评论文章

前面。Cardiovasc。地中海,2023年1月24日
秒。脂质在心血管疾病
卷10 - 2023 | https://doi.org/10.3389/fcvm.2023.1094188

糖化低密度脂蛋白:年龄,影响脂蛋白功能,参与动脉粥样硬化

阿纳斯塔西娅诉Poznyak ^{1 *},

瓦西里•n Sukhorukov ²,

赖莎Surkova²,

尼科莱·a . Orekhov²和

亚历山大·n·Orekhov ^1、2

¹动脉粥样硬化研究所,莫斯科,俄罗斯
²Angiopathology实验室,一般病理学和病理生理学研究所,莫斯科,俄罗斯

动脉粥样硬化是一种复杂的疾病,有很多因素影响其疾病的发展和课程。深入了解动脉粥样化形成的病理机制需要制定最佳治疗策略和治疗。在本文中,我们专注于低密度脂蛋白。据多项研究,他们患脂质粒子的属性与多个相关的修改。其中一个修改是糖化。我们认为有关方面修改粒子的形成,以及修改的功能的影响。我们特别注意atherogenicity和糖化低密度脂蛋白(LDL)在动脉粥样硬化中的作用。

1。先进的糖化最终产品的形成

年龄代表一组异构分子,其共同的特征之间的共价交联形成蛋白质的影响将某些食物产品的颜色转换为黄褐色的颜色(“褐色”效应)和荧光形成(1)。关于他们的特点,年龄可分为两组:年龄与荧光和交叉连接包括pentosidine、单行标题,2 - (2-furoyl) 4 (5) - (2-furanyl) -IH-imidazole glyoxal-lysine二聚体,和甲基- glyoxallysine二聚体(模具);和年龄没有荧光(non-fluorescence)和交叉连接包括N^ε(羧甲基)赖氨酸(CML), N^ε(羧乙基)赖氨酸(移动电话),和pyrralline (2)。

反应,生产先进的糖化成品(年龄)被称为美拉德反应。非酵素褐化,这是一个典型的反应之间的自由羰基还原糖和蛋白质的胺组。它在1912年首次描述和证明年龄的影响对食品造成的存储和加热处理。描述的类似的过程在人体只有大约50年前(3)。美拉德反应发生在三个阶段。反应启动与还原糖的共价结合蛋白质的胺组。氨基酸精氨酸、硫和lysine-containing尤其容易glycoxidation而果糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、核糖和活性丙糖中间体参与内源性的形成年龄。羰基的冷凝的糖胺组蛋白形成一个不稳定的席夫碱加合物或glycosylamines小时。之后,席夫碱转换成一个Amadori产品,更稳定和更无色ketoamine。这个阶段需要几天。然后,中间阶段开始,Amadori产品降解成无色或黄色高度不饱和和容易聚合先进的产品。反应的最后阶段继续脱水,退化、氧化、还原、缩合、聚合化合物,羰基和Amadori产品转换为高活性物种,如二羰基和oxoaldehydes。羰基应激可以引起的无功的积累二羰基,oxoaldehydes glycoxidation或lipoxidation或产品。 It is important to note, that the first two stages of Maillard reaction can be reversed, while the final stage is irreversible (4- - - - - -7)。

年龄可以形成机体内non-enzymic糖化蛋白质、脂质、核酸在人体所有组织和体液在生理条件下,和可以从饮食,例如,吸烟。建议西方饮食可以提高暴露在年龄和积累在体内营养过剩的结果(8)。尽管年龄形成正常代谢的一部分,他们的生产过剩被认为是致病性。他们可以改变蛋白质的结构和功能与他们交联与细胞表面受体和绑定,这引发炎症和氧化应激(OS)。年龄与肝损伤有关,神经退行性疾病,癌症、糖尿病并发症、心血管疾病和其他疾病的范围(9)。

