评论文章

前面。Cardiovasc。地中海,2023年2月02
秒。心血管生物制剂和再生医学
卷10 - 2023 | https://doi.org/10.3389/fcvm.2023.1086603

(pro)肾素受体的作用,其可溶性形式在心血管疾病

鄱阳湖王 ^1、2、3,

Haipeng杰^1、2,

双溪王 ^{4 * __},

博盾 ^{1、2、3 *}和

Yunzeng邹 ^{5 * __}

¹山东省医院心内科Cheeloo医学院,山东大学,济南,中国
²山东省医院心内科隶属于山东医科大学,济南,中国
³心脏病、山东中医药大学、中国济南
⁴心血管重构与功能研究的重点实验室,山东大学齐鲁医院中国济南
⁵上海心血管疾病研究所、中山医院和生物医学科学研究院、复旦大学,上海,中国

肾素-血管紧张素系统(RAS)是一个主要的经典治疗心血管疾病的目标。除了循环RAS,局部组织RAS已被确定在各种组织和在组织炎症和组织纤维化中扮演的角色。(Pro)肾素受体(PRR)被确认为一种新的拉在2002年。研究已经证明PRR的影响以及其可溶性形式在当地组织RAS。此外,作为一个重要的部分空泡的H⁺atp酶,它也有助于正常的溶酶体功能和细胞生存。显然,PRR参与心血管疾病的发病机制和可能是一个潜在的治疗心血管疾病的目标。本文主要关注PRR和可溶性形式的影响生理状态,高血压、心肌缺血再灌注损伤,心脏衰竭,代谢心肌病和动脉粥样硬化。我们旨在调查的可能性和挑战PRR及其可溶性形式作为心血管疾病的新的治疗目标。

1。介绍

作为一个经典的和关键的目标治疗心血管疾病(CVD)、肾素-血管紧张素系统(RAS)已得到持续和广泛的关注。循环RAS的重要性在流体内稳态的规定和心血管疾病已承认。循环RAS主要包含两个轴。经典的轴是由肾素、血管紧张素(AGT),血管紧张素(Ang)我angiotensin-I-converting酶(ACE), Angⅱ。非经典的RAS轴,主要由ACE2, Ang 1 - 7,和Mas受体(MasR),对抗古典轴和保护作用(1)。两个轴的不平衡是一个重要因素在心血管疾病的发生和发展引起的循环RAS (1)。近年来,地方拉出现在组织研究也引起广泛关注;交感传出广泛参与、组织炎症,氧化应激,组织纤维化和一系列的病理过程,促进心血管疾病进展与循环RAS (2)。(Pro)肾素受体(PRR)被确认为一种新的成员局部RAS的阮等人在2002年(3)。在过去的十年中,越来越多的研究表明,PRR参与心血管疾病进展的一部分当地的RAS (4)。在我们的研究中,我们进一步发现PRR参与糖尿病心肌病(DCM)的发病机理5),酒精性心肌病(6)和动脉瘤(7)。

心血管疾病是一种常见的健康问题,一直是一个一生的主要限制因素。作为全球主要的死亡原因之一,导致了近40%的死亡人口老龄化(8)。死亡率近年来表现出下降趋势。不过,心血管疾病的发病率逐年增加,特别是在高收入国家。年龄是心血管疾病的主要危险因素;更糟糕的是,世界上老年人口正在经历前所未有的增长,到2030年,据估计,老龄人口将达到总人口的大约20%;在中国,这个数字预计将达到30% (9),这地方一个巨大的社会经济负担。近年来,已取得显著进展的心血管疾病的管理;然而,心血管疾病患者仍有高死亡率和低生活质量。因此,迫切需要寻找新的治疗靶点,建立更有效的治疗策略。

在本文中,我们主要总结了角色和争议PRR及其裂解产品可溶性PRR心血管发病机理及其潜在的指导角色在进一步的研究和临床应用。

2。PRR和sPRR的生化特征

2.1。PRR

(Pro)肾素受体,也称为ATP6AP2,是一种单次的跨膜蛋白由350个氨基酸组成的。它由一个氨基端细胞外域组成的疏水区域(氨基酸1 - 16),一个跨膜域和胞质域(短3,10)。的编码基因PRR位于X染色体(Xp11.4)。长篇PRR表达式被发现高甲状腺,大脑、肾、肾上腺、子宫内膜、心脏、附录和另外18名胰腺组织和低和唾腺(11),它主要出现在endomembrane系统,包括在液泡膜和等离子体膜(10)。

