评论文章

前面。Cardiovasc。地中海,2023年2月17日
秒。Cardio-Oncology
卷10 - 2023 | https://doi.org/10.3389/fcvm.2023.1052959

Galectin函数在癌症相关的炎症和血栓形成

李纳斯Kruk ^1、2,

阿提拉布劳恩 ¹,

Erika宠儿³,

托马斯Gudermann ^1、4和

Elmina Mammadova-Bach ^1、2 ^*

¹Walther-Straub-Institute药理学和毒理学,德国慕尼黑路德维希-马克西米利安-
²肾脏病学会分工,医学系的IV,路德维希-马克西米利安-医院,德国慕尼黑
³CRCL UMR INSERM 1052年,CNRS 5286年,中心莱昂-法国里昂
⁴德国肺癌研究中心(DZL),德国慕尼黑

Galectins carbohydrate-binding蛋白质调节许多细胞功能包括增殖、粘附、迁移、吞噬作用。增加实验和临床证据表明,galectins影响癌症发展的许多步骤通过诱导免疫细胞的招募中性粒细胞炎症网站和调制效应功能,单核细胞和淋巴细胞。最近的研究描述,不同亚型的galectins可以诱发血小板粘附,聚合和颗粒释放与platelet-specific糖蛋白通过交互和整合蛋白。癌症患者和/或深静脉血栓形成有水平的提高galectins脉管系统,这表明这些蛋白质可能是癌症相关的炎症和血栓形成的重要贡献者。在这次审查中,我们总结的病理作用galectins在炎症和血栓事件,影响肿瘤的进展和转移。我们还讨论潜在的抗癌疗法针对galectins在病理情况下的癌症相关的炎症和血栓形成。

1。介绍

Galectinsβ-galactoside-binding蛋白质,属于凝集素的蛋白质家族,共享一个共同的氨基酸序列和碳水化合物的识别域(CRD) (1)。他们表示在脊椎动物、无脊椎动物和单细胞真核生物(原生生物),来显示他们的基本功能在进化过程中(2)。尽管galectins分布在许多组织中,一些亚型表达更具体地说。Galectins调节细胞周期、炎症、免疫反应、细胞粘附和细胞信号(1,3)。Galectins也是重要的球员在肿瘤进展和转移调节肿瘤和肿瘤微环境之间的相互作用(1,3)。Galectins经常在自由核糖体合成乙酰化carboxy-terminal结束(4)。Galectins非传统分泌的运输途径因为没有检测到信号肽在这些蛋白(5)。大多数研究集中在细胞外的影响galectins;他们可以结合等离子体膜蛋白,与细胞外基质(ECM)组件交互(6)。然而,galectins也重要的细胞功能,描述在细胞质中,细胞核,线粒体液和溶酶体(5,7)。此外,galectins参与细胞内参与贩卖的顶端运输;稳定和排序对目的地的糖蛋白(7)。一些galectin亚型发挥关键作用的生物起源的内吞作用的囊泡(8)。尽管大多数的细胞外配体galectins糖化,胞内配体不糖化的主要部分。galectins调节在一个特定组织的基因表达和发育stage-dependent方式,包括很多因素,二价或多价蛋白复合物,特定counter-receptors (9)。癌症的病理条件,就是说galectins基因表达,这些改变可能导致常见的癌症,如肿瘤标志转换、抗凋亡、血管生成、肿瘤转移(7)。当前的研究表明,galectins可以调节免疫反应和炎症对肿瘤细胞的影响和可以帮助肿瘤细胞逃避免疫监视和形式转移(1)。此外,galectins结合血小板受体,参与血小板粘附和激活,诱导pro-thrombotic事件,观察在动脉粥样硬化和静脉血栓栓塞(10- - - - - -12)。在本文中,我们关注galectins的多个函数,也不仅调节肿瘤细胞自动功能,炎症和血栓形成,从而增加癌症恶性肿瘤。

2。galectins结构

确定galectins的结构有必要理解galectins的生化性质交联glycoconjugates不同受体从而调制不同的信号通路。Galectins carbohydrate-binding蛋白质,其特点是能够绑定β-galactose-containing glycoconjugates,这是维护通过碳水化合物识别域(CRD) (13,14)。根据他们的CRD域结构,哺乳动物galectins分为原型,妄想,串联重复序列亚型(图1)。原型galectins (Galectin−1−2−5−7−10−11日−13日−14日和−15)包含一个CRD域/多肽和非共价连接为(9,14)。串联重复序列galectins (−−Galectin-4, 6日8日9日和−12)是由两个连接由一个非结构化crd链接器肽(9,14)。Galectin-5 galectin-6表示在啮齿动物中,但不是在人类,而galectin-11在绵羊和galectin-15中检测出绵羊和山羊(13,15)。Galectin-3嵌合亚型在哺乳动物,是一个独特的成员组成的一个CRD域糖基,融合到一个non-lectin n端代表两个磷酸化网站(Ser6 Ser12)。的磷酸化状态galectin-3调节蛋白质的亚细胞定位和易位(16)。non-lectin尾还与一个重复的代码Gly-Pro-Tyr-rich域“PGAY”主题,组装collagen-like结构。CRD域形成β-sandwich绑定与低聚糖复合物,poly-N-acetyllactosamine、半乳甘露聚糖,polymannan (17,18)。

图1

图1。Galectins绑定到β-galactose-containing glycoconjugates通过碳水化合物识别域(CRD)。根据他们的CRD域结构,哺乳动物galectins分为原型,妄想,串联重复序列亚型。原型galectins (Galectin−1−2−5−7−10−11日−13日−14日和−15)包含单个CRD域/多肽共价链接为形式。串联重复序列galectins (Galectin−4、−6,−8日−9日和−12)是由两个crd连接由一个非结构化连接肽,允许galectins在细胞表面的交联。的chimera-type galectin-3由一个CRD域糖和non-lectin n端代表两个磷酸化对亚细胞trans-localization网站至关重要的。n端重复“PGAY”主题允许n型聚合五聚物,而多个CRD域可以形成β-sandwich结构。

二聚和可变剪接galectins可以修改这些蛋白质的生化性质。Galectin-1可以通过疏水形成共价链接为N - c端残留两个亚基相互作用和关联的2倍旋转轴β-sheet平面垂直。虽然实验证明,只有galectin-1的二聚的形式是一种生物活性形式,单体也可能在有限的方式在某些信号通路(17,18)。Galectin-3形式二聚体和低聚物(五聚物)通过使用重复PGAY主题(17)。Galectin-7形成一个“对称”三明治二聚体F-faces两个单体之间的静电相互作用。Galectin-7和Galectin-2可以形成二聚体的“非对称”静电β-strand亚基之间的相互作用(β1和β6)两个单体(4)。Galectin-10承认甘露糖残基而不是β-galactosides (19)。Galectin-10 S-faces之间形成二聚体两种单体CRD域,和变异的Trp127在这个区域可以废除二聚作用(20.)。脸脸二聚体形成galectins之间是独一无二的,这表明galectin-10可能绑定不同的配体比其他galectin亚型(4,20.)。Galectin-10股票6 7残留参与聚糖和其三维结构的识别仍然是相同的其他galectins (21)。Galectin-13形成二聚体与半胱氨酸之间的二硫桥136和Cys138氨基酸残基,和这两种氨基酸突变丝氨酸可能废除二聚作用(9,22)。此外,六个氢键,包括氨基酸Val135, Val137, Gln139可以稳定形成二聚体(23)。−−−Galectin-4, 6日8日9日和−12组串联重复序列类型galectins, CRD域由链接器连接的肽,其长度可能会有所不同。这使得galectins互联互通多糖配体,self-associate二聚体或低聚物(4)。

3所示。Galectins在癌症相关的炎症

3.1。癌症相关的炎症

炎症与癌症的进展密切相关,有着至关重要的作用在肿瘤的生长、转移和耐药性。因此,针对癌症炎症过程可能代表一种治疗策略(24)。Tumor-extrinsic炎症是由很多因素,包括感染、肥胖、自身免疫性疾病、接触烟草有毒物质(25)。然而,炎症还可诱导基因突变或癌细胞基因组不稳定,−称为肿瘤内在炎症,免疫抑制燃料或肿瘤促进特征,导致招聘和激活炎症细胞(25)。

糖基化的细胞表面蛋白对癌症和免疫细胞是一个动态的过程,影响肿瘤生长和炎症过程(26)。的聚糖装修所有哺乳动物细胞的细胞表面和结构可以改变癌症过程中炎症。多个酶过程中产生的糖类糖苷联系其他糖类(26)。几个因素和酶调控的病理修改这些糖树在癌症细胞分化和激活和也受到炎症侮辱(26)。许多这样的过程是由glycan-modifying蛋白质糖基转移酶和糖苷酶等。这些蛋白的表达和酶活性依赖于癌症细胞类型,肿瘤微环境和发展阶段的癌症。等修改与tumor-mediated炎症反应有关趋化因子的分泌和释放,细胞因子和生长因子(27)。Galectins是调节组织内稳态的关键球员在癌症,从而导致慢性炎症的恶化在肿瘤微环境和脉管系统(图2)。

图2

图2。Galectins调节肿瘤进展和转移的应对炎症信号。Galectins还可以'肿瘤细胞和肿瘤微环境来提高肿瘤生长和血管生成调节细胞粘附、迁移,细胞因子和趋化因子的释放。大多数galectins显示pro-tumorigenic和转移功能,促进免疫抑制功能的免疫细胞,从而抑制抗肿瘤免疫。时差:肿瘤微环境。