2。年龄受体

年龄有几种不同的受体,但愤怒被认为是主要的。识别和年龄的受体结合,启动细胞内信号,干扰细胞功能。愤怒属于免疫球蛋白超家族的受体。相应的人类基因组中的基因位于6号染色体上的基因之间的主要组织相容性复合体II类和III类。在愤怒的催化剂,有网站的核转录因子(NF) -κB,控制细胞的表达愤怒,和一个NF-interleukin-6 (il - 6) DNA结合主题。这将愤怒与炎症。细胞外成分的愤怒包含332 -氨基酸,由两个“C”型域之前一个“V”型immunoglobulin-like域。愤怒有一个跨膜域后跟高度紧张43-amino酸性胞质尾。V域N终点站是重要的配体结合,胞质尾RAGE-induced胞内信号是至关重要的(10)。

在正常情况下,少量的愤怒表达在脉管系统。但在回应时代积累配体,愤怒可以调节。这upregulation涉及平滑肌细胞,内皮细胞和单核吞噬细胞在糖尿病血管(11)。

其他类型的受体,例如,AGE-R1 (oligosaccharyl transferase-48), r2 (80 k - h磷蛋白质),和r3 (galectin-3)和巨噬细胞清道夫受体类型I和II类,也可以识别和结合配体。然而,他们没有展示订婚年龄(后细胞信号转导12)。

3所示。年龄在动脉粥样硬化

在正常生理条件下年龄保持在低水平。然而,他们过度可能导致某些疾病。也值得一提,虽然有些年龄支持生物功能,其他年龄,通常被称为有毒,可能致病,导致动脉粥样硬化和高血压(13)。

大量研究糖尿病,这常常会导致心血管并发症,确认年龄和动脉粥样硬化之间的关系。年龄的增加水平曾被观察到在人类糖尿病和疾病的动物模型,并与动脉粥样硬化的发展(14)。研究也表明,治疗旨在减少或抑制愤怒可能减轻血管损伤。非糖尿病动脉粥样硬化患者有更高的AGE-apolipoprotein B (apo B)水平和年龄曾被观察到在人类动脉粥样硬化斑块以及在动物模型(15,16)。

水平的提高组织丙酮醛和年龄已经高血压大鼠模型中观察到的,自发的,和sugar-induced。Wistar-Kyoto老鼠接受甲基乙二醛与节食了提升组织年龄和高血压。高血压糖尿病患者存在比non-hypertensive患者(年龄水平较高的等离子体17)。研究涉及女性preeclampsia-higher pregnancy-revealed期间血压更高的愤怒表达血管组织。可溶性肆虐的水平,抑制老化,是逆相关的主题,在原发性高血压病人的血压水平。年龄积累促进血管硬化的长寿蛋白质胶原蛋白和弹性蛋白和蛋白质交联形成。未经治疗的原发性高血压患者的一项最新研究显示,血浆和血管年龄升高之间的关联刚度(18,19)。因此,收缩压和脉压增加,导致更高的心血管疾病的风险。这个过程通常是在老化,然而,一些与年龄升高相关条件表达式,如糖尿病,可能会加速它(20.,21)。临床研究的Alagebrium(原名alt - 711)表明,它打破了一些蛋白质交联,减少动脉硬化在糖尿病动物模型,减少老年患者的动脉硬化以及减毒高血压和收缩期高血压患者内皮功能改善22,23)。几项研究涉及动物模型证实,治疗方法旨在减少年龄水平也下调血压,这再次证明了年龄在高血压中的作用(24)。

一系列特定的年龄,如argpyrimidine glycolaldehyde-pyridine, Nε-carboxy-methyl-lysine (CML)和Nε-carboxy-ethyl-lysine(移动电话)与高血压和动脉粥样硬化相关。此外,在体外年龄的研究报告,AGE-induced蛋白质功能的变化对应于典型的高血压和动脉粥样硬化(25)。这些并发症包括内皮功能障碍、Ca受损^{2 +}新陈代谢,增加操作系统、炎症和改变细胞信号通路。