PRR首次报道,发现促进AGT乳沟和增加血管紧张素II (Ang)生产和函数(3,12)。绑定(pro)肾素PRR触发一个构象变化和non-proteolytic激活(pro)肾素,导致Ang我源自AGT (图1一个)。ACE进一步转换和我和二世。这一发现或许可以解释的问题如何低肾素水平保持高水平的Angⅱ活动在大脑中(13),使PRR RAS系统的新成员。的效果很明显,PRR增强Angⅱ的生成和作用在大脑中扮演了一个角色在神经源性高血压(4,14)。然而,相比之下,Ang II-dependent通路PRR、胞内信号分子激活PRR和独立的二世可能更重要的炎症和纤维化心肌、肾脏等组织在病理条件下,得到了更多的关注。当绑定(pro)肾素、PRR直接激活细胞内信号通路下游,包括细胞外signal-related蛋白激酶(ERK) 1 / ERK2通路,p38增殖蛋白激酶(p38MAPKs)热休克蛋白(HSP) 27个通路和磷脂酰肌醇3-kinase-p85α(PI3K-p85α)通路,独立的和二世(15- - - - - -17)(图1 b)。这个过程触发一系列级联反应,最终移植一系列核因素,这是重要的贡献者组织损伤和纤维化疾病(18- - - - - -20.,21)。然而,一些研究人员在正常小鼠中PRR,没有增加血压和组织损伤观察(22)。这可能表明PRR不是组织损伤的主要发起者,而是加剧了组织损伤的病理条件(22)。

图1

图1所示。PRR的生化功能。(一)PRR AGT转换为和我通过绑定(pro)肾素,独立于肾素。(B)当绑定与肾素和(pro)肾素、PRR促进多种细胞内途径,包括ERK1 / ERK2通路,p38MAPKs-HSP 27途径和PI3K-AKT途径,进一步促进下游转录因子表达。(C)PRR构成Wnt受体复杂和卷曲的H + atp酶和LRP6,参加Wnt /β-catenin通路。(D)的截短形式PRR命名M8.9 H的一个重要组成部分⁺atp酶,有助于正常的溶酶体的功能。

一种截断PRR名叫M8.9被发现是一个辅助蛋白的空泡的H + atp酶(V-ATPase)和在V-ATPase生物转化中起着至关重要的作用(23,24)(图1 d)。先前的研究表明,异常细胞骨架和自噬缺失造成的受损PRR显著影响细胞的生存(23,25)。这些研究可能表明,删除PRR比的超表达PRR更致命。虽然它仍然是有争议的适度降价PRR病理条件下是否会导致溶酶体功能障碍和自噬受损,显然是最好的选择是块PRR而不影响M8.9,而不是廉价的基因表达。

有趣的是,Cruciat et al。(26)发现PRR Wnt受体复杂的一个重要组成部分和卷曲的V-ATPase和低密度脂蛋白receptor-associated蛋白6 (LRP6)和参与/β-catenin Wnt信号的激活,导致细胞发展和可能参与组织纤维化(图1 c)。这一发现提供了另一种可能的机制PRR的生理和病理作用。

2.2。sPRR

除了M8.9之外,在2009年,一个28-kDa可溶性(pro)肾素受体(sPRR)被发现在等离子体(27)。这些发现可能表明,全身PRR裂解通过某种方法。然而,一代sPRR仍然是有争议的。表哥et al。(27)报道,PRR trans-Golgi被furin裂解,生成一个28-kDa sPRR和额外10-kDa片段。然而,没有证据表明M8-9 10-kDa片段,V-ATPase的辅助蛋白。相比之下,另一项研究发现,金属蛋白酶ADAM19介导的脱落和乳沟PRR高尔基和生成29 kDa NTF-PRR和CTF-PRR (28),这可能意味着furin不是唯一的长篇PRR乳沟蛋白质。最近,中川et al。(29日)发现,减少网站的sPRR适合Site-1蛋白酶裂解位点的(S1P)的成员subtilisin-like proprotein转化酶家族。通过使用特定的S1P击倒,他们建议全身PRR最初是由furin S1P劈裂和进一步裂解生成sPRR,分泌细胞(29日)。此外,动物实验证实,抑制S1P有效地减少了sPRR水平Ang II-induced高血压老鼠(30.),这可能表明S1P sPRR的病原蛋白生产。多个临床研究证实了sPRR和一些疾病的相关性,包括妊娠期糖尿病(31日)、原发性高血压(32),慢性心脏衰竭(33)和肾损害(34);然而,sPRR的生理功能和病理机制尚未阐明。