3.2。Galectin-mediated癌症和炎症之间的串扰

3.2.1之上。Galectin-1

Galectin-1合成了不同的细胞在肿瘤微环境,包括巨噬细胞、调节性T细胞,树突状细胞,myeloid-derived抑制细胞、肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞(28,29日)。的贡献galectin-1最初被描述为一个抑制炎症的癌症相关的炎症。聚糖被发现在许多免疫细胞表面的蛋白质如CD43、CD45、CD69,前b细胞受体(BCR)和血管内皮生长因子2 (VEGFR2)和糖基化修饰免疫细胞反应的变化。Galectin-1承认lactosamines N -和O-linked聚糖和这种交互常导致t细胞凋亡,这可能是阻止由α2 6-linked唾液酸治疗(30.)。Galectin-1提出的负调节免疫反应,因为它可以抑制T cell-extracellular矩阵(纤连蛋白、层粘连蛋白等)相互作用从而抑制促炎细胞因子的生产,发布的激活T细胞(31日)。Galectin-1治疗可以诱导从Th1转向Th2-polarized免疫反应,以减少干扰素γ(IFNγ)和白介素2(- 2)分泌和IL-5产量的增加,生成的淋巴结细胞(32- - - - - -38)。galectin-1的inflammation-suppressing效果取决于抗原激活T细胞通过细胞凋亡的损耗(39)。根据这些结果,在肿瘤组织选择性galectin-1的封锁导致增加Th1-mediated抗肿瘤反应,表明潜在的这种蛋白质在肿瘤免疫逃逸的参与(38)。此外,galectin-1可以调解抗肿瘤免疫力降低transendothelial T细胞迁移(40)。Galectin-1函数与carcinoma-associated成纤维细胞的存在(保护)的实体肿瘤。在肝细胞癌(HCC)与慢性炎症和纤维化,galectin-1缺乏与骨桥蛋白和S100A4表达增加可能放大炎症过程,从而加剧了肝损伤和纤维化小鼠模型的肝细胞癌(41)。galectin-1-deficient老鼠,高表达水平的趋化因子配体5 (CCL5),碳碳趋化因子受体1 (CCR1)趋化因子(C-X-C主题)配体2 (CXCL2),淋巴毒素β受体(LTBR)和血清淀粉样蛋白A1 (SAA1)发现了一个健壮的浸润的中性粒细胞和巨噬细胞在肝脏。有趣的是,galectin-1有效保护小鼠的急性肝脏炎症C57BL / 6遗传背景,但这不是观察FVB /新泽西鼠标应变暗示独立遗传因素(41)。尽管HCC galectin-1表达增加可能抑制纤维化和炎症,分泌galectin-1促进肝星状细胞活化和迁移通过集群neuropilin-1 /血小板源生长因子β(NRP1 / PDGFRβ)和NRP1 /转化生长因子β受体二世(TGF-βRII)复合物(42)。因此,扰乱glycosylation-dependent galectin-1 / NRP1交互可以提供新的发展的影响肝纤维化治疗(42)。

活化的肝星状细胞和癌症相关的成纤维细胞,这代表了大多数的基质细胞在胰腺导管腺癌(PDAC),可以开发一个免疫抑制微环境的调节性T细胞数量增加,但缺乏效应CD4 + / CD8 + T细胞(43)。Galectin-1主要是发现在胰腺间质,从而促进肿瘤基质在PDAC相声。在胰腺星状细胞和战乱国家,混战galectin-1表达能促进纤维母细胞激活的肿瘤细胞迁移和入侵(44)。相反,治疗RWP1胰腺细胞重组galectin-1可以提高一些促炎症介质的表达,比如IL-1α,金属蛋白酶1(可以),S100 A7钙结合蛋白(S100A7)和锚蛋白3 (ANK3),从而诱导转移潜力(44)。

在卵巢和乳腺癌,IL-6-induced系统性炎症反应增强myeloid-derived抑制细胞的动员准备ɣδT细胞产生galectin-1,从而废除抗肿瘤免疫(45)。Galectin-1-mediated抗肿瘤免疫力也是通过其与CD43直接交互调节,CD45,和CD7受体T细胞表面表达,导致的再分配glycoreceptors隔离microdomains (46- - - - - -48)。除了这些机制,糖基转移酶可以创建N-acetyllactosamine配体在癌症恶化,从而确定T细胞的敏感性细胞死亡galectin-1 (49)。Galectin-1-induced凋亡是由几个细胞内的介质,包括转录因子,还存在,细胞色素c, ceramide-associated信号通路在初级T细胞。galectin-1-induced T细胞死亡的病理影响使用不同的疾病小鼠模型成立。在较低的浓度,galectin-1能有效地阻止T细胞粘附到ECM,从而废除促炎细胞因子分泌,如肿瘤坏死因子α(TNFα)和IFNγ,而在更高浓度galectin-1可以诱导T细胞凋亡(31日)。免疫抑制功能的封锁galectin-1诱导肿瘤排斥,刺激肿瘤特异性的生成T-cell-associated响应(31日)。Galectin-1还可以促进T细胞的il - 10的生产,抑制Th1反应(50)。Galectin-1还有一个突出的表现在树突状细胞的免疫抑制子集,Zbtb46 +,渗透卵巢肿瘤(51)。在黑色素瘤的癌症,galectin-1免疫抑制微环境有重大贡献,诱导细胞凋亡的细胞溶解的T细胞和调节Th1-Th2细胞因子平衡(38)。在结肠癌癌,肿瘤细胞和stroma-resident galectin-1通过控制频率和可能影响肿瘤生长抑制活性的CD8 + Treg细胞(52)。符合这一点,高galectin-1表达结直肠腺癌患者与CD8 + Treg分数升高和预后不良(52)。在人类慢性淋巴细胞白血病,galectin-1也表达nurse-like骨髓细胞和巨噬细胞,诱导肿瘤发生的利基市场的建立(53)。

高水平的galectin-1被发现在原发性肿瘤的血管内皮肺癌、结肠癌、头颈,口腔癌,这通常高表达与肿瘤导致缺氧,血管生成(54)。一致,淘汰赛galectin-1基因在斑马鱼和小鼠模型强烈受损血管指导、肿瘤生长和血管生成(55)。混战hs683 galectin-1表达式的胶质母细胞瘤癌细胞也抑制血管生成的衰减内质的应激反应和调节hypoxia-related基因的表达,如CTGF ATF3, PPP1R15A, HSPA5 TRA1, CYR61 (56)。Galectin-1后调节内皮细胞表面的脂多糖(LPS)或细胞因子治疗在体外和增加galectin-1表达内皮细胞在淋巴结发炎(被发现57)。Galectin-1表达式也增强基质和内皮细胞,由条件媒体对待来自卵巢癌和前列腺癌的细胞(58,59),指示的作用galectin-1相声的肿瘤细胞与血管发炎。

3.2.2。Galectin-2

类似于galectin-1, galectin-2β-galactoside-specific的方式也可以结合T细胞和诱导细胞凋亡60)。血清galectin-2水平升高是肠癌和乳腺癌患者中发现。galectin-2更高浓度的病理结果是引起粒细胞集落刺激因子(g - csf)、il - 6,单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)和成长相关癌基因的α(GROα)从内皮细胞分泌,从而增加内皮细胞表面粘附分子的表达,并提高癌症cell-endothelial细胞相互作用、血管生成和肿瘤转移(61年)。galectin-2水平较高也是一个驱动力诱导炎性M1人类单核细胞表型的toll样受体4 (TLR4)信号通过CD14互动(62年)。

galectin-2在T细胞凋亡的作用,研究了在老鼠galectin-2结肠炎的发生水平呈负相关。鼠标重组galectin-2强烈治疗结肠炎的速度减少了诱导t细胞凋亡,位于粘膜(63年)。在其他的研究中,galectin-2可能与促炎细胞因子lymphotoxin-α在平滑肌细胞和巨噬细胞(64年)。虽然一些研究指出galectin-2的促炎症和pro-angiogenic功能,仍然缺乏实验证据得出结论galectin-2的确切作用在癌症进展和转移。

3.2.3。Galectin-3

Galectin-3表达式是调节多种实体肿瘤和增加蛋白质含量与恶性肿瘤的程度(65年)。Galectin-3水平在血液中也增加了患者的乳腺癌、结肠癌和肺癌(66年)。有趣的是,更高的浓度galectin-3比原发性肿瘤(转移性肿瘤中发现67年)。检测到Galectin-3几乎在所有肿瘤发展的各个阶段(65年,67年)。Galectin-3抑制细胞凋亡,争夺一个保守结构2 b细胞淋巴瘤(bcl - 2)抑制细胞周期抑制剂的作用(68年)。Galectin-3也提高细胞生存和扩散通过调节磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K) /蛋白激酶B(一种蛋白激酶)信号和核因子k B (NF-κB)通路(69年)。

Galectin-3诱导分泌的il - 6, g - csf、可溶性细胞间粘附molecule-1 (sICAM-1)和内皮细胞集落刺激因子(gm - csf) (70年)。这些细胞因子与血管内皮和交互触发不同的信号通路,从而增加内皮细胞表面标记物的表达和整合蛋白,如E-selectin ICAM-1,血管细胞间黏附分子(VCAM-1)和αvβ1整合素(70年)。转移性结肠癌患者,高血清galectin-3水平与血清g - csf水平增加,il - 6, sICAM1。在乳腺癌和结肠癌患者中,增加血清水平的galectin-1 galectin-3也与增强的g - csf的表达,和il - 6 (70年),建议调节galectin-3在炎症中的作用。此外,中和抗体促炎介质可以防止粘连mucin-1 (muc 1)消极HMVECs内皮细胞黑素瘤细胞,表明galectin-3-mediated分泌物是由炎症细胞因子诱导endothelium-tumor细胞相互作用(71年)。

Galectin-3可以直接与粘附分子。Galectin-3结合CD146受体表面的内皮细胞,从而诱发炎性细胞因子分泌(72年)。Galectin-3-CD146互动可以提高内皮细胞迁移(72年)。瘤胎Thomsen-Friedenreich碳水化合物抗原(TF-antigen) Galβ1-3GalNAcα,pan-carcinoma抗原和高表达在几乎所有人类癌由于异常糖基化。Galectin-3结合TF-antigen这相互作用诱发不同的病理过程,如肿瘤细胞聚合,癌症转移,T细胞凋亡(73年)。Galectin-3与TF-antigen表面的蛋白质跨膜粘蛋白muc 1在癌症细胞。蛋白质复合体Galectin-3-TF / muc 1诱发muc 1细胞表面极化导致的细胞粘附分子,从而诱导肿瘤血管内皮细胞粘附增加癌细胞的数量聚集在循环(74年)。相比之下,O-glycan-modifying sialyltransferase ST6GalNAcs的亲和力降低galectins (galectin-1和galectin-3)肿瘤细胞表面,从而抑制肿瘤细胞的血管内聚合和顺向转移(75年,76年)。有趣的是,肝脏macrophage-resident galectin-3增强肝脏保留癌细胞表达高水平的sialyltransferase ST6GalNAc4,但低水平的glucosaminyltransferase GCNT3 (77年)。

具备干细胞癌癌表型的肿瘤细胞,参与肿瘤形成的调整和传播。Galectin-3是调节人类肾细胞癌和相关stemness-related基因的表达水平较高,如Oct4、Sox2, Nanog (78年)。的差别在肾细胞癌,对这些galectin-3能强烈抑制癌细胞的入侵,集落形成、sphere-forming能力和stemness-associated基因表达(78年)。在galectin-3压倒一切的细胞,CXCL6 CXCL7,科学家趋化因子受体2 (CXCR2)表达式表达下调和超表达CXCR2可能恢复的能力galectin-3混战细胞形成球体(78年)。总之,这些结果表明,galectin-3调节癌症具备干细胞,并诱发癌细胞内在炎症通过上调CXCR2,从而增加肿瘤进展。