4所示。低密度脂蛋白(LDL)的修改

100多年前,尼古拉Anitschkow建议高血液中总胆固醇水平导致胆固醇在动脉内膜沉积,最终导致动脉粥样硬化。后来证实血管细胞的脂质积累与总胆固醇的水平,但低密度脂蛋白胆固醇水平升高,这种类型的胆固醇有硬化的效果(26)。积极的协会之间的观察患血液和改性脂质水平的属性之间的不平衡产生的等离子体改性低密度脂蛋白(LDL)水平和高密度脂蛋白(HDL),后者有atheroprotective属性(27,28)。

根据动脉粥样硬化的脂质理论,血清胆固醇主要是运输的动脉细胞低密度脂蛋白。细胞内脂质积累因此决定主要是由血清低密度脂蛋白的水平。Non-esterified或“免费”胆固醇占近50%的低密度脂蛋白粒子重量,使其更加丰富与自由比其他血浆脂蛋白胆固醇颗粒。然而,并不是所有类型的低密度脂蛋白是动脉(29日)。例如,本机的低密度脂蛋白胆固醇与内膜脂沉积症有关,而其他的低密度脂蛋白小分支易受各种基金会修改如desialylation-the最早和最常见的修改中观察到动脉粥样硬化患者的血30.)(见图1)。

图1

图1所示。血流量,低密度脂蛋白(LDL)经历了多次修改和获得硬化的特性。改性低密度脂蛋白粒子倾向于形成self-associates,反过来,促进皮下动脉细胞的吞噬作用。被吞噬作用触发,促炎反应出现和促炎细胞因子分泌。促炎细胞因子促进,甚至导致细胞内脂类的积累,从而导致泡沫细胞的形成(52)。

本机的低密度脂蛋白的唾液酸是一个重要的组成部分。它是一种碳水化合物中发现神经节甘脂和在飞机观测biantennary糖链的末尾。desialylation后,galactose-a单糖residue-becomes终端和暴露在外部,它先于碳水化合物链中唾液酸(31日,32)。这允许隔离desialylated LDL粒子总使用低密度脂蛋白萝藦凝集素我(RCA120)非常类似于终端半乳糖。一旦desialylated和sialylated分数低密度脂蛋白被孤立的低密度脂蛋白,就可以揭示了多个物理化学差异这些分数(33)。研究表明,受试者与冠状动脉疾病(CAD)显示高1.5 - 3年来desialylated低密度脂蛋白的水平,在血液中,占总额的60%的低密度脂蛋白,而健康对照组。显著地,一些desialylated低密度脂蛋白(LDL)总额的5 - 10%左右,可以观察到在健康人的血液(34)。此外,其他一些化学和物理LDL遵循desialylation的修改。这一系列的修改包括粒度下降,负的电荷密度,增加脂质损失,和氧化(即。,增加胆固醇共价绑定到飞机观测)(35)。

大量的体外研究证实了发生这些低密度脂蛋白的修改。当本地的低密度脂蛋白是动脉粥样硬化患者的血清,孵化desialylation发生后1 h。3 h后,观察脂质积累。后6 h的孵化有减少颗粒大小和中性脂质/磷脂的比例(36)。负电荷增加在36 h。48 - 72 h的孵化后,一部分失去了生育酚,成为更容易铜氧化,最终导致脂质过氧化的积累最终产品。这项研究证实了用改性低密度脂蛋白的主要属性(mmLDL)粒子:desialylated LDL颗粒更小,有较高的密度相比,本机的低密度脂蛋白。密度小的低密度脂蛋白(sdLDL)显著降低sialylation率,这与它的硬化的属性(27)。此外,desialylated LDL粒子电负性更强,这个属性是与他们的desialylation率呈正相关,表明电负性(LDL(-))和desialylated低密度脂蛋白可能部分相同的低密度脂蛋白小分支。健康个体的低密度脂蛋白(-)小分支desialylated低密度脂蛋白的含量高的唾液酸水平较低相比,本机的低密度脂蛋白。此外,一项研究涉及的低密度脂蛋白(-)和低密度培养从人类主动脉内膜发现成反比的唾液酸水平的低密度脂蛋白和粒子的能力,促进细胞内脂质保留(31日)。研究结果证实这类粒子中唾液酸含量较低,这意味着它们可以被视为desialylated脂蛋白。事实上,低密度脂蛋白氧化通常发生在后期的修改链表明改性低密度脂蛋白是更容易氧化在体外。然而,飞机观测脂蛋白的糖化sdLDL粒子都被观察到在体外和在活的有机体内,糖化飞机观测率与颗粒大小呈负相关(37)。