3所示。PRR和sPRR在心血管疾病的作用

3.1。生理状态

在生理状态下,PRR发现高表达在人类大脑,心脏,肾脏和冒号(11)。有足够的证据表明PRR扮演着一个重要的角色在细胞增殖和细胞周期进展(35- - - - - -37)。这种效应可能与Wnt /β-catenin (35)。有许多文献报道的重要作用Wnt /β-catenin细胞生存和增殖,细胞命运和运动(38)。作为Wnt受体复杂的一部分,PRR击倒损害正常细胞增殖和形态发生通过规范和非规范Wnt / PCP信号通路,从而导致小鼠的神经发育异常(35)。Wanka等人也证明PRR击倒减少细胞增殖和细胞周期阻滞于G0 / G1期的细胞肾As4.1 (36)。此外,另一项研究表明,PRR超表达促进海马神经干细胞的细胞增殖(37)。上述研究的这一发现提供了进一步的证据。

正如上面提到的,截短形式的PRR V-ATPase的蛋白质是一个重要的配件。V-ATPases是服用ppi驱动质子膜蛋白溶酶体的内腔利用ATP水解的自由能(39)。它有助于保持溶酶体的酸性环境,并提供了一个有利环境溶酶体水解酶活动(39)。Kinouchi等人证实PRR消融减少造成V-ATPase V-ATPase V0亚基的表达和功能障碍(23)。他们进一步的研究表明,全身PRR参与者V-ATPase生源论。M8.9可能只是一个渣经过乳沟的长篇PRR (24)。因此,PRR是溶酶体的重要维持正常功能的生理状态。删除PRR导致酸化障碍和受损的自噬溶酶体,最后导致细胞死亡(25)。

(Pro)肾素受体是第一个被发现的新成员RAS。现有研究表明PRR参与当地RAS通过盎II-dependent和独立的方式。然而,PRR能否调解组织炎症和纤维化由当地RAS在生理条件下仍然是有争议的。带等人过表达PRR由腺病毒在正常老鼠的心脏,观察心脏肥大,细胞外基质纤维化和心脏射血分数下降,伴随着ERK1/2和p38MAPK-HSP27通路的激活(40)。他们还建议PRR刺激p38 MAPK-HSP27通路至少部分通过Angⅱ(40)。的另一个研究发现,特定的超表达PRR房颤引起的正常小鼠心脏和心脏重塑通过ERK1/2 (41)。与这些研究相比,一些研究中也是PRR心中无法注意到心肌损伤或心脏纤维化(22)。他们建议PRR可能加重组织损伤引起的炎症和糖尿病,但不是主要的引发剂(22)。Batenburg等人证明,只有过度(pro)肾素但不是PRR能刺激细胞内信号通路(42)。他们还建议低(pro)肾素水平在正常组织不足以激活PRR (42)。带等人过表达PRR通过重组腺病毒携带鼠PRR基因(40)。相对,Rosendahl等人构建PRR基因超表达小鼠调控PRR表达式(22)。不同的方法和PRR超表达的时候可能不一致的结果负责。但这仍然缺乏证据,需要进一步的研究。

,在生理状态下,与有争议的结果PRR造成的组织损伤和纤维化,其重要性对维持细胞生存不能有争议。的差别,因此对这些PRR基因表达是很危险的。临床治疗目标PRR应该关注它的阻滞剂。

3.2。高血压

首次报道以来PRR (3),大量的研究发现PRR和高血压之间的联系。PRR参与高血压的发病机制作为本地拉而不是系统RAS的一部分。因此,PRR参与高血压通过不同的机制在不同的组织。