Galectin-3也与RAS相关信号的作用在癌症以来CRD域绑定和稳定的活性构象喀斯特(79年,80年)。Galectin-3喀斯特可以诱导PI3K的激活以及本构激活RAF MEK / ERK信号级联,从而调节肿瘤细胞的功能。此外,在胶质母细胞瘤癌症,galectin-3有利于肿瘤侵袭性通过micropinocytosis-mediated吸收机制(80年)。Upregulation galectin-3表达与增加anchorage-independent增长和器官殖民。Galectin-3强化细胞迁移和转移通过激活K-RAS-RAF-Erk1/2通路的结肠癌。Galectin-3也调节胰腺癌转移通过激活RAS-ERK / AKT和Rel-A信号通路,从而增加细胞迁移和生存(81年)。

Downregulation galectin-3能有效地抑制肿瘤细胞的迁移,入侵,在骨肉瘤细胞增殖和转移,甲状腺和胃癌(82年- - - - - -84年)。有趣的是,galectin-3 Bresalier等人发布的可拆卸的研究显示,它在肿瘤侵袭和转移中的作用的直接证据。作者观察了肝殖民和自发转移galectin-3混战LSLiM6和HM7细胞,二阶导数的结肠腺癌LS174T细胞高liver-metastasizing潜力(85年)。一致,降低galectin-3基因与细胞迁移的抑制,入侵,细胞增殖、集落形成和裸体小鼠肿瘤的生长(85年)。Galectin-3表达在人类癌症细胞生物导致细胞周期阻滞在G1期;upregulation p21水平核,hypophosphorylation肿瘤抑制蛋白的复审委员会(86年)。在乳腺癌和前列腺癌的小鼠模型,galectin-3被MMP2和MMP9裂解,这是与增强的肿瘤生长和血管生成(87年,88年)。符合这个结果,乳沟galectin-3产品检测血清中前列腺癌晚期或转移性肿瘤患者(86年,89年)。

Galectin-3还参与肿瘤免疫调节自然杀伤(NK)和T细胞功能。Galectin-3可以抑制NK细胞与肿瘤细胞的相互作用,从而逃避NK细胞的细胞毒性影响的能力杀死他们(90年)。细胞外galectin-3结合几个T细胞表面的糖蛋白和凋亡(91年)。Galectin-3还在黑色素瘤肿瘤抑制CD8 T细胞的功能,可能影响淋巴细胞激活基因3 (LAG-3)函数对免疫细胞表面(92年)。此外,增加galectin-3表达式与T细胞受体的损失(TCR)和CD8标记定位和效应T细胞损失函数(93年,94年)。Galectin-3可能诱发一个健壮的生产不同免疫细胞的促炎细胞因子(95年)。符合这一点,在活的有机体内galectin-3枯竭了增加功能性的CD8 + T细胞的数量和随之而来的促炎细胞因子的表达,从而诱导肿瘤排斥galectin-3-deficient老鼠(92年,94年)。

Galectin-3-mediated配位聚类触发器中性粒细胞吞噬,产生活性氧(ROS),释放蛋白酶和分泌引发(96年- - - - - -98年)。Galectin-3诱导肥大细胞脱粒。最近的研究揭示了关键作用的galectin-3细胞类型自galectin-3-deficient肥大细胞显示减少组胺释放和分泌il - 4 (99年)。

3.2.4。Galectin-4

Downregulation galectin-4被观察到在急性髓系白血病和结肠癌(One hundred.,101年)。Galectin-4提出了作为一个肿瘤抑制抑制细胞增殖,显示无翼/集成(Wnt)和il - 6 / NF-κB /信号传感器和转录激活3 (STAT3)表明肠上皮细胞内稳态平衡(102年)。在PDAC Galectin-4还能抑制细胞迁移和转移(103年)。在病理条件下,galectin-4明显降低细胞质β-catenin水平,中和Wnt信号函数,并呈现胰腺癌细胞敏感Wnt抑制剂(103年)。因此,galectin-4不足与早期癌症的复发和死亡相关,定义为发生治疗手术后12个月。在炎症条件下,通过刺激记忆galectin-4抑制肿瘤生长CD4 + T细胞扩张(104年,105年)。与不成熟这个过程涉及的交互galectin-4 core-1-expressing O-glycans的差别所产生的对这些核心2-β1 6-N-acetylglucosaminyltransferase-1 (104年)。因此,异位表达的核心2-β1 6-N-acetylglucosaminyltransferase-1能减少肿瘤的生长(104年)。

与这些研究形成鲜明对比,galectin-4功能也提出了加强肿瘤血管生成和转移(61年,One hundred.,106年)。Upregulation观察galectin-4的晚期肝癌患者,管内的乳腺癌,胃和结肠直肠癌。高架galectin-4表达式与静脉但不是淋巴侵犯肺腺瘤癌细胞(107年)。因此,量化galectin-4血液中表达水平可以作为致癌生物标志物。Galectin-4增强癌细胞粘附到内皮细胞通过绑定与癌症相关的TF-antigen muc 1 (108年)。

此外,galectin-4调节炎性肠道疾病的发病机理和结肠炎。Galectin-4 CD4 + T细胞激活和il - 6的分泌,导致小鼠结肠炎的进展。这种疾病被治愈将anti-galectin-4阻止抗体注射到小鼠体内(109年)。Galectin-4直接与CD4 + T细胞的免疫突触从而激活蛋白激酶C (PKC)信号进一步刺激了il - 6的分泌,从而加剧炎症肠(109年)。

3.2.5。Galectin-7

Galectin-7被形容为一个上皮分化标记在不同器官(110年)。高表达水平的galectin-7发现积极的乳腺癌亚型,经常用官腔表型和雌激素受体阴性肿瘤(111年)。Galectin-7也增强了自发转移人类表皮生长因子受体2 (HER2)过表达和乳腺癌的官腔血统(112年)。Upregulation galectin-7足以诱导肿瘤细胞的转移特性,呈现他们抵抗细胞死亡(112年)。Galectin-7检测在细胞质中,但它可以把核细胞刺激后或还被分泌到细胞外的地方(113年)。Galectin-7基因表达是由一些细胞因子,调节转录和生长因子。P53诱导galectin-7表达在乳腺癌细胞与高NF-κB活动,暗示诱导galectin-7由P53表达依赖于NF-κB (114年)。此外,NF-κB可以galectin-7启动子结合,表明galectin-7和P53可以通过共同调节癌症转移机制(114年)。galectin-7-transfected移行细胞癌细胞,ROS增加生产和小君n端激酶物/ BCL2-associated x蛋白(伯灵顿)信号检测(115年)。Galectin-7表达强烈增强胰岛素生长因子1 (igf - 1)和cyclooxygenase-2 (cox - 2)在黑色素瘤(116年,117年)。尽管galectin-7呈现B16F1黑色素瘤细胞抗凋亡也抑制癌细胞活性通过增加表达的早期生长反应蛋白1 (EGR-1) (118年)。提议,upregulation galectin-7表达对细胞生存通过提高细胞外signal-regulated激酶(ERK)和物信号通路(119年)。Pro-invasive和galectin-7 pro-metastatic功能与MMP2和MMP9的表达增加有关口腔鳞状细胞和卵巢癌(119年)。Galectin-7结合人类肿瘤的成虫盘(Tid1)热休克蛋白40 (Hsp40)和这种交互变弱致瘤性和转移头颈部鳞状上皮肉瘤的肿瘤细胞(120年)。有趣的是,N-linked Tid1的糖基化是需要与galectin-7交互,导致蛋白质galectin-7退化,解释这种分子间相互作用的保护作用(120年)。

Galectin-7卵巢癌细胞分泌肿瘤侵袭性的规定。重组人类galectin-7 Jurkat T细胞死亡和周边T细胞,这表明galectin-7有很强的免疫抑制属性(121年)。组成型表达galectin-7被发现在激进的转移性淋巴瘤。t细胞淋巴瘤细胞的转染galectin-7也增加小鼠的肿瘤生长(122年)。老鼠的组织病理学分析显示大与入侵和渗透速率增加转移性肿瘤(122年)。尽管galectin-7可以作为一个致癌基因,相反的角色也已经被胃肠道癌症所示。异位表达的galectin-7结肠癌细胞呈现它们更敏感和放线菌素D细胞凋亡治疗后,氯化钴,过氧化氢或缺氧(123年)。因此,过度galectin-7强烈降低胃癌细胞增殖,迁移和入侵。有趣的是,低galectin-7表达检测胃癌患者相比,控制和与肿瘤相关的表达水平显著年级阶段,和更好的胃癌患者的生存123年)。Galectin-7也降低了侵袭性前列腺癌的细胞通过抑制细胞活性和呈现癌细胞凋亡敏感化疗药物反应(124年)。有趣的是,CRD-defective galectin-7的突变形式(r7)可以调节细胞凋亡或把线粒体和细胞核,指示功能的独立性CRD域(124年)。然而,CRD领域是必要的,以抑制癌细胞的入侵行为从而其余肿瘤的生长。

3.2.6。Galectin-8

Galectin-8结合不同类型的整合蛋白(α1β1、α3β1α5β1和α6β1)与纤连蛋白动力学相似,而不是与α2β1或α4β1整合蛋白,说明一个重要但选择性细胞扩散和粘附功能(125年)。Galectin-8和整合素交互创建一个复杂的结构,包括糖/蛋白质相互作用,调节肌动蛋白细胞骨架重组。与galectin-8整合素激活后,桩蛋白的磷酸化,粘着斑激酶,PI3K和激活,Rac家庭小GTPase 1 (Rac-1)和ERK1/2信号检测(126年,127年)。Galectin-8能增强肿瘤转移通过调节细胞骨架的重排和E钙粘素的表达,抑制癌细胞的女性和同型的聚合(128年)。Galectin-8高度表达的乳腺癌、前列腺癌和肺癌组织和血清水平升高Galectin-8促进细胞肿瘤细胞和血管内皮细胞之间的相互作用(129年)。治疗与galectin-8诱发内皮细胞等炎性细胞因子的生产引发,咆哮/ CCL5 GRO-α,GRO-γ,csf, il - 6和MCP1 (130年)。Galectin-8也刺激细胞因子表达其他细胞如肝、肺、脾、破骨细胞和骨骨髓来源树突状细胞(129年)。有趣的是,metastasis-promoting galectin-8独立于内皮细胞相互作用的影响。Galectin-8-linked肿瘤转移性肿瘤细胞入侵和传播也受免疫调节细胞因子和趋化因子(129年)。