有趣的是,氧化低密度脂蛋白的人工生成的物种,在大量观察在体外实验中,没有检测到血液中。尽管循环mmLDL粒子显示一些氧化的迹象,更有可能的是,氧化本身发生在血管内膜,而不是血液中(38)。同时,大量的研究在过去的30年里透露其他动脉循环血液中的低密度脂蛋白形式的患者糖尿病和动脉粥样硬化。这些修改包括糖化低密度脂蛋白、desialylated LDL,电负性低密度脂蛋白和sdLDL (35)。

低密度脂蛋白糖化是化学修饰的载脂蛋白飞机观测的结果由葡萄糖- 100赖氨酸残基或其代谢产物,反应non-enzymatically自由氨基酸赖氨酸组。糖尿病和代谢综合征患者的研究表明sdLDL更容易糖化中又增加了粒子的易氧化和年龄的形成,使低密度脂蛋白基金会(39)。

高proatherogenicity sdLDL粒子是由于他们的生物化学和生物物理属性。这些粒子较小,因此可以很容易地侵入动脉细胞作为胆固醇来源,促进脂质积累。他们有较低的LDL受体的亲和力和血浆中循环的结果—更长时间,这使得他们更容易受到基金会修改:糖化,desialylation,氧化和carbamylation (40)。此外,sdLDL诱发保留脂蛋白皮下地区由于其内膜蛋白聚糖的亲和力。增加sdLDL水平被报道在许多atherosclerosis-related条件,包括代谢综合症、糖尿病、血脂异常和许多其他疾病。此外,高水平sdLDL建立相关心血管事件的独立预测因素。的atherogenicity desialylated可以进一步提高低密度脂蛋白氧化(40,41)。

因此,desialylated LDL粒子不同于本地检测,显示不同的脂质,碳水化合物,和飞机观测- 100的结构。他们是更小、更的电负性,密度更大,更容易受到脂质过氧化作用,降低唾液酸内容和更丰富的甘油三酸酯和脂肪酸。

糖基化是另一个修改LDL粒子发生。糖基化是蛋白质多糖共价连接的根。糖基化提出了遵循流程:N-glycosylation,它发生在一个天冬酰胺残留(Asn)当出现在主题Asn-X-Ser /刺(其中X是一种胺基酸,除了脯氨酸),O-glycosylation,这发生在丝氨酸(Ser)或苏氨酸(刺)残留,和长链的糖核心蛋白质形成粘多糖(42,43)。纳入脂蛋白是高度糖基化的蛋白质。飞机观测、apoC-III apoA-I apoE,唾液酸残是一个主要的终端(44- - - - - -46)。飞机观测低密度脂蛋白VLDL结构是一个主要的组成部分,一些潜在的N与糖基化图案(Asn-X-Ser /刺)、16糖化。糖基化的飞机观测的关键是正确的折叠,稳定,脂蛋白颗粒的组装和分泌。

糖基化的ApoE被证明是发生在L5独家翻译修饰的低密度脂蛋白。这导致消极的表面电荷,因此预计具体目标干扰的低密度脂蛋白的吸引力。L5似乎是人类的硬化的分数低密度脂蛋白(47)。