3.2.1之上。大脑PRR

有继续讨论大脑中肾素-血管紧张素系统的影响,因为大脑降低肾素的表达水平可能不足以生成并激活Angⅱ(43,44)。发现PRR小说提供了洞察争议。

山等。45)注意到PRR沉默在视上核(儿子)改善自发性高血压大鼠的血压,和超表达PRR儿子在正常血压大鼠血管加压素(AVP)分泌刺激但不影响血压。此外,他们coincubated PRR和AGT PRR验证的能力,促进和二代(45)。不久之后,另一项研究表明,击倒的PRR大脑降低血压和降低血管紧张素ⅱ1型受体(AT1)和AVP水平和II-dependent高血压老鼠(4,46)。在食盐过敏高血压小鼠特异性神经元PRR淘汰赛阻止大脑中的代Angⅱ(47)。这些研究表明,PRR可能发挥重要作用在大脑的调节通过avon RAS系统和水平衡。这是人类(后来的这方面的研究48)。然而,这些研究都否认PRR过度增加血压(BP)和心率(HR)在生理条件下(4,22,45)。这种矛盾可能部分由于有限(pro)肾素分泌不足导致降低PRR活动,激活细胞内信号通路在生理条件下,所以超表达不能显著增加PRR活动。其脆弱的英国石油公司提升效应可能被其他补偿BP监管机制。Intracerebroventricular注入(pro)肾素在血压正常的老鼠可能会增加英国石油公司(47)。这一结果为观点提供了证据。有趣的是,Villar-Cheda等人表明一个盎II(100海里)治疗23.5 MES的多巴胺能神经元增加PRR的信使rna表达水平(49)。这种效应可以抵消洛沙坦(49)。Angⅱ结合AT1R可以增加PRR的表达,这可以部分解释为什么PRR扮演着一个重要的角色在盎II-dependent高血压。

除了RAS,自主神经系统更加不可或缺的血压调节。中枢交感神经活动中扮演着重要角色在提高英国石油公司(50)。神经炎症和氧化应激在延髓腹外侧的髓质有助于提高BP和调解自发性高血压(51- - - - - -54)。PRR被发现被表达在多个cardiovascular-relevant大脑区域(19,55),包括孤束(nt),视上核(儿子)和下丘脑室旁核(PVN)。因此,大多数后续研究关注于探索PRR机制,调节高血压通过神经炎症和氧化应激在神经细胞,独立和二世。彭et al。(14)开发的腺相关病毒编码人类PRR转染神经细胞在体外,发现AAV-PRR增加NADPH氧化酶(NOX) 2和NOX4 mRNA水平通过MAPK / ERK1/2胞内信号通路和独立的二世,这进一步刺激了活性氧(ROS)生产和积累。随后他们建造了一个neuro-specific hPRR (Syn-hPRR)超表达小鼠模型来演示在活的有机体内通过ERK-NOX机制(PRR BP升高56)。Huber et al。(55)也证实这个结果和建议活性氧积累在PVN由PRR刺激交感神经激活,进一步增加arterialBP引起的。此外,胡锦涛et al。(57)发现血液pressure-raising效应可能与nod样受体家族包含(NLRP) 3 inflammasomes pyrin域。这些multiprotein复合物导致释放促炎细胞因子白介素- 1β(IL-1β)和地震(58)。NLRP3可以由各种各样的刺激激活(59,60),包括活性氧的积累和受损的线粒体(61年,62年)。在此基础上,胡锦涛et al。(57)阐明活性氧积累造成PRR触发NLRP3小胶质细胞的激活和促进M1炎性表型转换。这些研究揭示了英国石油公司监管PRR通过神经炎症和氧化应激的影响大脑,独立和二世。这是另一个PRR-mediated BP监管机制在大脑深处,为神经高血压的治疗提供一个新的方向。

3.2.2。肾脏PRR

众所周知,肾脏是一个至关重要的器官在血压调节和液体平衡。研究已经证实,PRR促进局部肾素-血管紧张素系统激活肾髓质集合管(63年- - - - - -66年)。然而,肾脏的机制可能不同于那些在大脑中。

环氧合酶(COX) 2,病原前列腺素酶在花生四烯酸的转化,是一个经典的和重要的治疗目标在诊所(67年)。它还显示了一定效果在增加肾脏肾素活性(68年)。发现PRR后不久,研究报道,信使rna COX2的表达在肾皮质增加人类PRR gene-transgenic老鼠(69年)。这一结果表明,有一个温和的PRR和COX2的表达之间的联系。冈萨雷斯et al。(70年)表明,PRR促进独立COX2的表达和二世在鼠肾内髓细胞通过ERK1/2激活。进一步调查发现PRR和COX2的表达水平均增加肾髓质,导致血压升高和II-dependent高血压老鼠。COX2抑制剂部分获救的血压在14天(71年)。这一发现表明,COX2的表达由PRR可能导致Ang II-dependent高血压。有趣的是,一些研究人员提出,COX2高架PRR表达式通过COX2-derived产品前列腺素(PG) E2和II-dependent高血压小鼠的肾髓质(72年)。然后,他们证明了前列腺素e-prostanoid 4 (EP4)受体可能是一个至关重要的因素这一过程PGE2-specific受体(73年)。这些结果表明,PRR和COX2之间可能会有积极的反馈(74年),它发挥了重要作用和II-dependent高血压。此外,水通道蛋白2 (AQP2)介导的尿液浓度和水潴留,可能是下游的目标由PGE2-EP4 PRR激活,这个序列是由avon (75年)。正如前面提到的,可以调节avon PRR在大脑中,这表明可能有更复杂的反馈PRR在血压调节。