3.2.7。Galectin-9

Galectin-9持续表达的抗原递呈细胞,其表达式是由干扰素调节肿瘤细胞(131年)。galectin-9的功能是与肿瘤免疫微环境和免疫抑制在不同癌症类型。Galectin-9搞笑和粘蛋白结合domain-containing分子3 (Tim-3) T细胞表面,从而诱导细胞死亡(132年- - - - - -134年)。此外,galectin-9也调节免疫抑制免疫细胞的功能通过促进监管t细胞分化和扩张通过绑定一个集群的区别44 (CD44) (132年)。尽管galectin-9表达式与某些癌症的预后良好,这是与其他肿瘤类型(不利的结果135年)。Galectin-9强烈调节最入侵类型的多个恶性胶质瘤和与病人生存(136年)。它提出了封锁galectin-9-mediated Tim3信号是有效的削弱神经胶质瘤进展通过抑制巨噬细胞M2极化和肿瘤血管生成(137年)。有趣的是,内皮细胞激活和血管生成可以调节galectin-9基因的选择性剪接,表明肿瘤微环境的病理生理变化可能诱导表观遗传因素,从而改变可变剪接机理、蛋白质结构和功能的galectin-9变异(138年)。

Upregulation galectin-9表达被发现在免疫细胞,肿瘤细胞和血浆PDAC和黑色素瘤患者(139年,140年)。此外,galectin-9水平升高被发现在肿瘤浸润T淋巴细胞从无到anti-programmed死亡1 (PD-1)治疗与反应(131年)。小鼠模型的PDAC,封锁galectin-9函数能有效地延缓肿瘤进展和长期生存诱导巨噬细胞和树突状细胞的成熟和扩张,并调节NK和肿瘤相关的免疫反应CD8 + T细胞(141年- - - - - -143年)。诱发的小鼠模型三阴乳腺癌,4-1BB, galectin-9-neutralizing抗体结合的受体激动剂的抗体肿瘤坏死因子受体(TNFR)协同抑制肿瘤生长,延长小鼠生存(144年)。

Galectin-9与细胞表面粘附分子CD44和这种交互抑制的复杂地层CD44与透明质酸,因此变弱转移性黑色素瘤的传播和结肠癌细胞(145年)。同样,galectin-9也作为竞争抑制剂阻断VCAM1-α4β1交互,从而减少肿瘤血管内皮细胞粘附和顺向肿瘤细胞外渗和转移(145年)。此外,galectin-9可以抑制黑色素瘤癌症转移通过触发癌症细胞的聚集,会损害细胞分离和逃离原发肿瘤(146年)。Galectin-9还参与上皮细胞极性通过绑定与水驻留醣脂类(福斯曼抗原)(147年)。galectin-9的pro-apoptotic功能被描述在卵巢癌、白血病、骨髓瘤细胞培养模型(148年- - - - - -150年)。Galectin-9抑制白血病和骨髓癌癌细胞的生长通过激活转录factor-ATF-Noxa物,P38增殖蛋白激酶(MAPK)和caspase-3通路(149年,150年)。总的说来,这些研究表明,根据疾病情况下,galectin-9可以作为生物标志物和治疗癌症的目标。

3.2.8。Galectin-10

Galectin-10人类嗜酸性和嗜碱性粒细胞中高度表达,而不是鼠标粒细胞(151年- - - - - -153年)。有趣的是,嗜酸性粒细胞的子群与高水平的galectin-10 CD16表达式,这些嗜酸性粒细胞比传统的更强大的t细胞抑制嗜酸性粒细胞(154年)。蛋白质组学分析人类的CD4 + CD25 +调节性T细胞识别galectin-10小说作为一个标记,这个群体有别于休息和激活CD4 + T细胞(155年)。抑制galectin-10恢复人类亚群的增殖能力和废除他们的免疫抑制功能(155年)。

3.2.9。Galectin-12

Galectin-12不足导致M2巨噬细胞极化,因此导致减少泡沫细胞形成和促炎细胞因子的生产(156年)。Galectin-12也影响骨髓分化,与化疗相关的电阻(157年,158年)。过度的galectin-12诱导细胞周期阻滞在G1期癌症细胞,从而抑制细胞增殖(159年)。积极的细胞分化和galectin-12表达之间的联系是人类结肠癌细胞系中描述(160年)。

3.2.10。Galectin-13

在胎盘Galectin-13主要是检测(161年)。也表达在肾、膀胱、脾和神经源性肿瘤,肝腺癌、黑色素瘤(162年)。胎盘galectin-13显示增强T细胞的凋亡,诱导引发的合成(163年)。此外,T细胞产生大量的趋化现象的分子,从而诱导中性粒细胞在子宫内膜蜕膜外渗(164年)。有趣的是,galectin-13也可以触发坏死诱导免疫细胞的招募,从而使滋养层入侵和血管重构(165年)。Galectin-13也极化胎盘中性粒细胞向免疫表型监管通过触发ROS的产生,肝细胞生长因子(HGF)和MMP9的表达上调程序death-ligand 1 (PD-L1) (166年)。未来的研究需要研究galectin-13的作用在癌症相关的免疫抑制的规定和炎性表型。

3.2.11。Galectin-14

在胎盘Galectin-14表示。它提出了galectin-14可能调节在母胎界面免疫耐受诱导细胞凋亡的白细胞和T细胞(163年)。Galectin-14也促进迁移和入侵通过促进epithelial-mesenchymal过渡(EMT)表型的滋养层(167年)。Galectin-14表达在多种癌症类型的高水平,包括肝癌、乳腺癌、子宫癌和卵巢癌(168年)。此外,增加表达galectin-14报道与短生存中高档浆液性卵巢癌腺癌(168年)。

4所示。在血栓形成和thromboinflammation Galectins

4.1。血栓形成和thromboinflammation

除了免疫系统的调节,galectins还通过与血小板相互作用调节止血和血栓形成,内皮,凝血系统。在血管损伤、皮下基质蛋白,胶原蛋白等暴露在血液流动,锚定血管性血友病因子(vWF)和启动血小板糖蛋白(GP) Ibα-vWF交互和随后的GPVI-collagen交互,血小板活化(一个至关重要的一步169年)。激活血小板表达几个表面整合蛋白。由外向内激活的整合蛋白与细胞外配体也诱发血小板粘附在血管壁受伤。此外,激活血小板释放许多生物活性分子和次生介质,如纤维蛋白原(FGN)、vWF、二磷酸腺苷三磷酸腺苷(ADP / ATP),从他们的阿尔法(α)和5 -羟色胺和密集的三角洲(δ)颗粒进一步加强pro-thrombotic过程诱导招聘的循环血小板血栓增长。血小板聚集后,凝血途径引发第二波止血,生成凝血酶通过外在和内在的途径。反过来,凝血酶溶性纤维蛋白原转化为纤维蛋白,导致增强血小板激活(169年,170年)。激活血小板暴露磷脂酰丝氨酸(PS)在他们的表面,促进凝血因子结合,刺激凝血酶的产生在其他循环和血管细胞。这些过程也可以发生在病变血管,如动脉粥样硬化血管发炎以及当癌细胞生长或繁殖的生物体,形成转移(171年)。

同时激活血栓性和炎症反应发生在各种各样的疾病,称为thromboinflammation (172年,173年)。血小板和血管内血栓形成代表先天免疫系统的细胞的支架,方便识别,控制和破坏病原体(174年,175年)。先天免疫细胞和血小板相互作用,互为影响潜在血栓性和免疫反应。中性粒细胞与P-selectin表示通过P-selectin激活血小板表面糖蛋白ligand-1 (PSGL-1) (176年)。血小板相互作用提高下游MAPK在中性粒细胞激活,引发生产,和嗜中性粒细胞粘附的Src kinase-dependent激活纤维蛋白原β2整合素,从而促进增加免疫原性潜力(177年)。血小板GPIbα结合髓细胞通过各种表达受体整合素等αMβ2或补体受体3 (CR3),促进白细胞招募和激活,以及integrin-mediated粘连和血球渗出,导致炎性细胞的渗透到组织(178年)。Galectin水平显著增加心血管疾病,包括动脉粥样硬化、糖尿病、缺血性中风和静脉血栓栓塞(图3),暗示galectin功能和病理联系thromboinflammation (10)。

图3

图3。Galectins参与血栓形成和thromboinflammation通过与血管内皮细胞相互作用,免疫细胞和血小板。Galectins能促进血小板粘附激活和调节凝血途径,通过与糖蛋白、蛋白和凝固的因素。Galectins有多个角色thromboinflammatory疾病,如动脉粥样硬化、心肌梗塞,深静脉血栓形成或缺血性中风。galectins强烈的监管作用取决于pro-thrombotic,促炎症和免疫抑制血管和周围的景观环境。因此,galectins的影响可能取决于阶段和疾病的发病机理。

4.2。Galectin-mediated血栓形成和炎症之间的串扰

4.2.1。准备Galectin-1

两个亚型,galectin-1和galectin-3可以结合N - O-glycans表面凝血因子八世(FVIII),表明这些交互的一个重要的角色在凝血级联的规定(179年)。在正常生理条件下,等离子体中包含1 - 10μg /毫升galectin-1 galectin-3和水平稳定通过绑定vWF (179年,180年)。在缺乏galectin-1 galectin-3,一个强大的积累platelet-decorated vWF字符串观察内皮细胞表面,随后提高动脉血栓的形成(181年)。Galectin-1也通过绑定来调节纤维蛋白溶解tissue-plasminogen活化剂(t-PA)和提高其催化活性(182年)。Galectin-1可以直接激活血小板。Pre-incubation人类血小板与外生galectin-1增强整合素αIIbβ3激活,P-selectin暴露和微粒脱落(183年)。Galectin-1-deficient (Lgals1^−−/血小板计数)小鼠显示正常,但出血时间增加,表明改变止血(183年)。使用整合素的生化分析αIIbβ3-deficient血小板,隔绝Glanzmann患者的血小板机能不全,确定galectin-1整合素的功能绑定伙伴αIIbβ3 (183年)。尽管正常水平的整合素αIIbβ3被观察到Lgals1^−−/血小板、纤维蛋白原和传播受损减少血块收缩观察,表明“由外向内”的失败αIIbβ3信号激活。提出了Galectin-1是链接血栓形成和炎症(突出因素183年)。Galectin-1-stimulated血小板暴露P-selectin这与PSGL白细胞,从而诱导形成的异形的总量(183年)。

尽管galectin-1检测在正常心脏组织包括心肌细胞、强烈增加水平在急性心肌梗死(184年)。这是假设的早期upregulation galectin-1可以作为保障机制以防止炎症反应(特异表达184年)。高架galectin-1表达影响的解决炎症的急性心肌梗塞后步骤恢复组织内稳态。符合这些假设,Lgals1^−−/老鼠显示不良与过度炎症相关的急性心肌梗死后心室重构(184年)。Galectin-1缺陷增加心脏浸润的T细胞,巨噬细胞、NK细胞,但减少招聘的抗炎Treg细胞,这表明Galectin-1调节Treg-mediated保护在急性心肌梗死(184年)。galectin-1的保护作用也观察到在ischemia-reperfusion-induced肾损伤的早期阶段,改善肾脏功能和抑制炎性介质的释放和白细胞轮回(185年)。