因为所有proatherogenic LDL粒子有相似的属性,它可以建议修改检测属于同一子分式暴露于多个修改(48,49)。

此外,mmLDL容易形成和积累大量高硬化复合物基于低密度脂蛋白,所谓self-associates,在细胞内脂质积累起到至关重要的作用。研究表明,如果没有这些self-associates甚至mmLDL不能诱导血管细胞胆固醇积累。大型低密度脂蛋白associates逃脱receptor-regulated通路,导致细胞内胆固醇积累(高50)。大量试验证实,低密度脂蛋白复合物促进泡沫细胞形成培养巨噬细胞通过增加胆固醇酯含量。在糖尿病患者和CAD研究建立mmLDL atherogenicity之间的正相关和低密度脂蛋白self-associates血液的浓度。另一个修改,进一步加剧脂蛋白在血管壁的形成积累低密度脂蛋白复合物含有组织矩阵组件,包括蛋白聚糖、胶原蛋白、弹性蛋白和细胞碎片(51,52)。

此外,低密度脂蛋白在动脉内膜也暴露于酶的变化,随着斑块微环境促进一些酶的表达,包括鞘磷脂酶,磷脂酶A2,蛋白酶(矩阵metalloproteases和组织蛋白酶)以及胆固醇酯酶。酶修改促进动脉粥样硬化的发展,导致低密度脂蛋白积累和融合,导致其在皮下的保留区域(53)。

上述研究的结果表明,循环低密度脂蛋白的动脉粥样硬化患者经历了一系列的修改,desialylation是其中的第一个和最重要的动脉粥样硬化的起始。这些变化使低密度脂蛋白高硬化(54)。

值得一提的是,高密度脂蛋白,这被认为是atheroprotective,也可以进行修改。这些修改会影响粒子的属性,包括carbamylation、氧化和糖化(55)。

5。Non-enzymatic糖化

血液中葡萄糖水平高会导致糖化的脂质,蛋白质和核酸通过non-enzymatic流程。在蛋白质中,第一步是葡萄糖和氨基酸组之间的反应精氨酸和赖氨酸残基。因此,形成一个不稳定的席夫碱后变成一个稳定Amadori的产品(56)。许多血液蛋白质可以受到糖化的影响,包括白蛋白和免疫球蛋白。结构蛋白像胶原蛋白有很长的半衰期是最容易糖化。糖化蛋白血液的量化是用作血糖控制的主要方法。在脂蛋白,一半的蛋白质也可以暴露在糖化,影响他们的正常功能(57)。

Non-enzymatic糖化也触发生成氧自由基通过过程称为glycoxidation。在这个过程中,分子排列债券导致的形成年龄,从而影响蛋白质的功能不可逆。随着年龄代相比需要更多的时间Amadori产品的形成,通常会影响结构蛋白。然而,也有被发现年龄产生与短寿命蛋白质,包括飞机观测在低密度脂蛋白(58)。

另一个non-enzymatic修改与高血糖相关机制是由醛改性,包括毫克二羰基葡萄糖还原能力高的代谢物。MG迅速与精氨酸残基的蛋白质反应。杂环化合物(hydroimidazolone)形成的反应(59)。Thornalley等人已经证明MG-modified低密度脂蛋白中可以观察到糖尿病患者的血液中浓度升高。用二甲双胍治疗减少MG-LDL水平(60)。

6。影响氧化和non-enzymatic糖化对脂蛋白功能

进行研究在过去的30年里建立了低密度脂蛋白修改在动脉粥样化形成中扮演一个关键的角色。尽管大多数知识已经围坐在氧化修饰,替代机制的发展障碍变得越来越好。在代谢综合征和糖尿病、低密度脂蛋白可以影响各种修改。氧化修饰低密度脂蛋白(oxLDL)是一个粒子,包含促炎脂质和蛋白加合物。因此,oxLDL高度粥样硬化,导致疾病的进展通过各种机制(61年)。Lipid-derived分子,如丙二醛,生成的氧化的结果,是高度活性,促进衍生飞机观测的赖氨酸和精氨酸残基。因此,亲和力LDL-R丢失和绑定SR增加。因此,oxLDL促进巨噬细胞过度的细胞内胆固醇酯的保留。此外,oxidation-induced脂质衍生物生成oxLDL触发细胞因子,趋化因子和生长因子表达在血管壁,导致慢性炎症和细胞增殖是典型的动脉粥样硬化。此外,细胞毒性和凋亡特性oxLDL刺激坏死核心发达斑块的形成。OxLDL分数包括粒子具有不同氧化度。虽然最小氧化低密度脂蛋白是炎性,广泛氧化低密度脂蛋白触发形成泡沫细胞(有更多的能力62年)。