肾小管的重吸收钠功能中起着重要作用在血管内稳态和血压调节。PRR被发现在近端小管表达(PT),髓厚提升四肢(MTAL),和收集管道(CD) (63年,76年)。彭et al。(77年)首次报道PRR诱导肾髓α-epithelial钠离子通道的表达和激活(α-ENaC)和II-dependent高血压老鼠。类似的结果,通过α-ENaC PRR血压升高是证实obesity-induced高血压大鼠(78年)。研究还表明,激活α-ENaC可能发生通过激活血清/ glucocorticoid-regulated激酶1 (SGK-1)α-ENaC的主要监管机构,通过PI3K-AKT通路(78年)。不久之后,徐et al。(66年)证实,高果糖PRR表达增加,刺激/钠氢交换器3和Na / K / 2 cl转运蛋白upregulation和食盐过敏引起的高血压。与AQP2的激活效应,这些结果提供证据的作用PRR在水和钠的潴留和血压调节通过离子转运蛋白在肾小管。

然而,随着V-ATPase不可或缺的辅助蛋白质,缺乏PRR导致严重损害V-ATPase的功能(23,24,79年,80年)。Downregulation V-ATPase功能障碍引起的重要离子转运蛋白在nephron-specific PRR基因敲除小鼠,进一步证实了导致缺陷和远端肾小管酸中毒肾浓度(79年)。V-ATPase功能障碍引起的PRR没有出生前常发生在PRR淘汰赛(23,79年),这表明适当PRR封锁在高血压的治疗可能不会导致严重不良后果在成人中,但还需要进一步的实验进行验证。

3.2.3。等离子体sPRR

必不可少的患者,临床研究显示,水平的血清sPRR水平相关的积极与血清肌酐水平,但没有相关性与英国石油公司(32)。近年来,由于S1P验证新的长篇PRR裂解位点,影响S1P-driven sPRR高血压模型中发现了老鼠。王et al。(30.,81年)表明,S1P封锁改善Ang II-induced高血压通过减少钠的激活和AQP2肾脏,这效果被静脉注射重组sPRR管理局逆转。这一发现表明,S1P-derived sPRR可能参与高血压的发病机制。其他研究人员注入重组sPRR(30μg /公斤⋅天)在高fat-fed雄性小鼠,观察压力反射敏感性和交感神经受损流出,增加了英国石油公司(82年)。此外,排除了S1P击倒的潜在影响和澄清的效果S1P-derived sPRR,拉姆库玛儿et al。83年CRISPR-Cas9)用于专门的裂解位点变异PRR、等离子sPRR水平几乎检测不到,降低BP和肾损伤和减少II-induced高血压老鼠。有趣的是,另一项研究表明,sPRR可能直接绑定并激活AT1受体,导致血压升高和内皮功能障碍与肥胖相关的高血压老鼠(84年)。这一发现意味着Angⅱ不是唯一途径激活AT1R和可以帮助进一步理解RAS系统。这些发现表明潜在的sPRR高血压的诊断和治疗,需要进一步调查。

3.3。心肌缺血再灌注损伤

心肌缺血再灌注损伤(米里)经常发生心肌梗死再灌注治疗后,造成进一步的伤害。刘等人。85年)治疗心肌细胞细胞(H9C2)和2 h(缺氧随后6 h(复氧模拟ischemic-reperfusion受伤在体外,发现PRR表达调节。PRR小干扰RNA减少p38-MAPK激活和减少缺氧/通过p38-MAPK reoxygenation-induced凋亡(85年)。此外,一些研究人员表明PRR过度增加细胞凋亡和自噬在H9C2细胞缺氧/复氧处理条件(86年)。他们首次提出,这种效应可能发生通过Wnt /β-certain通路因为Wnt抑制剂(shh 20 ng / ml)逆转上述效果(86年),尽管这个结果还没有被验证在活的有机体内。