Galectin-1表达在神经元和胶质细胞。Galectin-1刺激星形胶质细胞分化和分泌脑源性神经营养因子(186年)。galectin-1的功能在实验研究了中风模型和高架galectin-1表达式中检测出梗塞的和半影区(187年)。缺血性中风的侮辱后,galectin-1 carbohydrate-dependent方式治疗持续的神经发生和抑制了这一过程anti-galectin-1抑制性抗体(187年)。galectin-1-overexpressing干细胞转移到老鼠强烈减少对缺血性中风梗塞体积。Galectin-1治疗还显示神经保护效应通过抑制中枢神经系统炎症和防止inflammation-induced神经退化(186年)。拟议机制galectin-1绑定M1-type小胶质细胞,斜向M2-type平衡抗炎表型(186年)。此外,galectin-1保护神经元调节谷氨酸NMDA受体的表达,在中风预防谷氨酸的神经毒性(188年)。尽管增加血清galectin-1水平观察缺血性中风后,没有观察到协会之间galectin-1水平和中风后恢复(189年)。

4.2.2。Galectin-2

动脉粥样硬化病变的巨噬细胞和平滑肌细胞表达galectin-2和lymphotoxin-α指示galectin-2-mediated的参与在这个过程中促炎细胞因子反应(64年)。Galectin-2作为促炎症因子通过改变人类巨噬细胞对M1表型通过绑定到CD14和激活TLR4通路,从而抑制arteriogenesis (62年)。日本人口的研究显示功能的存在单核苷酸多态性(SNP) rs7291467 (C3279C-T) galectin-2编码基因与心肌梗死(密切相关64年)。C3279C-T基因替换galectin-2的转录水平的影响在体外的分泌,改变lymphotoxin-α和炎症(64年),表明之间的联系galectin-2功能和心肌梗死的发病机制。

4.2.3。Galectin-3

动脉粥样硬化斑块表达高水平的galectin-3和与动脉粥样硬化的程度和炎症(190年)。Galectin-3加剧血管炎症刺激巨噬细胞产生一系列促炎症介质(191年)。Galectin-3也与巨噬细胞分化相关的吸收氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)和改变巨噬细胞向泡沫细胞,从而加速动脉粥样硬化(192年)。Galectin-3加剧了ox-LDL-mediated内皮损伤通过刺激炎症通过整合素的活化β1-RhoA-JNK信号(193年)。Galectin-3抑制了减少高脂肪的病理后果食源性小鼠心脏lipotoxicity (194年)。Galectin-3也激活成纤维细胞,导致胶原蛋白的合成,另外调制ECM降解通过金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)和MMP激活(195年- - - - - -197年)。Galectin-3强烈结合免疫球蛋白E (IgE)受体,这种交互触发嗜碱细胞和肥大细胞激活,从而提高炎症过程(198年)。

使用鼠标瘀静脉血栓形成模型,galectin-3及其结合蛋白(Gal3-BP)在静脉发现了墙壁,红细胞,血小板,静脉血栓形成和微粒,贡献galectin-3功能(180年)。在前瞻性流行病学研究中,参与者与等离子体浓度galectin-3排位最高的静脉血栓栓塞的风险更高比排位最低的。Gal3-BP也发现leukocyte-derived微粒在深静脉血栓形成(180年)。一致,galectin-3 Gal3-BP-deficient老鼠显示显著减少深静脉血栓形成。有趣的是,一个类似的表型观察IL-6-deficient老鼠(180年)。虽然galectin-3治疗可以恢复galectin-3-deficient小鼠血栓形成,在IL-6-deficient老鼠没有效果,这表明galectin-3可能通过il - 6的上游信号通路促进深静脉血栓形成(180年)。之间的直接相关性血浆水平galectin-3 / Gal3-BP和促炎细胞因子和趋化因子在患者深静脉血栓形成(180年)。Galectin-3治疗小鼠或细胞培养可以诱导il - 6, CCL2, TNF-α分泌剂量依赖性的方式(180年)。

在静脉血栓形成过程中,血红细胞促进血栓增长提高血小板招聘、后续血液凝固,形成纤维蛋白(174年)。血小板GPVI由纤维蛋白相互作用导致深静脉血栓形成(199年)。Galectin-3血红细胞中高度表达,血管壁和白细胞(180年),可以与血小板GPVI交互,表明这种交互可能调节在不同血管血栓形成和thromboinflammation领土。最近我们发现galectin-3血小板GPVI约束力的合作伙伴,相互作用诱发血小板激活,形状改变,脱粒,和ATP释放,从而诱导肿瘤转移(200年)。

高血浆galectin-3水平参与心血管疾病通过直接提高内皮细胞损伤、血小板激活,免疫细胞迁移。高血清和血浆的galectin-3水平也与冠状动脉狭窄的严重程度患者的冠状动脉疾病(201年,202年)。积累galectin-3直接激活dectin-1受体,从而更容易血小板聚集,和ATP释放在血液中,导致血栓形成和心肌梗死(的发展201年)。Galectin-3有一个关键的角色在树突细胞免疫功能的调节,单核细胞和巨噬细胞(95年)。Galectin-3刺激炎性趋化因子的表达来吸引单核细胞和巨噬细胞对血管损伤网站(191年)。Galectin-3还可以绑定黏蛋白和整合蛋白在细胞表面从而促进粒细胞和血管内皮细胞之间的粘附(203年)。galectin-3功能的抑制强烈降低促炎症介质的表达,如白介素、IL-1β,IL-23,和P19上调il - 10、il - 12, TLR / NLR-pathways树突细胞和单核细胞,从而抑制/ T2 Th17细胞的发展和先天免疫(204年)。等离子体galectin-3水平增加外周动脉疾病患者和与氧化应激指标呈正相关,比如F2-isoprostanes (205年)。有趣的是,在单核细胞氧化应激增加galectin-3水平(206年)。在激活中性粒细胞,galectin-3提高过氧化物的分泌(205年)。氧化stress-promoting galectin-3也观察到肥大细胞的影响,这是被抗氧化剂超氧化物歧化酶。高galectin-3表达式中检测出M1巨噬细胞在胰腺炎症浸润在2型糖尿病的一个模型(207年)。Galectin-3也作为内源性分泌配体TLR4的小神经胶质细胞,诱导M1-type表型加剧炎症(208年)。

galectin-3在缺血性中风的作用仍存在争议。大鼠大脑中动脉阻塞(MCAO)模型缺血性中风,galectin-3促进神经细胞生存能力在oxygen-glucose不足条件下增加一种蛋白激酶的磷酸化,磷酸化降低ERK1/2和caspase-3激活受损(209年)。Galectin-3支持neuro-vascular保护和功能恢复中风后大脑中调节血管生成和凋亡通路(209年)。缺血脑损伤的小鼠模型,galectin-3缺乏降低氧化应激,MMP的活动,和整体脑损伤。最近,研究壮族et al .,其中包括288名中风患者显示更高的血清水平的galectin-3与中风严重性在入学和中风相关预后缺血性中风(放电的210年)。在另一项研究中,高水平的血清galectin-3是独立与死亡或重大残疾的风险增加有关中风发作后(210年)。

4.2.4。Galectin-4

肥胖与心血管疾病和糖尿病的发展密切相关。galectin-4水平升高与更高概率的相关肥胖相关住院糖尿病患者(211年)。因此,galectin-4可能是一个风险因素在糖尿病的发病机制。

4.2.5。Galectin-7

Galectin-7主要是表现在复层上皮细胞和调节皮肤损伤113年)。Galectin-7-deficient老鼠显示延迟伤口愈合愈合受损造成的(113年)。有趣的是,伤口愈合的过程被乳糖减毒,但不是蔗糖,表明选择性,lactose-dependent galectin-7参与这个过程(113年)。Upregulation galectin-7被观察到在小鼠诱导系统性子痫前期胎盘的形成通过胎盘的形成和增强受损释放炎性细胞因子(212年)。这些研究强调galectin-7前哨分子,不断感知组织的完整性在稳定状态而导致创伤后组织的一代。破坏上皮的完整性和galectin-7水平升高通常被观察到在哮喘和慢性阻塞性肺病。在这些病理条件下,沉默galectin-7表达可以抑制TGF-β-induced JNK-pathway细胞凋亡在气道上皮细胞通过改变(213年,214年)。

Galectin-7可以绑定血红细胞,从而识别血液包含抗原(215年)。不同的微生物,如大肠杆菌,肺炎克雷伯菌,Providencia alcalifaciens,链球菌引起的肺炎表达类似组血液抗原,使他们作为入侵病原体在宿主细胞和诱导损伤(215年)。galectin-7可以识别这些病原体,有趣的是,每一个都使用分子拟态而未能诱导宿主细胞损伤,从而提供一种先天的免疫(215年)。Galectin-7也调节CD4 + T细胞免疫力,通过促进Th1/2细胞的增殖和极化,平衡向Th1表型,这可能会引起自身免疫性疾病(216年)。

4.2.6。Galectin-8

血小板存在两个剪接变体的galectin-8变量链接器区域暴露后血小板表面凝血酶刺激(217年)。使用质谱和生化分析已经表明galectin-8结合αIIbβ3血小板表面整合素,表明血小板粘附和传播的一个重要功能(217年)。可溶性galectin-8绑定到整合素调节整合素的构象变化的高亲和性状态,从而打开分子表面的纤维蛋白原绑定(217年)。使用血小板Glanzmann隔绝的血小板机能不全患者αIIbβ3整合素不足,功能研究显示减少galectin-8绑定血小板表面(217年)。此外,通过Src galectin-8可以激活血小板,PI3K / Akt, PLCγ2信号通路(217年)。

因子V(阵线”不是形成的巨核细胞和血小板,而是从血浆和存储在α-granules,虽然确切的内吞作用的途径并不完全理解。有趣的是,巨核细胞在细胞表面,galectin-8直接结合阵线carbohydrate-dependent的方式,这种交互是最有可能由几个N-linked聚糖位于阵线(218年)。符合这个结果,遗传或药理的封锁galectin-8函数能强烈抑制阵线吸收。促血小板生成素(TPO)治疗巨核细胞可以抑制galectin-8表达在细胞表面,因此,阵线吸收也抑制,表明这只存在于不成熟的巨核细胞分子机制(218年)。