值得一提的是,糖化低密度脂蛋白(gl-LDL) AGE-modified LDL (AGE-LDL)和MG-modified LDL (MG-LDL)是三个不同的组。失去亲和力LDL-R gl-LDL的主要动脉功能。然而,不像AGE-LDL促炎导致炎症,细胞凋亡和泡沫细胞形成氧化过程中因为它是生成的。至于MG-LDL,它在粒径更小,更容易聚合和具有较高的亲和力与内膜的绑定蛋白聚糖(63年)。短半衰期LDL循环血液中被用作反对的可能性gl-LDL和AGE-LDL形成蛋白质改性的血液中葡萄糖需要6 - 7天没有减少代理。因此可能认为改性低密度脂蛋白颗粒的形成将主要发生在低密度脂蛋白在动脉壁的受伤区域保留时间超过其等离子体寿命和血液中他们的存在将是一个反映了动脉硬化的病变的发展。MG-induced修改不涉及葡萄糖。在这一修改高活性葡萄糖低密度脂蛋白的代谢产物与精氨酸残基反应。因此,所有的LDL-modifications,就可以形成一个内低密度脂蛋白一生在等离子体(64年)。

7所示。糖化和动脉粥样化形成

临床研究显示年龄对低密度脂蛋白水平升高与糖尿病患者与健康对照组相比。年龄对长寿与衰老内膜蛋白积累。这个过程是加速糖尿病。葡萄糖和蛋白质/脂蛋白之间Non-enzymatic反应发生糖尿病,动脉壁的加速动脉粥样硬化的发展(65年)。血液中葡萄糖水平和曝光时间的主要因素决定的程度non-enzymatic糖化。尽管这个反应发生在所有科目,糖尿病患者表现为最不利影响(66年,67年)。此外,AGE-apoB水平与糖尿病受试者的四倍。一旦他们已经生成,AGE-protein几乎不可逆转的加合物(68年)。

长期暴露在高血液中葡萄糖水平被认为是导致糖尿病患者并发症的主要因素。高血糖引发许多动脉组织能促进动脉粥样化形成的变化。的主要病理机制占大多数的糖尿病血管并发症在动物和人类是相互依存的non-enzymatic糖化蛋白质和脂质以及操作系统(69年)。

8。结论

尽管许多研究都研究动脉粥样化形成的本质和相关的致病过程,一些机制尚未完全清楚。在过去三十年的研究提供了充足的证据表明,低密度脂蛋白诱导动脉粥样硬化的修改是关键因素。虽然大多数研究进行了低密度脂蛋白氧化、与其他修改这个过程密切相关。可用数据的分析后,我们得出的结论是,长期接触高葡萄糖水平引发了一系列低密度脂蛋白的atherogenicity修改提高分数。在本文中,我们有了hyperglycemia-related LDL修改,包括MG-LDL AGE-LDL, gl-LDL,他们的角色在动脉粥样硬化的发展。其他基金会的修改,如desialylated LDL,电负性的低密度脂蛋白,sdLDL也受到审查。进一步研究多个修改的有前途的方式扩大动脉粥样硬化发展的理解和发现潜在的治疗策略。考虑到糖化,这可能是一个潜在的动脉粥样硬化和糖尿病melitus之间的联系,以及代谢综合征。

作者的贡献

记者:原创作品草稿准备。AO: writing-review和编辑。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

这项研究是由俄罗斯科学基金会授权号码:22-65-00005。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

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引用

1。内尔森M,考夫兰M .膳食先进的糖化结束产品:消化、代谢和肠道微生物生态学的调制。营养。(2019)11:215。doi: 10.3390 / nu11020215