3.4。心脏衰竭和心脏重塑

3.4.1。PRR

目前,报告PRR心力衰竭的研究很少。2012年,Rademaker et al。(87年)评估PRR封锁处理地区肽(合)(1、5和25毫克)与心力衰竭,发现羊PRR封锁减少心房压力和Angⅱ水平和改善肾功能。另一项研究表明,PRR封锁(合0.3毫克/公斤)减毒纤维化和肥大减少ERK1/2激活和TGF-β表达式在老鼠身上,改善心脏衰竭引起的慢性肾脏疾病,对自噬(没有影响88年)。此外,最新的文献报道,PRR封锁减少ROS生成和内质网压力和增加阵营的水平。这些生物过程减弱心脏重塑心脏衰竭(89年)。这些研究是一致的,PRR封锁改善收缩压和慢性心脏衰竭小鼠心室前负荷降低。PRR封锁的抗高血压作用的机理和可拆卸的心衰仍不清楚,但可能与当地Angⅱ的低水平生产。此外,对自噬PRR封锁没有影响,这意味着对溶酶体功能和细胞生存的影响不应contraindicative。这些研究结果令人鼓舞的可能的临床应用PRR封锁。

然而,我们最近的研究表明,在小鼠心脏衰竭引起的横向主缢痕(TAC)手术,adenovirus-mediated基因沉默PRR导致自噬流量封锁,导致活性氧的不平衡生产和净化,最终导致心脏功能障碍和纤维化(90年)。V-ATPase M8.9是一个关键的一部分。自噬缺陷仍然无法避免PRR击倒的基因。然而,老鼠PRR封锁在心力衰竭的治疗效果是不容忽视的。这些研究表明,我们应该寻找方法来阻止PRR而不是减少PRR的基因表达。

3.4.2。sPRR

目前,很少有研究关注的影响sPRR心里疾病,临床研究显示,只有少数高sPRR水平在心力衰竭患者(33)。对sPRR然而,最近的研究,尤其是sPRR激活AT1R的影响,暗示sPRR也可能参与心脏疾病发病机理,这需要进一步的研究。一些研究人员认为,通过PI3K-AKT sPRR导致组织纤维化通路,也可能导致氧化应激通过NOX4肾近端小管细胞行(91年,92年)。现在仍不清楚sPRR对心肌有相同的影响。这个问题可以在未来调查。然而,它应该考虑是否治疗全身PRR击倒对心脏病的影响是由于减少了sPRR水平。一些研究不支持这个猜想,因为应用程序的一个AT1R抑制剂(洛沙坦)不逆转心肌重塑PRR过度造成的。然而,我们仍然需要注意这个问题在未来的研究;即调查长篇PRR需要排除sPRR的影响。

另一方面,临床研究发现,有一个协会之间的高血浆sPRR水平和左心室重构,尤其是慢性心脏衰竭患者的肾功能障碍减少射血分数(93年)。另一个临床研究支持这一结论。这显示出更高的sPRR等离子体浓度降低左心室射血分数和更大程度的扩张在老年慢性心力衰竭患者的左心室(33)。这些研究揭示了sPRR的潜在生物标志物的慢性心脏衰竭。sPRR可能适用于评估慢性心脏衰竭的严重程度在临床实践中,但进一步的研究是必要的。

3.5。代谢心肌病

代谢心肌病是一种继发性心肌病,常常继发于基础代谢疾病,包括糖尿病、肥胖和饮酒(94年)。糖尿病是最常见的疾病的病人。我们之前的研究表明,PRR RNA干扰压制减毒的炎症反应,心肌细胞凋亡和心肌纤维化(DCM) (5,95年),它可以降低NOX4表达式(95年)。NADPH氧化酶(NOX4)不仅增加活性氧的生产,而且调节成纤维细胞增殖,可能进一步激活ERK1/2和p38 MAPK (96年),这可能是一个重要的机制,通过这种机制PRR导致心肌纤维化。我们还表明,PRR调节炎症因子表达,诱导心肌细胞凋亡和心肌纤维化,促进活性氧的生产(5)。这些影响可以逆转刺激成纤维细胞ERK抑制剂高葡萄糖(5)。除了DCM,我们的研究还表明,一个类似PRR在酒精性心肌病模型大鼠的影响,这是PRR提升在酒精性心肌病(ACM)大鼠心肌纤维化通过PRR-ERK-NOX4 (6)(图2)。这些在活的有机体内和在体外研究暗示PRR可能在代谢心肌病是一种新的治疗目标。

图2

图2。PRR心肌细胞和成纤维细胞的影响与代谢心肌病心脏组织。(一)在心肌细胞中,通过p38MAPK-HSP27 PRR促进心肌细胞凋亡,促进TGF-β表达式通过ERK1/2导致纤维化,并导致氧化应激通过增加NOX4表达式。(B)PRR促进YAP表达式,进一步导致成纤维细胞增殖和心肌纤维化。这种效应PRR也许AMPK和Wnt联系起来。PRR也可以调节YAP磷酸化和核易位。