Galectin-8观察暴露在激活血管细胞,表明Galectin-8可能链接两个过程的血小板激活和炎症内皮细胞表面。vWF存储在Weibel-Palade内皮细胞,并在细胞表面相接触的尸体在血栓性和炎症条件下,负责联系血小板激活内皮GPIb-GPV-GPIX复杂(181年,219年)。Galectin-8可以激活内皮细胞,从而增加vWF分泌和增强血小板粘附。有趣的是,galectin-1和galectin-3都可以绑定vWF在内皮细胞,从而调节vWF-mediated血栓形成(181年)。此外,galectin-8增加促炎症分子的表达,包括趋化因子和白细胞介素,从而调节白细胞之间的交互作用,血小板和炎症血管内皮。Galectin-8增强释放炎性细胞因子和趋化因子,即CCL2, CXCL3, CXCL8,处于受控,gm - csf、il - 6,和CCL5,从而影响血管生成反应和招聘的免疫细胞(130年)。

4.2.7。Galectin-9

炎症介质可以调节galectin-9的表达。佛波醇12-myristate 13-acetate (PMA) IFN-γ和有限合伙人可以上调galectin-9水平,表明一个重要的角色的galectin-9炎性疾病(220年- - - - - -222年)。升高血galectin-9水平被发现在缺血性中风后患者6天侮辱(223年)。在缺血性中风的鼠模型,galectin-9表达式也增加,表明阻断galectin-9函数可能会中风的保护作用(38)。增加血清galectin-9水平也观察到稳定的冠状动脉疾病,患者的galectin-9心血管病理(表明一个重要的角色224年)。

血脑屏障的破坏负责出血性和thromboinflammatory疾病的发展,包括中风和脑型疟疾(173年,225年)。galectin-9和CD146之间的相互作用促进感染红细胞的封存和血管炎性淋巴细胞的中枢神经系统,从而促进血脑屏障的破坏(226年)。Galectin-9还充当astrocyte-microglia通信信号由小胶质细胞(其余TNFα的释放227年)。内皮细胞也galectin-9的主要来源,这是暴露在细胞表面炎症和内皮细胞激活(228年)。因此,galectin-9已被建议作为一个中介的thromboinflammation诱导免疫细胞的捕获和血小板激活内皮。Galectin-9是最近发现的一本小说血小板受体激动剂诱导血小板粘附,扩散,聚合和脱粒与血小板通过交互哼哼immunoreceptor tyrosine-based激活主题(ITAM)受体GPVI和c -型lectin-like受体2 (CLEC2),表明Galectin-9调节血栓形成(229年)。尽管lactose-dependent封锁galectin-9函数中观察到血小板聚集,这表明carbohydrate-dependent行动(哼哼)在血小板ITAM信号(229年),进一步的研究是必要的识别的具体分子机制galectin-9如何绑定(哼哼)ITAM受体。

血栓性并发症经常观察到严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2)综合症患者。最近的一项研究报告强烈的血galectin-9水平高程SARS-CoV-2患者感染,建议galectin-9调节效应在血小板,免疫细胞和内皮细胞(230年),这可能会加速thromboinflammation在受感染的肺组织。Galectin-9水平较高的等离子体SARS-CoV-2住院病人死亡,而幸存者(230年)。尽管这些研究强调在thromboinflammation galectin-9函数,准确的分子机制,由galectin-9感染患者等待进一步调查。

炎症在动脉粥样硬化,galectin-9调节通过激活T细胞,单核细胞和巨噬细胞(231年)。不平衡的免疫功能由Th1、Th2细胞是动脉粥样硬化的发病机制的重要标志。Th1-induced免疫反应提高动脉粥样硬化的发展,同时Th2-mediated反应减弱atherosclerosis-enhancing Th1细胞的影响,并提供保护(232年)。动脉粥样硬化的免疫保护作用也由其它子集的CD4 + T和Treg细胞。尽管galectin-9 CD4 + Th1细胞发生凋亡,另一方面,galectin-9可以激活T细胞,从而扩大Th1细胞和中央记忆细胞。此外,galectin-9诱发Treg细胞幼稚T细胞的分化。一致,Treg细胞的数量减少Lgals9^−−/老鼠(233年)。封锁galectin-9-Tim-3互动增加动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞浸润(231年)。在子痫前期的实验模型,其特点是异常巨噬细胞极化,减少Tim-3水平也与疾病的发病机理(234年)。有趣的是,galectin-9治疗逆转通过激活炎症反应损害和移植Tim-3表达在免疫抑制巨噬细胞(234年)。除此之外,人类的表达galectin-9在转基因小鼠诱导免疫抑制CD11b1-Ly-6G-positive粒细胞的分化和激活(235年)。朱等人所做的最近的研究表明,galectin-9显著降低患者的血清水平与冠状动脉疾病(224年)。应用外源性galectin-9亚群细胞的数量增加,抑制Th17细胞功能,从而增加生产TGFβ和减少IL-17的合成(236年,237年)。急性冠脉综合症患者也显示galectin-9 mRNA水平降低,TIM-3, forkhead盒P3 (Foxp3)外周血单核细胞(238年)。完全的这些数据表明upregulation galectin-9-Tim-3信号通路变弱发展通过抑制动脉粥样硬化斑块的招聘单核细胞/巨噬细胞和效应T细胞和提高亚群的扩张。在流动条件下,galectin-9促进B细胞血管内皮的粘附减速transendothelial迁移(239年)。Galectin-9也充当一个嗜酸性粒细胞和单核细胞化学引诱物,诱导细胞活化、分化、脱粒、活性氧的生产(240年- - - - - -242年)。Galectin-9也介导中性粒细胞趋化性,从而诱导中性粒细胞活化和迁移(243年,244年)。

刺激单核细胞的细胞galectin-9 LPS诱导核易位。只显示调节胞内galectin-9发起人炎性基因的活动,如IL-1αIL-1β和IFNγ(245年)。此外,细胞内galectin-9可以激活转录因子如核转录因子(NF) -IL-6 AP-1但没有激活NF-κB通路(245年)。有趣的是,细胞外galectin-9不刺激这些过程(245年)。

4.2.8。Galectin-10

嗜酸性肉芽肿病与polyangiitis (EGPA)是一种罕见的慢性炎性系统性疾病,发生在支气管哮喘患者和与重要的血液和组织嗜酸性粒细胞(246年)。Galectin-10函数的上下文中主要研究了这种疾病。嗜酸性粒细胞EGPA患者准备生成细胞溶解的嗜酸性粒细胞胞外陷阱(247年)。这个过程被证明依靠ROS的产生和histone-citrullination导致释放自由galectin-10和膜结合完整的嗜酸性粒细胞颗粒,从而提高血清il - 10水平(247年)。在动脉粥样硬化斑块破裂和动脉血栓,嗜酸性粒细胞胞外陷阱的形成也发现(248年,249年)。galectin-10是否可以诱发细胞外陷阱形成嗜酸性粒细胞或其他免疫细胞在pro-thrombotic环境中仍然是未知的。

4.2.9。Galectin-12

Galectin-12脂肪组织中高度表达,调节preadipocytes的分化和扩张(250年)。Lgals12^−−/老鼠增加了胰岛素的敏感性和糖耐量,galectin-12函数糖尿病和代谢综合征,并指示潜在的参与心血管疾病(251年)。消融的galectin-12 MCP-1的分泌减少,TNF-α,il - 6在LPS -和饱和fatty-acid-stimulated巨噬细胞,表明参与动脉粥样硬化的发病机制(156年)。galectin-12的消融也会导致巨噬细胞的极化M2子集。M2巨噬细胞极化的负调控galectin-12引起炎症和降低胰岛素敏感性增强脂肪细胞(252年)。Galectin-12老鼠缺乏导致M2巨噬细胞极化,因此减少泡沫细胞形成和促炎细胞因子的生产从而减少动脉粥样化形成的动脉粥样硬化动物模型(156年)。根据这些结果,提出了抑制galectin-12可能是一个新颖的治疗策略来减缓动脉粥样硬化的进展。

4.2.10。Galectin-13

高水平的galectin-13血液中检测到的孕妇在怀孕的早期阶段。在胎盘,galectin-13合胞体滋养层和血管的表达。galectin-13水平降低引起的基因突变与子痫前期的风险很高。在平行于胎盘表达减少,一个增强galectin-13脱落的细胞表面展示了贡献水平升高的血清galectin-13在女性怀孕的第三个三个月早产子痫前期。提出了释放galectin-13-positive微泡加剧在子痫前期胎盘缺血应激。怀孕期间子痫和高血压与动脉血栓形成的风险。相似的病理观察描述了罕见的肝脏和血液中的凝血障碍(临床上妊娠综合征)。

4.2.11。Galectin-14

的失调galectin-14也参与高血压和子痫前期(253年)。然而,这些研究关注galectin-14-mediated监管机制是有限的。

4.3。Galectin-mediated癌症之间的串扰和血栓形成

血栓性并发症,如深静脉或动脉血栓形成和肺栓塞在癌症患者频繁致病事件(171年,254年)。升高血小板计数和pro-coagulant肿瘤微环境是预后不良的指标,这意味着高风险的血栓栓塞事件和抵抗抗癌疗法(171年)。在黑色素瘤小鼠模型、乳腺癌和结肠癌,血小板与循环肿瘤细胞相互作用,从而保护他们免受剪切应力和NK-cell-induced破坏,提高肿瘤转移(255年,256年)。血小板也诱导EMT和招聘转移性粒细胞的利基市场(171年,172年,257年)。血小板膜受体、蛋白和糖蛋白积极促成血小板之间复杂的相互作用,肿瘤细胞,血管内皮细胞和纤维蛋白凝块,从而促进肿瘤的生长和转移(171年,200年,257年,258年)。肿瘤细胞可以通过绑定到platelet-resident直接引发血小板激活受体,从而放大pro-thrombotic和pro-coagulant表型(171年)。癌细胞也可以触发间接诱导释放血小板激活的组织因素和ECM蛋白激活血管内皮,创造一个活跃的表面血小板粘附和血栓形成(171年)。

O N-glycosylation和多糖绑定,异常引发的肿瘤微环境,可能会修改galectin-mediated反应,从而影响癌症患者的血栓性和止血事件(170年,259年,260年)。最近,我们表明,血小板GPVI与一个tumor-resident galectin-3 collagen-like域通过绑定,表达在乳腺癌和结肠癌细胞表面的(200年)。这种交互可以诱导血小板激活和颗粒释放,从而提高肿瘤细胞外渗和肺转移(200年)。最近,galectin-3也被建议作为配体的血小板GPVI卵巢癌细胞(261年)。

血栓事件期间,红细胞增强血小板与血栓的交互通过增加血液的粘度和血小板的着边向内皮。Galectin-4可以形成肿瘤细胞之间的一座桥梁,血管内皮细胞和红细胞。CRD galectin-4领域与人类血型抗原(ABH) (262年)。肿瘤cell-resident galectin-4可能介导转移通过交互ABH antigen-binding糖蛋白红细胞表面(263年)(图4)。

