mediated药物释放在受影响的地区。这是特别重要的动脉粥样硬化和血栓形成,以及他们的临床表现包括心肌梗死和中风,这代表局部的病理过程。尽管systemically-administered药物反应不足是一个普遍的问题在心血管疾病患者中,药物输送系统生产远非简单的需求。

药物的过程封装在纳米粒子或等候他们航空公司可以强烈增加药物的生物利用度和循环时间,结果(尽管“)在提高药物浓度影响网站。然而,使用(纳米)航空公司不能保证特定疾病药物积累,或适当的控制药物释放。为了实现这一目标,需要更复杂的运载系统,结合分子对特定刺激的反应,以及针对代理或配体。在目标组织中积累,这些“智能”药物载体释放他们载荷响应特定的刺激,这可能是内在(例如疾病,通常涉及化学和生物因素,如离子强度、pH值、活性氧、酶反应,或生物力学的力量),或外(如光、超声波、磁场或电场针对特定地区的身体)。这种“智能”响应性药物载体,利用刺激特定的动脉粥样硬化斑块的微环境,缺血性心肌或闭塞的脑血管,特别适用于心血管应用程序和能提高治疗效果,降低毒性,提高敏感性对病理过程。然而,尽管这种复杂的航空公司已经发展的可能与现有的技术,有多个相关挑战他们的潜在的临床应用(Cicha et al ., 2018)。特别是GMP-compliant生产和升级的成本,选择安全的必要性和生物相容性的组件,以及广泛的表征和测试,以满足安全要求所必需的监管批准代表stimuli-responsive药物输送系统的主要障碍。其中的一些将在下面详细讨论安全和翻译障碍。

临床安全性和翻译

目标的小分子药物,生物制剂(细胞、生长因子或RNA-based疗法)和先进的治疗模式(“智能”药(纳米)系统)代表一个小说CVD方法,具有高潜力减少动脉粥样硬化的负担,改善心肌梗死和心脏衰竭患者的心室功能,以及改善缺血性中风患者预后。不幸的是,尽管非常有前途的临床前动物实验数据,临床翻译受到挑战相关药物开发和制造的复杂性,安全/耐受性以及监管途径的需求。必须指出的是,这些挑战也面临的心血管药物,不包含一个先进的交付系统。在新的有前景的药物未能到达诊所在过去的5年是一个重组载脂蛋白-ⅰ米兰(mdco - 216)二期试验后停止,以及bococizumab人源化单克隆抗体对PCSK9由辉瑞和losmapimod, p38增殖蛋白激酶的抑制剂,由葛兰素史克和停止后三期试验(李et al ., 2019)。虽然中止的原因不同,很明显,后来发展的阶段,较高的候选药物的失败的成本。一般来说,药物输送系统在发展过程中,药物交互模型,广泛在体外毒性研究和良好的预测至关重要的动物模型来优化的属性的候选人。挑战与实验药物输送系统的扩大,他们GMP-compliant制造、质量控制、文档和包装,不应被低估。此外,immuno-safety药物输送系统,以及与血管内相关的心血管疾病风险管理必须详细评估排除风险免疫原性副作用(Cicha et al ., 2018)。翻译的一个主要障碍也是一个合理的时间内完成临床试验,招募大量的病人和随后的观察期间可能需要数年时间。所有这些需求可能存在一个障碍,如学术界分拆公司太高,导致贫困的成功心血管药物输送系统的批准。困难的规模也反映在一小部分正在进行临床试验,涉及nanoparticle-based动脉粥样硬化药物输送。目前,只有2正在进行二期试验注册地址药动脉粥样硬化,一个涉及紫杉醇封装在LDL-like纳米颗粒(吃豆人审判)治疗患者的冠状动脉和主动脉动脉粥样硬化和其他利用那些高胆固醇脂质纳米粒子含有抗炎剂稳定冠状动脉疾病患者的甲氨蝶呤(https://clinicaltrials.gov/)。的发展有效的药物输送系统非常复杂,耗时和熊一个相当大的金融风险,新的伙伴关系之间的学术界、生物技术产业和大型制药公司有必要给市场带来新的治疗模式。新的计算机方法和预测毒理学模型应该在未来帮助科学家进行新的探索和翻译成心血管药物输送系统。

结论

针对日益增多的病人患有心血管疾病,新的治疗药物输送系统和定位战略代理急需。创新实验方法之前报道,包括如靶向小分子药物、生物制剂、RNA-based疗法,或干细胞,这显示有前途的临床结果。这些研究使用的疗法加载到生物相容性的纳米粒子,以及生物材料局部药物释放的载体,代表一个重要的一步disease-targeted的发展,个性化的治疗。然而,直到现在,新的科学发现的优点和先进的技术方法并没有意识到在临床实践中。同时,很明显,更多的努力,承诺和投资是必要的加速测试,这些小说的翻译和商业化和强有力的心血管治疗。不断努力解决的挑战,这也在专业的重点部分心血管药,应该帮助翻译的新疗法和减少心血管疾病的全球负担。

作者的贡献

作者证实了这项工作的唯一贡献者和已批准出版。

的利益冲突

作者说,这项研究是在没有进行任何商业或金融关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

引用