腺苷5′-monophosphate-activated蛋白激酶(AMPK)是一种调节能量代谢的关键酶体内平衡和压力,而且有助于2型糖尿病的发病机理(97年)。最近的研究表明,在糖尿病、PRR可以减少AMPK磷酸化,这可能调节线粒体生物起源和导致功能障碍(98年)。我们之前的研究证实,PRR减少AMPK磷酸化在DCM (99年)。我们最近的研究还发现,在DCM PRR介导心脏炎症和纤维化,至少部分是通过增强yes-associated蛋白质(笨蛋)表达式(One hundred.)。狂吠是一个关键的蛋白介导机械信号传导和细胞增殖(101年),促进下游靶基因的转录核易位。YAP导致其细胞质本地化的磷酸化,从而防止YAP核易位和进一步降低目标基因激活(101年)。最近的研究发现,YAP促进纤维母细胞分化和激活和增加细胞外基质纤维化(102年)。组织纤维化被选择性地击倒YAP表达式(减毒102年)。我们的研究说明PRR过度增加YAP表达式,YAP抑制剂可以反向PRR-mediated心脏纤维化(99年)。此外,增加PRR-induced YAP AMPK磷酸化的差别可能发生部分通过对这些基因的表达(99年,One hundred.)。在我们的实验中,我们并没有澄清是否PRR调节YAP磷酸化和核易位。然而,研究已经阐明,AMPK促进YAP磷酸化和防止核易位(103年)。PRR也可能增加YAP核易位通过下调AMPK在扩张型心肌病。此外,吉田et al。(104年)显示协会PRR和狂吠,大概在Wnt /β-certain通路的激活。YAP被认为是下游效应器Wnt /β-certain (105年)(图2)。还需要进一步的研究来找出PRR之间的关系,Wnt /β-certain和YAP通路,并在心脏重塑他们的角色。

3.6。脂质代谢和动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是最常见的心血管疾病,其特征是动脉壁增厚和动脉粥样硬化斑块或病变形成和导致冠心病(CAD)、脑梗塞、心肌梗死和多种疾病(106年)。在动脉粥样硬化的发病机制,脂质代谢紊乱是动脉粥样硬化的病理基础。脂质沉积和lipid-phagocytosed巨噬细胞积聚在动脉斑块的形成扮演重要角色(107年,108年)。引人注目的临床证据表明,血脂异常与动脉粥样硬化的风险显著相关。特别是,低密度脂蛋白(LDL)胆固醇载体蛋白,是一个独立的预测患心血管疾病的风险因素(108年,109年)。有趣的是,目前的研究发现,PRR是脂质代谢通路的新组件(110年),这表明PRR可能以这种方式参与动脉粥样硬化(111年)。

陆et al。110年)确认sortilin(排序)1,最近发现的低密度脂蛋白代谢的关键调控蛋白,作为PRR-interacting伙伴通过一个公正的蛋白质组学方法。他们证明PRR基因沉默降低1丰富但没有明显减少的mRNA表达1和PRR基因沉默也降低LDL受体丰富,低密度脂蛋白摄取受损(110年)。这些效应可能与PRR损耗调停V-ATPase障碍和溶酶体障碍因为LDLR大量减少可能由lysosomotropic代理(部分获救110年)。强大的et al。(111年)认为PRR SORT1进步和LDLR运输到细胞表面,并通过溶酶体SORT1避免LDLR的变性。这一假设提供了一个可能的模型的交互PRR、SORT1 LDLR。然而,出乎意料的,在当前的研究(112年)、PRR基因沉默甚至降低血浆低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)和甘油三酯。他们阐明,这种效应可能是由于PRR抑制减少大量的乙酰辅酶a羧化酶(ACC)和丙酮酸脱氢酶(PDH)在肝细胞,导致减少脂质合成(112年)。因此,肝PRR抑制提高食源性肥胖和肝脏脂肪变性(112年)。有趣的是,加蒂诺et al。(113年)表明,肝脏PRR淘汰赛可能弥补高架sPRR乳沟,从脂肪组织分泌,增加固醇调节元件结合蛋白2 (SREBP2)表达和肝脏胆固醇的合成。综上所述,肝PRR和sPRR导致脂质合成和低密度脂蛋白摄取在错综复杂的方面,影响血浆低密度脂蛋白水平,可能导致动脉粥样硬化和CAD。