图4

图4。侵袭性肿瘤细胞进入血液循环,在那里他们可以建立物理和功能与血小板相互作用,红细胞和血管内皮。这些交互支持转移性癌细胞扩散,从而导致其生存和增殖在遥远的器官。血性的转移强烈影响tumor-resident galectins (galectin-3和galectin-4)相互作用表面糖蛋白血小板和红细胞。Galectin-3促进血小板粘附和激活血小板GPVI通过绑定,从而提高肿瘤细胞外渗和随后的转移。这些交互也有助于epithelial-mesenchymal过渡和炎性表型,进一步维持肿瘤细胞的侵袭性和转移性潜力。

5。临床应用在癌症和thromboinflammation galectin抑制剂

Galectins有多个影响癌症和许多细胞类型参与thromboinflammation,因此治疗策略已被应用于目标galectin-mediated信号在免疫和癌症细胞。然而,功能的封锁platelet-resident galectins一直集中在这些研究中。在过去的几年,一些阻碍抗体,多肽,竞争力的碳水化合物,和小五已经发展到有选择地抑制galectin亚型。目前一些galectin阻滞剂临床研究抑制某些致病功能固体癌症患者。在这一章,我们总结临床前研究的结果用不同的小鼠模型(表1),我们也讨论重要的临床试验。

表1

表1。在thromboinflammation galectin抑制剂的临床前和临床应用和癌症。

5.1。Galectin-1

Thiodigalactoside(隔离)是合成二糖galectin-1高亲和力,从而阻止galectin-1-mediated肿瘤血管生成和免疫反应,以奉献无私的方式,防止氧化应激。在乳腺癌和结肠癌的小鼠模型,隔离CD31-positive内皮细胞的数量减少,血管形成,肺转移的数量和大小。隔离也可以防止galectin-1绑定CD44和CD326受体表面的癌症干细胞(277年,278年,311年)。尽管认为隔离是galectin-1的拦截器,隔离治疗没有产生任何额外的肿瘤抑制效果Lgals1^−−/老鼠(311年)。

Anginex(βPep-25)是一种抗血管生成的肽,其中包含抗血管生成因子主题结合galectin-1 CRD域。Anginex还能抑制galectin-1在内皮细胞吸收,从而抑制Raf MEK / ERK激酶信号(264年)。Anginex呈现与肿瘤有关内皮细胞对放疗敏感,表现出协同效应的理想剂量卡铂,引发辐射诱导肿瘤回归(312年)。Anginex的纳米粒子用于galectin-1-overexpressing乳腺癌小鼠模型,展示一个健壮的减少肿瘤的生长,也获得了类似的结果Anginex类似物(6 dbf7 DB16 DB21) (265年)。然而,Anginex治疗有一定的局限性,如减少稳定和半衰期影响有限的观察内皮细胞在neovascularized肿瘤放射治疗,但癌细胞。与其他galectins Anginex也相互作用,如galectin-2, 7、8 N, N和9,可能阻止他们的生物活性(266年)。

Galectin-1-VEGFR-2相互作用诱发肿瘤的产物和限制抗血管治疗的疗效在内皮(313年)。因此,一个单克隆抗体anti-galectin-1 F8。七国集团(G7),设计目标galectin-1-associated VEGF信号(267年,314年)。卡波济肉瘤治疗F8。七国集团(G7)抗体对小鼠强烈抑制肿瘤的生长,血管生成和VEGFR2-induced信号通路(267年)。F8。七国集团(G7)治疗也可以增加抗肿瘤免疫力增加T淋巴细胞的浸润,并释放IFNγ和IL-17 (267年)。尽管非规范VEGF信号F8的目标。七国集团(G7)治疗,仍然规范化VEGF信号诱导肿瘤血管生成,限制这种治疗的有效性。

OTX008是杯芳烃衍生物的设计在一个遥远的目标galectin-1 CRD,相比Anginex (269年)。OTX008可以抑制入侵喉鳞状细胞癌和卵巢癌endometrioid腺癌细胞通过抑制ERK1/2 AKT-dependent细胞生存信号,CDK1-mediated G2 / M细胞周期阻滞和血管生成(270年,315年)。OTX008可以抑制肿瘤的生长,减少galectin-1强劲,ki - 67, VEGFR-2表达式在活的有机体内(270年)。OTX008协同效应与免疫化疗药物,如everolimus regorafenib,舒尼替,研究者用,多西他赛、铂、顺铂(316年)。的潜在影响OTX008血栓和止血没有调查;因此,我们只有推测OTX008可能代表一个潜在的治疗方法目标galectin-1-mediated血小板粘附在癌症和platelet-neutrophil交互。然而,这些保护作用似乎取决于血栓性疾病的发病机制作为一个相反galectin-1治疗的疗效观察小鼠模型的急性心肌梗死(184年)。治疗小鼠重组galectin-1可以改善心脏内稳态和post-infarction重塑衰减组织损伤和预防心脏炎症(184年)。

5.2。Galectin-2

针对galectin-2函数提出了三阴性乳腺癌可有效恢复M2-like引起的免疫抑制巨噬细胞(280年)。4 T1细胞注射到小鼠乳腺脂肪垫,紧随其后的是注射治疗性抗体galectin-2函数,逮捕了肿瘤的生长并成功地扭转了免疫抑制表型(280年)。尽管验证结果是有限的,它提出了与选择性阻断galectin-2抗体或nanobody克隆将是一个优秀的战略目标galectin-2-mediated抵押品arteriogenesis,心肌梗塞,免疫细胞粘附,炎症,和t细胞凋亡在动脉粥样硬化(317年)。因此,它将需要进一步调查是否galectin-2封锁可能抑制多条galectin-2-mediated的恶性肿瘤,包括肿瘤生长、免疫抑制和thromboinflammation。

5.3。Galectin-3

几个galectin-3抑制剂在临床前开发和测试小鼠模型。RN1从花中多糖分离的人参pseudo-ginsieng结合,会使galectin-3-associated信号通路,从而降低胰腺癌细胞的增殖率和生长的patient-derived异种移植在体外和在活的有机体内条件(292年)。

TFD10是糖肽分离极地鳕鱼,显示抑制前列腺癌转移的影响通过阻断galectin-3-mediated血管生成和肿瘤cell-endothelial细胞相互作用和抑制激活T细胞的细胞凋亡(291年)。

占主导地位的否定形式galectin-3 (Galectin-3C)开发阻止内生galectin-3函数(290年)。Galectin-3C强烈降低了扩散,迁移,入侵和血管生成潜在的人类和老鼠的卵巢癌细胞(290年)。Galectin-3C血液病中的作用可以增加抗癌活动在人类多发性骨髓瘤细胞(290年)。

G3-C12寡肽是一种常用的galectin-3-CRD域拦截器,它抑制乳腺癌肺转移的小鼠模型(288年)。G3-C12的保护作用是改善与N -甲基丙烯酰胺(2-hydroxypropyl)联合治疗(HPMA)化合物和研究者用。G3-G12-HPMA复杂强烈提高了裸小鼠移植肿瘤的抗肿瘤活性的研究者用人类曲泽癌细胞(289年)。

GM-CT-01 (DAVANAT)是一种改性植物半乳甘露聚糖的低聚物,强烈的二聚体界面结合galectin-1和galectin-3 (318年)。GM-CT-01增强T细胞进入肿瘤微环境的渗透和诱发IFNγ合成(319年)。GM-CT-01是管理结合研究者用转移固体癌症患者初始治疗失败(NCT00388700)。在二期临床试验中,70%的患者稳定在DAVANAT最高剂量水平,46%的患者预期寿命的增加,和仅仅41%的患者出现严重不良反应,而最好的标准治疗。食品药品管理局(FDA)批准了III期临床试验研究进展,尽管这不是跟踪到目前为止(320年)。多种因素导致两个进一步的撤军临床试验第二阶段研究使用GM-CT-01疗法(NCT00388700和NCT00386516)。的疫苗形式GM-CT-01目前正在临床试验第二阶段,注入分散黑色素瘤患者(NCT01723813)。

GR-MD-02 (Belapectin)结合galectin-3和临床设置可以改善肝功能降低胶原蛋白沉积,在非酒精性脂肪肝(NASH)纤维化,肝硬化(321年)。GR-MD-02增加免疫治疗药物的疗效如检查点抑制剂pembrolizumab (322年)。最近,GR-MD-02结合ipilimumab或pembrolizumab正在调查在黑色素瘤,非小细胞肺癌,患头颈部鳞状细胞癌在临床试验阶段我仍然没有发表结果和正在进行的研究(NCT02575404和NCT02117362)。

修改柑橘果胶(MCP)是最初β-galactoside营养补充剂,抑制galectin-3功能通过多种机制。事实上,galectin-3-overexpressing MCP能抑制细胞粘附肿瘤细胞,减少肿瘤细胞聚合和内皮细胞粘附,从而抑制肿瘤细胞的转移潜力(323年,324年)。在前列腺癌细胞中,MCP增强女性通过抑制细胞周期素B和疾病预防控制中心功能,后来诱导G2 / M细胞周期阻滞和细胞凋亡(325年)。此外,MCP函数也是研究心血管和肾脏疾病。MCP能抑制aldosterone-induced心脏和肾脏纤维化和改善cardio-renal功能障碍(326年)。MCP能阻止纤维化在啮齿动物心脏衰竭和高醛甾酮症,抑制肥胖相关脂肪组织炎症和脂肪细胞的分化和动脉粥样硬化斑块进展(327年- - - - - -329年)。此外,MCP减少缺血再灌注后心肌损伤(330年)。

MCP的导数,PectaSol-MCP评估在临床试验第二阶段(NCT01681823)关于其能力来改善前列腺特异性抗原(PSA)动力学与PSA水平和增加男性前列腺癌复发生化反应,PSA进展是抑制58%的患者。PSA倍增时间,预后标记预测转移的发展,延长75%的患者与基线显示转移扩散的风险降低(331年)。然而,本研究的主要限制是缺乏安慰剂的手臂,,鉴于PectaSol-MCP的感知的积极性,没有进行。

gc - 100是一个MCP-derived多糖,并用于研究galectin-3-mediated pro-tumorigenic效果。gc - 100可能在多发性骨髓瘤细胞诱导细胞凋亡,这显示强耐阿霉素,melafalan bortezomib,地塞米松(295年)。gc - 100治疗一起BH3-mimetic也诱导细胞凋亡在急性骨髓瘤细胞和有趣的是这些影响与P53的感应(有关296年)。尽管gc - 100是由病人耐受良好的临床试验第二阶段,部分响应和稳定疾病复发的慢性淋巴细胞白血病患者的观察(NCT00514696)。