除了脂质合成和代谢、血管平滑肌细胞的迁移和增殖(VSMCs)关键事件在动脉粥样硬化和血管重建。以前的研究已经表明(pro)肾素结合PRR平滑肌细胞,导致迁移和扩散VSMCs通过调节纤溶酶原激活物inhibitor-1 (PAI-1)表达(114年,115年)。进一步的研究证实(pro)肾素作为一个潜在的趋化因子。当结合PRR,它激活RhoA-GTP Rac1-GTP和促进粘着斑激酶(pp125FAK)的乳沟,导致细胞骨架重组和VSMC迁移(116年)。一些研究质疑这些结论的意义,因为血管平滑肌的(pro)肾素水平没有达到激活PRR的浓度(42)。然而,在我们最近的研究中,我们还发现过表达PRR促进形成盎II-induced腹主动脉瘤在载脂蛋白E-knockout老鼠(7)。这些相互矛盾的结论可能是因为PRR不仅是由(pro)肾素或激活肾素但也可以直接激活和II或其他人。这个猜想得到一些研究的间接支持,但它仍然需要进一步验证。

4所示。PRR的抑制剂

PRR被发现后不久,抑制其负面影响,Ichihara et al。(12)合成10 aa诱饵肽长度,称为handle-region肽(合),可竞争性结合PRR和将被用于临床治疗通过阻断(pro)肾素和PRR的结合。合的应用展示了某种程度的肾和心血管保护作用在多个疾病模型,包括实验性心力衰竭(117年),改善心力衰竭(88年),1型糖尿病和糖尿病肾病(118年,119年)。然而,合的有效性是有争议的。许多研究人员质疑的影响合PRR封锁和高血压和糖尿病的治疗。Feldt et al。(120年)认为合绑定到U937细胞表面,但ERK1/2激活引起的(pro)肾素和肾素被合不抑制。他们还发现,合治疗肾损伤或血压没有影响高血压肾硬化大鼠(121年)。合的综合治疗与aliskiren,肾素抑制剂,没有添加剂在靶器官保护作用在糖尿病肾病大鼠(122年)。事实上,它甚至抵消aliskiren保护作用的组合药物(123年,124年)。总之,虽然在一些动物模型,合起着保护作用可能在肾和心脏重构,它显然令人失望PRR抑制剂治疗疾病。

进一步探索阻断PRR和应用的方法治疗,李et al。(125年)拮抗肽合成一本小说,名叫PRO20,这是第一个20种氨基酸(pro)肾素prosegment,有趣的是,它结合PRR和成功抑制钙离子涌入ERK1/2激活脑室注射在大鼠和去氧皮质酮acetate-salt-induced高血压(125年)。其他的研究注入PRO20肾髓质和发现它减少sodium-water保留和减毒和II-induced高血压(77年)。它还报告改善nephrectomy-induced肾病大鼠通过抑制Wnt /β-catenin信号(126年)。它是令人兴奋的,PRO20可以抑制Wnt /β-catenin信号。另一项研究表明,PRO20也增加了细胞内营水平和减少内质网(ER)在心脏重塑应力(89年)。这一发现表明,PRO20不仅可以用于高血压但也有一些潜在的治疗心脏重构,但还需要进一步的研究。

5。结论

在这次审查中,我们总结和讨论的角色PRR及其可溶性形式在心血管疾病。目前,作为一种新的治疗目标,全身PRR仍很有争议。这还需要进一步的研究对PRR抑制剂及其生理和病理的影响。此外,最近的研究关注sPRR,取得了显著的进步。它是否可以作为心血管疾病的预后指标和治疗目标可能是一个潜在的进一步研究方向。

作者的贡献

BW写这个评论,吸引了这些数据。HJ协助审查文学和写作手稿。BD、西南和YZ构思和写作指导。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

这项研究得到了国家自然科学基金(81870283号,81570729,82070382,和81601721)和泰山学者计划的项目(没有。ts 20190979)。

确认

我们要感谢所有的数据提供者和数据库的形式美而言在这项研究中,如地理、NCBI。我们也感谢BioRender因为图1,2创建了BioRender.com。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

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引用

1。巴斯Ocaranza M,里克尔梅J,加西亚L,贾利勒J, Chiong M,桑托斯R, et al。反调节肾素-血管紧张素系统在心血管疾病。Nat牧师心功能杂志。(2020)17:116-29。doi: 10.1038 / s41569 - 019 - 0244 - 8