TD139结合galectin-3 CRD域的强大的抗炎和anti-fibrotic潜力的肺损伤和纤维化小鼠模型(332年,333年)。TD139会使galectin-3表情broncho-alveolar灌洗巨噬细胞抑制纤维母细胞的激活,降低等离子体生物标志物的水平与特发性纤维化进展(334年,335年)。TD139甲状腺癌细胞的治疗还能抑制pro-tumorigenic效应衰减一种蛋白激酶磷酸化和减少MMP2的表达和β-catenin,导致压制女性的抵抗,能动性和入侵(336年)。β-glycan受体dectin-1是肺纤维化的潜在生物标志物(337年)。Dectin-1从骨髓髓系细胞中高度表达,包括单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞(338年)。dectin-1之间的交互和galectin-3病原体识别和TNF-α需要响应的细胞来源于骨髓的骨头(339年)。这提出了互动参与血小板聚集和血栓形成,从而提高壁血栓和心肌梗死(201年)。等离子体galectin-3水平增加患者的冠状动脉疾病和动脉粥样硬化(201年,340年)。在ApoE^−−/动脉粥样硬化小鼠,发现了等离子galectin-3水平升高和TD139可以有效地抑制galectin-3-mediated血小板活化和血栓形成(201年)。此外,TD139也抑制微血管血栓形成,预防心肌梗塞。因此,TD139提出了作为一个强有力的galectin-3抑制剂改善壁血栓和心肌梗死(201年)。

有趣的是,collagen-like galectin-3领域结合GPVI血小板表面,从而诱导血小板激活和附着力(200年,261年)。提出了封锁GPVI作为替代治疗方法,抑制galectin-3-mediated血小板信号和platelet-mediated pro-tumorigenic效果(171年)。最近,我们表明,功能抑制GPVI 2 F (ab′)的碎片Jaq1抗体可以增加化疗药物的疗效瘤内(341年)。Jaq1 F (ab′) 2抗体也阻止血小板粘附galectin-3-positive癌细胞,从而抑制platelet-tumor细胞相互作用和顺向肿瘤转移(200年)。可溶性二聚的GPVI——Revacept GPVI的临床相关的竞争性抑制剂,直接结合胶原蛋白从而消除从血小板表面胶原纤维(171年,342年)。类似于Jaq1 F (ab′) 2抗体,Revacept及其他可溶性dimeric-like GPVI阻滞剂也抑制galectin-3-mediated platelet-cancer细胞相互作用和肺转移200年,261年)。使用galectin-3-positive HT29人类结肠癌细胞,Dovizio等人表明Revacept有抑制作用对cox - 2和platelet-mediated EMT在体外(343年)。在卵巢癌中,血小板GPVI galectin-3是配体,这种交互调节platelet-dependent肿瘤细胞外渗在肿瘤细胞和炎性签名(261年)。在人类卵巢癌芯片模型,Revacept治疗也抑制galectin-3-GPVI-mediated platelet-cancer细胞相互作用和炎性表型,从而衰减癌细胞的入侵潜力(261年)。

5.4。Galectin-4

细胞内galectin-4与β-catenin相互作用,导致抑制Wnt pathway-associated细胞增殖和肿瘤生长(102年)。Galectin-4也释放到细胞外空间和血液中的高Galectin-4水平观察患者的转移性结肠癌、肝细胞、乳腺癌(108年,344年- - - - - -346年)。的分泌细胞外galectin-4抑制IL-17在结肠激活T细胞,从而诱导细胞凋亡和防止炎症(347年)。有趣的是,细胞外galectin-4 galectin-4-deficient结直肠癌细胞可以诱导细胞凋亡,而在galectin-4-positive大肠癌细胞,炎症趋化因子基因表达和分泌表达下调(348年)。符合这个结果,一个anti-galectin-4抗体,抑制细胞外galectin-4函数可能会增加细胞增殖与随之而来的分泌趋化因子(348年)。在其他的研究中,galectin-4的低表达与结直肠癌的一种高级形式,和galectin-4超表达可以提高喜树碱治疗的疗效105年,345年)。Galectin-4结合碳水化合物组红细胞抗原和胆固醇3-sulfate和硫苷脂膜内脂质筏通过其CRD域名(263年,349年)。还需要进一步的研究来设计这些结合位点阻塞干扰的方法。

5.5。Galectin-7

基于galectin-7A的晶体结构,2-O-galactoside benzyl-phosphorane合成,显示一个60倍增加亲和力galectin同种型,比半乳糖苷(350年)。重组体人galectin-7蛋白质可能在Jurkat T细胞抑制细胞凋亡,表明在免疫抑制功能(351年)。这种proapoptotic效应抑制了针对galectin-7的二聚体界面,从而扰乱homodimerization (352年)。Galectin-7也调节免疫反应移植通过促进Th1 / Th2向Th1分化,导致排斥移植的心脏增加(216年,353年)。最近,基因治疗是基于开发galectin-7-siRNA混战与ultrasound-targeted微泡破坏可以预防在同种异体心脏移植急性排斥反应(353年)。

5.6。Galectin-8

galectin-8 CRD领域之一的抑制是足以抑制同种型的生物功能。D-galactal-benzimidazole混合的目的是阻止galectin-8函数绑定到它的n端结构域(304年)。虽然D-galactal-benzimidazole混合显示不会影响人类乳腺癌细胞的增殖、促炎细胞因子的分泌il - 6和引发,减少剂量依赖性的方式(304年)。galectin-8和占主导地位的消极版本的CRD galectin-8 (Gal-8 N)都被3′-sialyl乳糖在角膜同种异体移植的小鼠模型,导致严重抑制血管生成(351年)。

5.7。Galectin-9

Galectin-9抑制肝癌细胞显示增加细胞增殖和迁移在体外(354年)。galectin-9水平较高的患者比那些更好的生存为阴性galectin-9表达式(135年)。增加重组galectin-9在结直肠癌细胞培养促进细胞死亡与KRAS突变(355年)。这种治疗方法还可以加强快速的内吞作用和积累rsGal-9在溶酶体,导致溶酶体肿胀和积累的自噬小体和细胞死亡(356年)。治疗慢性髓系白血病细胞与人类galectin-9呈现细胞酪氨酸激酶抑制剂敏感,从而通过激活转录因子调节诱导细胞凋亡3-Noxa proapoptotic通路(305年)。

通过调制Tim-3 / Galectin-9 Galectin-9调节抗肿瘤免疫力,PD-1 / PD-L1, dectin-associated免疫检查点。有趣的是,Galectin-9结合PD-1有别于PD-L1-binding网站(131年)。Anti-Tim-3抗体生成,阻止与galectin-9交互和其他配体如东航细胞粘附分子1 (CEACAM1)和高机动组蛋白B1 (HMGB1) (306年)。这些抗体可能会强烈阻止T细胞抑制和增强抗肿瘤免疫力。一个人性化anti-Tim-3抗体,tsr - 022已经在临床试验评估阶段I和II和导致疾病进展实体肿瘤患者(稳定307年)。trs - 022治疗也加上anti-PD1抗体(tsr - 042) (307年)。第一个结果显示良好的宽容/ tsr的trs - 022年- 042年在黑色素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC) (308年)。另一个anti-Tim-3抗体,LY3321367也提出了安全性和温和的抗肿瘤活性或结合LY300054 anti-PD-L1抗体(309年)。类似的组合也使用MBG453开发,anti-Tim-3抗体和spartalizumab anti-PD1抗体,提出更好的结果比单一疗法和抗肿瘤活性(310年)。

lyt - 200是一个IgG4单克隆抗体,用于抑制galectin-9的活动。这是给孤儿食品药品监督管理局指定的测试在一个非盲,不受控制,多中心1/2期研究剂量升级阶段,群体扩张阶段患者的复发/难治性转移固体肿瘤,包括PDAC,结直肠癌,胆管癌(NCT04666688)。这项研究发表于2020年,目前在招聘阶段。Galectin-9-CD146互动有助于脑型疟疾,诱导血红细胞的粘附和T细胞,血脑屏障破裂(226年)。封锁CD146计数器使用AA498受体可能会阻止galectin-9-mediated细胞粘附和炎症和疾病脑型疟疾发病机理(226年)。CD146还可以绑定到galectin-1和galectin-3 (226年)。这种方法是否会干扰其他galectins的交互需要进一步调查。

Galectin-9还可以支持血小板粘附和激活通过与GPVI hemi-ITAM受体相互作用和CLEC2 (229年)。在体外封锁galectin-9-mediated血小板粘附使用anti-GPVI Jaq1 Fab片段和anti-CLEC2 AYP1抗体可以抑制galectin-9-mediated血小板粘附和激活(229年)。类似的观察抑制使用平底锅galectin抑制剂,乳糖(229年)。血栓形成发生由于内皮中断或动脉粥样硬化斑块破裂(174年)。期望一个有利影响galectin-9抑制动脉粥样硬化。然而,封锁galectin-9函数所示增加动脉粥样硬化斑块的形成(231年)。因此,我们得出这样的结论:galectin-9靶向疗法的影响可能取决于舞台和疾病的进展。未来的研究需要测试的确切功能galectin-9疾病条件下,包括深静脉血栓形成,癌症相关的血栓,thromboinflammation。

6。结论

治疗策略破坏多种肿瘤细胞之间的相互作用,免疫细胞,血管,和血小板可能提供优势限制肿瘤的进展和转移。然而,生物效应,galectin亚型是导致这些过程变量。一些galectin亚型是炎症和血栓形成的强大的介质;其他人则不了到目前为止的调查。不过,发表结果和临床试验表明,针对galectin函数不仅可以提供一个强大的治疗策略来抑制肿瘤细胞自动属性还血栓性和炎性活动在癌症的环境。系统分析肿瘤的阶段,血小板和炎症标记物,和血液中galectin水平可能有助于开发治疗策略抑制恶性肿瘤的肿瘤,炎症和血栓形成。

在癌症研究galectin功能被挑战由于其复杂的角色在癌症细胞及其微环境。其中一些挑战相关的事实galectin亚型可能有多个功能在不同的肿瘤和肿瘤根据发展阶段和类型,还观察到相反的功能在肿瘤进展。Galectins可能赞成或抗肿瘤的功能。galectin函数的解释这些两相的影响仍然是许多研究的主题。一种解释是,galectin约束力的合作伙伴或细胞内或细胞外的多样性的本地化galectins肿瘤恶化期间可能会修改他们的生物功能。因此,galectins可以充当消极的或积极的监管机构在老鼠和人类肿瘤的生长和转移。

作者的贡献

路写手稿和起草了数据。AB和EC导致了写作。TG批判性回顾了手稿,导致了写作。EM-B概念化和写的手稿。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

这项工作是支持的Bayersiches Landesamt毛皮和一厢情愿Lebensmittelsicherheit (BLGL;项目号15 - 25),德意志Forschungsgemeinschaft CRC TRR152 / P15。路是收件人的奖学金Forderprogramm毛皮大幅减退和教义(FoFoLe) LMU,德国慕尼黑。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

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引用

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